PEMETREXED MYLAN 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PEMETREXED MYLAN 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un ml de solution à diluer pour perfusion contient 25 mg de pémétrexed(sous forme de pémétrexed diarginine)

Un flacon de 4 ml de solution à diluer pour perfusion contient 100 mg depémétrexed (sous forme de pémétrexed diarginine).

Un flacon de 20 ml de solution à diluer pour perfusion contient 500 mg depémétrexed (sous forme de pémétrexed diarginine).

Un flacon de 40 ml de solution à diluer pour perfusion contient 1000 mg depémétrexed (sous forme de pémétrexed diarginine).

Excipient à effet notoire :

Ce médicament contient 140 mg de propylène glycol par flacon de 4 ml cequi équivaut à 35 mg/ml.

Ce médicament contient 700 mg de propylène glycol par flacon de 20 ml cequi équivaut à 35 mg/ml.

Ce médicament contient 1400 mg de propylène glycol par flacon de 40 ml cequi équivaut à 35 mg/ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore à légèrement jaune à brune, jaune brun oujaune vert

Le pH de la solution à diluer est compris entre 8,3 et 9,0

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PEMETREXED MYLAN, en association avec le cisplatine, est indiqué dans letraitement des patients atteints de mésothéliome pleural malin non résécableet qui n’ont pas reçu de chimiothérapie antérieure.

PEMETREXED MYLAN, en association avec le cisplatine, est indiqué dans letraitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non àpetites cellules localement avancé ou métastatique, dès lors quel’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (voirrubrique 5.1).

PEMETREXED MYLAN est indiqué en monothérapie dans le traitement demaintenance du cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé oumétastatique immédiatement à la suite d’une chimiothérapie à base de selde platine, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominanceé­pidermoïde chez les patients dont la maladie n’a pas progressé (voirrubrique 5.1).

PEMETREXED MYLAN est indiqué en monothérapie dans le traitement en secondeligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules,localement avancé ou métastatique, dès lors que l’histologie n’est pas àprédominance épidermoïde (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

PEMETREXED MYLAN doit être administré uniquement sous le contrôle d'unmédecin qualifié dans l’utilisation des chimiothérapi­esanticancére­uses.

PEMETREXED MYLAN en association avec le cisplatine

La posologie recommandée de PEMETREXED MYLAN est de 500 mg/m2 de surfacecorporelle, en perfusion intraveineuse (IV) de 10 minutes, le premier jour dechaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de cisplatine est de75 mg/m2 de surface corporelle en perfusion de 2 heures, débutée environ30 minutes après la fin de la perfusion de pémétrexed, le premier jour dechaque cycle de 21 jours. Les patients doivent recevoir un traitementanti-émétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après laperfusion de cisplatine (se référer au Résumé des Caractéristiques duProduit du cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques).

PEMETREXED MYLAN en monothérapie

Chez les patients traités pour cancer bronchique non à petites cellules etqui ont reçu une chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée dePEMETREXED MYLAN est de 500 mg/m2 de surface corporelle, en perfusionintra­veineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

Afin de réduire la survenue et la sévérité des réactions cutanées, unecorticothérapie devra être administrée la veille, le jour même et lelendemain de l’administration du pémétrexed. La posologie doit êtreéquivalente à 4 mg de dexaméthasone par voie orale, deux fois par jour (voirrubrique 4.4).

Afin de réduire la toxicité du pémétrexed, les patients traités doiventrecevoir également une supplémentation en vitamines (voir rubrique 4.4). Lespatients doivent prendre par voie orale de l'acide folique ou une associationpo­lyvitaminique contenant de l'acide folique (350 à 1 000 microgram­mes)quotidien­nement. Au moins cinq doses d’acide folique doivent être prises dansles 7 jours qui précèdent la première injection de pémétrexed, et lespatients doivent continuer cette supplémentation pendant toute la durée dutraitement et pendant 21 jours après la dernière injection de pémétrexed.Les patients doivent également recevoir une injection intramusculaire devitamine B12 (1 000 microgram­mes) dans la semaine précédant la premièredose de pémétrexed puis une fois tous les trois cycles. Les injectionsulté­rieures de vitamine B12 peuvent avoir lieu le même jour quel'administration de pémétrexed.

Avant chaque administration de pémétrexed, une numération formule sanguinecomplète (NFS) avec mesure du taux de plaquettes doit être réalisée. Unbilan biochimique sera réalisé avant chaque administration de lachimiothérapie pour évaluer les fonctions hépatique et rénale.

Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre absolu depolynucléaires neutrophiles (PNN) doit être supérieur ou égal à1 500 cellules/mm3 et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à100 000 cellu­les/mm3.

La clairance de la créatinine doit être supérieure ou égale à45 ml/min.

Le taux de bilirubine totale doit être inférieur ou égal à 1,5 fois lalimite supérieure de la normale. Les taux de phosphatases alcalines (PA),d’aspartate aminotransférase (ASAT ou SGOT) et d’alanine aminotransféra­se(ALAT ou SGPT) doivent être inférieurs ou égaux à 3 fois la limitesupérieure de la normale. Des taux de phosphatases alcalines, d’ASAT etd’ALAT inférieurs ou égaux à 5 fois la limite supérieure de la normalesont acceptables en cas de métastases hépatiques.

Au début d’un nouveau cycle, les ajustements de dose s'appuieront sur lanumération formule sanguine au nadir et la toxicité non hématologique­maximale observée au cours du cycle précédent. Le traitement peut êtredifféré le temps nécessaire à la récupération. Dès récupération, lespatients doivent être à nouveau traités selon les recommandations destableaux 1, 2 et 3, qui concernent PEMETREXED MYLAN utilisé en monothérapieet en association avec le cisplatine.

a Ces critères répondent à la définition des saignements ≥ Grade2 selon les Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute(v2.0; NCI 1998)

En cas de toxicités non-hématologiques > grade 3 (à l’exclusiond’une neurotoxicité), le traitement par PEMETREXED MYLAN doit être suspendujusqu’à résolution à un niveau inférieur ou égal au niveau initial dupatient avant traitement. Le traitement doit être poursuivi selon lesrecommandations du tableau 2.

a Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0;NCI 1998)

b A l’exclusion d’une neurotoxicité

En cas de neurotoxicité, il est recommandé d’ajuster les doses depémétrexed et de cisplatine comme précisé dans le tableau 3. Les patientsdoivent arrêter le traitement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 estobservée.

a Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0;NCI 1998)

Le traitement par PEMETREXED MYLAN doit être arrêté si le patientprésente une toxicité hématologique ou non- hématologique de grade 3 ou4 après 2 réductions de dose ou immédiatement si une neurotoxicité degrade 3 ou 4 est observée.

Populations particulières

Sujets âgés

Au cours des essais cliniques, il n’a pas été mis en évidence de risqueplus élevé d’effets indésirables chez les patients de 65 ans et pluscomparativement aux patients de moins de 65 ans. Des réductions de dosesautres que celles recommandées pour l'ensemble des patients ne sont pasnécessaires.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de PEMETREXED MYLAN dans lapopulation pédiatrique dans le mésothéliome pleural malin et le cancerbronchique non à petites cellules

Insuffisants rénaux (formule standard de Cockcroft et Gault ou taux defiltration glomérulaire mesuré par la méthode de clairance plasmatiqueTc99m-DTPA)

Le pémétrexed est essentiellement éliminé sous forme inchangée dans lesurines. Dans les études cliniques, des ajustements de doses autres que cellespréconisées pour l'ensemble des patients n’ont pas été nécessaires chezles patients dont la clairance de la créatinine était 45 ml/min. Chez lespatients ayant une clairance de la créatinine < 45 ml/min, les donnéessont insuffisantes ; l’utilisation du pémétrexed n’est donc pasrecommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisants hépatiques

Aucune relation entre le taux d’ASAT (SGOT), d’ALAT (SGPT) ou debilirubine totale et la pharmacocinétique du pémétrexed n’a étéidentifiée. Toutefois, il n'a pas été conduit d'étude spécifique chez despatients ayant une atteinte hépatique avec un taux de bilirubine supérieur à1,5 fois la limite supérieure de la normale et/ou un tauxd’aminotran­sférases supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale(en l’absence de métastases hépatiques) ou supérieur à 5 fois la limitesupérieure de la normale (en cas de métastases hépatiques).

Pour les précautions à prendre avant la manipulation ou l’administrationde PEMETREXED MYLAN, voir rubrique 6.6.

PEMETREXED MYLAN doit être administré par voie intraveineuse. PEMETREXEDMYLAN doit être administré en perfusion intraveineuse de 10 minutes, lepremier jour de chaque cycle de 21 jours.

Pour les instructions concernant la dilution de PEMETREXED MYLAN avantadministra­tion, voir rubrique 6.6

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

Association concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le pémétrexed peut entraîner une dépression médullaire, qui se manifestepar une neutropénie, une thrombopénie et une anémie (ou une pancytopénie)(voir rubrique 4.8). La myélosuppression est généralement un effet toxiquedose-limitant. Les patients doivent être surveillés pour myélosuppressi­onpendant le traitement, et le pémétrexed ne doit pas être administré auxpatients tant que leur taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) n’est pasrevenu à une valeur ≥ 1 500 cellules/mm3 et leur taux de plaquettes à unevaleur ≥ 100000 cellules/mm3. Les réductions de doses pour les cyclesultérieurs dépendent du taux de PNN et de plaquettes au nadir et de latoxicité non hématologique maximale observés lors du cycle précédent (voirrubrique 4.2).

Une moindre toxicité et une réduction des toxicités hématologiques etnon-hématologiques de grade 3/4 telles que neutropénie, neutropénie fébrileet infections avec neutropénies de grade 3/4 ont été rapportées lorsqu’unepré­médication par acide folique et vitamine B12 était administrée. Tous lespatients traités par le pémétrexed doivent donc être informés de lanécessité de prendre de l’acide folique et de la vitamine B12 comme mesureprophylac­tique afin de réduire la toxicité liée au traitement (voirrubrique 4.2).

Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients n'ayant pasreçu de corticothérapie préalable. Une prémédication par dexaméthasone (ouéquivalent) peut réduire l'incidence et la sévérité des réactionscutanées (voir rubrique 4.2).

Un nombre insuffisant de patients présentant une clairance de la créatinine< 45 ml/min a été étudié. Par conséquent, l’utilisation dupémétrexed chez les patients présentant une clairance de la créatinineinfé­rieure à 45 ml/min n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2).

Les patients atteints d’une insuffisance rénale faible à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min) doiventéviter de prendre des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tel quel’ibuprofène et l’acide acétylsalicylique (> 1,3 g par jour) les deuxjours avant, le jour même et les deux jours suivant l’administration depémétrexed (voir rubrique 4.5).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modéréesusceptibles de recevoir un traitement par le pémétrexed, les AINS à demi-vielongue doivent être interrompus pendant au moins cinq jours avant, le jourmême, et au moins les deux jours suivant l’administration de pémétrexed(voir rubrique 4.5).

Des effets rénaux graves, y compris une insuffisance rénale aiguë, ontété rapportés avec le pémétrexed en monothérapie ou en association avecd'autres agents cytotoxiques. La plupart des patients chez lesquels cesévènements sont survenus présentaient des facteurs de risque rénaux,incluant une déshydratation, une hypertension ou un diabète préexistants. Descas de diabète insipide néphrogénique et de nécrose tubulaire rénale ontégalement été rapportés après commercialisation en cas d’utilisation dupémétrexed en monothérapie ou en association avec d’autres agentscytotoxiques. La plupart de ces événements ont disparu après l’arrêt dupémétrexed. Les patients doivent être régulièrement surveillés pourdétecter une nécrose tubulaire aiguë, une diminution de la fonction rénaleainsi que les signes et symptômes du diabète insipide néphrogénique (dontl’hyperna­trémie, par exemple).

L’effet d’un troisième secteur liquidien, tel qu’un épanchementpleural ou une ascite, sur le pémétrexed n’est pas entièrement défini. Uneétude de phase 2 du pémétrexed conduite chez 31 patients atteints detumeurs solides et ayant un troisième secteur liquidien stable a démontréqu’il n’y avait pas de différence en termes de concentrations plasmatiquesnor­malisées et de clairance du pémétrexed, comparés aux patients n’ayantpas de troisième secteur liquidien. Ainsi, une ponction évacuatrice d’unecollection du troisième secteur liquidien avant l’administration depémétrexed devrait être envisagée, mais peut ne pas être nécessaire.

En raison de la toxicité gastro-intestinale du pémétrexed administré enassociation avec le cisplatine, une déshydratation sévère a été observée.En conséquence, les patients doivent recevoir un traitement anti-émétiqueadéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après l’administrationdu traitement.

Des effets cardiovasculaires graves, y compris infarctus du myocarde, et deseffets cérébrovasculaires ont été peu fréquemment rapportés pendant lesétudes cliniques avec le pémétrexed, habituellement lorsque celui-ci estadministré en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart despatients chez lesquels ces évènements ont été observés avaient des facteursde risque cardiovasculaire préexistants (voir rubrique 4.8).

L’immunodépression est fréquente chez les patients cancéreux. Enconséquence, l’utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n’estpas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Ildoit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d’enfant durant leurtraitement et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Des mesurescontra­ceptives ou l’abstinence sont recommandées. Une conservation de spermepeut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison durisque de stérilité irréversible.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraceptionef­ficace pendant le traitement par pémétrexed (voir rubrique 4.6).

Des cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez des patientstraités par radiothérapie, soit avant, pendant ou après une chimiothérapiepar pémétrexed. Une attention particulière devra être portée à cespatients et il conviendra d'agir avec précaution lors de l'utilisation d'autresagents radiosensibili­sants.

Des cas de réactivation de zone antérieurement irradiée ont étérapportés chez des patients préalablement traités par radiothérapie dessemaines ou des années auparavant.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le pémétrexed est principalement éliminé sous forme inchangée dans lesurines par sécrétion tubulaire et dans une moindre mesure par filtrationglo­mérulaire. L’administration concomitante de médicaments néphrotoxiques(par exemple : les aminosides, les diurétiques de l’anse, les dérivés duplatine, la ciclosporine) peut potentiellement diminuer la clairance dupémétrexed. Ces associations doivent être utilisées avec prudence. Sinécessaire, la clairance de la créatinine sera étroitement surveillée.

L’administration concomitante de substances également secrétées auniveau tubulaire (par exemple : le probénécide, la pénicilline) pourraitdiminuer la clairance du pémétrexed. Des précautions doivent être priseslorsque ces médicaments sont associés au pémétrexed. Si nécessaire, laclairance de la créatinine devra être étroitement surveillée.

Chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de lacréatinine ≥ 80 ml/min), de fortes doses d’anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS, tel que l’ibuprofène > 1 600 mg/jour) et d’acideacétyl­salicylique à dose plus élevée (≥ 1,3 g par jour) peuvent diminuerl’éli­mination du pémétrexed et, par conséquent, augmenter la survenued’effets indésirables dus au pémétrexed. Des précautions doivent doncêtre prises lors de l’administration concomitante de fortes doses d’AINS oud’acide acétylsalicylique et de pémétrexed chez les patients ayant unefonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min).

Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale faible à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min),l’­administration concomitante de pémétrexed et d’AINS (par exemplel’ibuprofène) ou d’acide acétylsalicylique à dose plus élevée doitêtre évitée les deux jours avant, le jour même et les deux jours suivantl’admi­nistration de pémétrexed (voir rubrique 4.4).

En l’absence de données concernant les éventuelles interactions avec lesAINS à demi-vie longue, tels que le piroxicam ou le rofecoxib, leuradministration concomitante avec le pémétrexed chez les patients ayant uneinsuffisance rénale faible à modérée doit être interrompue pendant au moinscinq jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivantl’admi­nistration de pémétrexed (voir rubrique 4.4). Si l’administrati­onconcomitante d’AINS est nécessaire, les patients doivent faire l’objetd’une surveillance étroite de la toxicité, en particulier gastrointestinaleet de la myélosuppression du pémétrexed.

Le pémétrexed fait l'objet d'un métabolisme hépatique limité. Lesrésultats d'études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent quele pémétrexed n'inhiberait pas de manière cliniquement significative laclairance métabolique des médicaments métabolisés par les iso-enzymes CYP3A,CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2.

En raison de l’augmentation du risque thrombotique chez les patientscancéreux, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours des maladies, àlaquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre lesanticoagulants oraux et les cytotoxiques, imposent, s’il est décidé detraiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence descontrôles de l’INR (International Normalised Ratio).

Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généraliséemortelle (voir rubrique 4.3).

Vaccins vivants atténués (excepté le vaccin contre la fièvre jaune, pourlequel l’association concomitante est contre-indiquée) : risque de maladievaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chezles sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Utiliser unvaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite) (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraceptionef­ficace pendant le traitement par pémétrexed.

Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Ildoit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d’enfant durant leurtraitement et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Des mesurescontra­ceptives ou l’abstinence sont recommandées.

Il n'y a pas de données concernant l’utilisation du pémétrexed chez lafemme enceinte, cependant le pémétrexed, comme d’autres anti-métabolites,est suspecté d’entraîner des malformations lorsqu’il est administrépendant la grossesse. En effet, les études chez l'animal mettent en évidenceune toxicité de la reproduction (voir rubrique 5.3). Le pémétrexed ne doitpas être utilisé chez la femme enceinte, sauf cas de nécessité absolue,après avoir évalué le bénéfice pour la mère et le risque pour le fœtus(voir rubrique 4.4).

On ne sait pas si le pémétrexed est excrété dans le lait maternel et unrisque d’effets indésirables chez le nouveau-né allaité ne peut êtreexclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec lepémétrexed (voir rubrique 4.3).

Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant dedébuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que lepémétrexed pouvait causer une fatigue. Si cet effet se produit, les patientsdoivent éviter de conduire des véhicules et d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patientstraités par pémétrexed en monothérapie ou en association, ont été unedépression médullaire à type d’anémie, neutropénie, leucopénie,throm­bopénie ; ainsi que des toxicités gastro-intestinales, à typed’anorexie, nausées, vomissements, diarrhées, constipation, pharyngite,mucite et stomatite. D’autres effets indésirables incluent : toxicitésrénales, élévation des aminotransférases, alopécie, fatigue,déshy­dratation, éruption cutanée, infection/sepsis et neuropathie. Des effetsrarement observés incluent : syndrome de Stevens- Johnson et syndromede Lyell.

Le tableau 4 présente les événements indésirables, quel que soit le liende causalité, associés au pémétrexed utilisé soit en monothérapie soit enassociation avec le cisplatine, issus des études pivotales d’enregistremen­t(JMCH, JMEI, JMBD, JMEN et PARAMOUNT) et de la notification spontanéepost-commercialisation.

Les événements indésirables sont listés par classe de systèmed’organes selon la classification MedDRA. La convention suivante a étéutilisée pour la classification par fréquence : très fréquent : ≥ 1/10 ;fréquent : ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100 ;rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare : < 1/10 000 et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 4. Fréquences des événements indésirables de tout grade, quelque soit le lien de causalité, issus des études pivotales d’enregistrement :JMEI (Pémétrexed versus docétaxel), JMDB (Pémétrexed et cisplatine versusgemcitabine et cisplatine), JMCH (Pémétrexed plus cisplatine versuscisplatine), JMEN et PARAMOUNT (pémétrexed plus le meilleur traitementsym­ptomatique versus placebo plus le meilleur traitement symptomatique) et de lanotification spontanée post-commercialisation.

a avec et sans neutropénie

b avec des cas d’issue fatale

c conduisant parfois à une nécrose des extrémités

d avec une insuffisance respiratoire

e observé uniquement en association avec le cisplatine

f principalement des membres inférieurs

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes rapportés en cas de surdosage incluent neutropénie, anémie,thrombo­pénie, mucite, polyneuropathie sensitive et éruption cutanée. Lescomplications prévisibles d'un surdosage incluent la dépression médullaire,se manifestant par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie. De plus,une infection avec ou sans fièvre, une diarrhée et/ou une mucite peuvent êtrerapportées. En cas de suspicion de surdosage, la numération formule sanguinedes patients doit être surveillée et un traitement symptomatique sera mis enœuvre, selon les cas. L’utilisation d’acide folinique/folinate de calciumdans la prise en charge d’un surdosage de pémétrexed doit êtreenvisagée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Analogues de l’acide folique, Code ATC :L01BA04

Pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate multi-cible qui agit eninterrompant des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à laréplication cellulaire.

Des études in vitro ont montré que le pémétrexed se comporte comme unanti-folate multi-cible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), ladihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide­formyltransfé­rase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pourla biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Lepémétrexed est transporté dans les cellules à la fois par les systèmes detransport des folates réduits et les protéines membranaires transporteuses defolates. Une fois dans la cellule, le pémétrexed est rapidement etefficacement converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate­synthétase. Ces formes polyglutamates sont retenues dans les cellules et sontdes inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT.

La polyglutamation est un processus temps et concentration-dépendant qui sedéroule dans les cellules tumorales et, dans une moindre mesure, dans lestissus normaux. Les métabolites polyglutamatés ont une demi-vieintracellulaire augmentée, prolongeant l'action du produit dans les cellulestumorales.

L’Agence européenne du médicament a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecpémétrexed dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans lesindications autorisées (voir rubrique 4.2).

Efficacité clinique

Mésothéliome

L’étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simpleaveugle EMPHACIS comparant pémétrexed plus cisplatine versus cisplatine chezles patients atteints de mésothéliome pleural malin n’ayant pas reçu dechimiothérapie antérieure a montré que les patients traités par pémétrexedet cisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en terme de survieglobale médiane de 2,8 mois par rapport aux patients traités parcisplatine seul.

Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose eten vitamine B12 a été introduite dans le traitement des patients afin d’enréduire la toxicité. L’analyse principale de cette étude a été effectuéesur la population de tous les patients randomisés dans un des bras ayant reçule traitement correspondant (patients randomisés et traités). Une analyse desous-groupe a été effectuée chez les patients qui ont reçu unesupplémentation en acide folique et en vitamine B12 pendant toute la durée deleur traitement (patients totalement supplémentés). Les résultatsd'ef­ficacité de ces analyses sont résumés dans le tableau suivant :

Table 5. Résultats d’efficacité de pémétrexed+cis­platine versuscisplatine dans le mésothéliome pleural malin

Abréviation : IC = intervalle de confiance

* La valeur de p s’applique à la comparaison entre les bras

Dans le bras pémétrexed/cis­platine : patients randomisés et traités (N= 225) et patients supplémentés totalement (N = 167)

Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquementim­portants (douleur et dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dansle bras pémétrexed /cisplatine (212 patients) comparé au bras cisplatineseul (218 patients) a été démontrée en utilisant l’échelle dessymptômes du cancer du poumon « Lung Cancer Symptom Scale ».

Des différences statistiquement significatives dans le bilan de la fonctionpulmonaire ont été également observées. La différence entre les deux bras aété démontrée par l’amélioration de la fonction pulmonaire dans le braspémétrexed/cis­platine et la détérioration de celle-ci au cours du tempsdans le bras contrôle.

Les données chez les patients atteints de mésothéliome pleural malintraités par pémétrexed seul sont limitées. Pémétrexed été étudié à ladose de 500 mg/m² en monothérapie chez 64 patients atteints demésothéliome pleural malin n'ayant jamais reçu de chimiothérapie. Le taux deréponse globale était de 14,1 %.

CBNPC, traitement en seconde ligne

Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvertcomparant pémétrexed versus docétaxel chez des patients atteints de cancerbronchique non à petites cellules (CBNPC), localement avancé ou métastatique,ayant reçu une chimiothérapie antérieure a montré des temps de survieglobale médiane de 8,3 mois pour les patients traités par pémétrexed(po­pulation en Intention de Traiter n = 283) et de 7,9 mois pour les patientstraités par docétaxel (population en Intention de Traiter n = 288). Lachimiothérapie antérieure n’incluait pas pémétrexed. Une analyse del’impact de l’histologie du CBNPC sur l’effet du traitement en termes desurvie globale a été réalisée. Les résultats étaient en faveur depémétrexed comparé au docétaxel dès lors que l’histologie n’était pasà prédominance épidermoïde (n = 399, 9,3 versus 8,0 mois, risque relatifajusté = 0,78; 95% IC = 0,61– 1,00, p = 0,047) et en faveur du docétaxeldès lors que l’histologie était de type carcinome à cellules épidermoïdes(n = 172, 6,2 versus 7,4 mois, risque relatif ajusté = 1,56; 95% IC =1,08–2,26, p = 0,018). Aucune différence cliniquement significativen’é­tait observée entre les sous-groupes histologiques concernant le profilde sécurité pémétrexed.

Des données cliniques limitées d’une étude à part, de phase 3,contrôlée, suggèrent que les données d’efficacité (survie globale, surviesans progression) de pémétrexed sont similaires entre les patientsprécé­demment prétraités par docétaxel (n = 41) et les patients n’ayantpas reçu de traitement antérieur par docétaxel (n = 540).

Table 6. Résultats d’efficacité de pémétrexed versus docétaxel dansle CBNPC – Population en Intention de Traiter

Abréviations : IC = intervalle de confiance; n = population totale.

CBNPC, traitement en première ligne

Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvertcomparant pémétrexed plus cisplatine versus gemcitabine plus cisplatine chezles patients chimio naïfs atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique(stade IIIb ou IV) a montré que pémétrexed plus cisplatine (population enIntention de Traiter (ITT) n = 862) avait atteint son objectif principal etmontrait une efficacité clinique similaire à la gemcitabine plus cisplatine(po­pulation en ITT n = 863) en survie globale (risque relatif ajusté 0,94 ;95 % IC = 0,84 – 1,05). Tous les patients inclus dans cette étude avaientun Performance Status ECOG de 0 ou 1.

L’analyse primaire d’efficacité était basée sur la population en ITT.Les analyses de sensibilité des principaux critères d’efficacité ont étéégalement évaluées sur la population Qualifiée au Protocole (QP). Lesanalyses d’efficacité utilisant la population QP sont en accord avec cellesutilisant la population en ITT et soutiennent la non-infériorité depémétrexed-cisplatine versus gemcitabine-cisplatine. La survie sansprogression (SSP) et le taux de réponse globale étaient similaires entre lesbras de traitement : la médiane de la SSP était de 4,8 mois pour pémétrexedplus cisplatine versus 5,1 mois pour gemcitabine plus cisplatine (risquerelatif ajusté 1,04 ; 95 % IC = 0,94 – 1,15), et le taux de réponseglobale était de 30,6 % (95 % IC = 27,3 – 33,9) pour pémétrexed pluscisplatine versus 28,2 % (95 % IC = 25,0 – 31,4) pour gemcitabine pluscisplatine. Les données sur la SSP étaient partiellement confirmées par unerevue indépendante (400/1 725 patients étaient sélectionnés au hasard pourcette revue).

L’analyse de l’impact de l’histologie du CBNPC sur la survie globale adémontré des différences cliniquement pertinentes en termes de survie enfonction de l’histologie, voir tableau ci-dessous.

Table 7. Résultats d’efficacité de pémétrexed +cisplatine versusgemcitabine + cisplatine en première ligne de traitement du cancer bronchiquenon à petite cellule – population en ITT et sous-groupes histologiques.

Abréviations : IC : intervalle de confiance ; ITT : Population en Intentionde Traiter ; N = taille population totale.

a statistiquement significatif pour la non-infériorité, un intervalle deconfiance entier pour le risque relatif bien en-dessous de 1,17645 fois lamarge de non-infériorité (p < 0,001).

Graphique de Kaplan Meier sur la survie globale par histologie

A+C: Alimta + Cisplatine

G+C: Gemcitabine + Cisplatine

Aucune différence cliniquement significative n’était observée entre lessous-groupes histologiques concernant le profil de sécurité de pémétrexedplus cisplatine.

Les patients traités avec pémétrexed et cisplatine nécessitaient moins detransfusions (16,4 % versus 28,9 %, p < 0,001), de transfusions de globulesrouges (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) et de transfusions de plaquettes(1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). Les patients nécessitaient également uneadministration moindre d’érythropoïe­tine/darbopoïe­tine (10,4 % versus18,1 %, p < 0,001), G- CSF/GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %, p = 0,004) et depréparations à base de fer (4,3 % versus 7,0 %, p = 0,021).

CBNPC, traitement de maintenance

JMEN

Une étude clinique de phase 3 (JMEN) multicentrique, randomisée, endouble-aveugle, contrôlée versus placebo, a comparé l’efficacité et lasécurité du traitement de maintenance par pémétrexed plus meilleurs soins desupport (BSC) (n = 441) par rapport au placebo plus meilleurs soins de support(BSC) (n = 222) chez des patients atteints de cancer bronchique non à petitescellules localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dont lamaladie n’a pas progressé après 4 cycles de traitement en première ligneavec un doublet contenant du cisplatine ou du carboplatine en association avecla gemcitabine, le paclitaxel, ou le docétaxel. Le doublet en traitement depremière ligne contenant pémétrexed n’était pas inclus. Tous les patientsinclus dans cette étude avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Lespatients ont reçu le traitement de maintenance jusqu’à progression de lamaladie. L’efficacité et la sécurité ont été évaluées dèsrandomisation après avoir complété le traitement en première ligne(induction). La médiane du nombre de cycles reçus par les patients a été de5 cycles dans le bras pémétrexed et de 3,5 dans le bras placebo. Un total de213 patients (48,3 %) a complété ≥ 6 cycles de traitement et un total de103 patients (23,4 %) a complete ≥ 10 cycles de traitement avecpémétrexed.

L’étude a atteint son objectif principal et a montré une améliorationsta­tistiquement significative en SSP dans le bras pémétrexed par rapport aubras placebo (n = 581, population revue indépendamment ; médiane de 4,0 moiset 2,0 mois, respectivement) (risque relatif = 0,60, 95 % IC = 0,49 – 0,73,p < 0,00001). La revue indépendante des scanners des patients a confirméles conclusions de l’évaluation faite par l’investigateur concernant laSSP. La survie globale médiane pour la population globale (n = 663) était de13,4 mois pour le bras pémétrexed et 10,6 mois pour le bras placebo, risquerelatif = 0,79 (95 % IC = 0,65 – 0,95 ; p = 0,01192).

En accord avec les autres études cliniques avec pémétrexed, unedifférence en termes d’efficacité en fonction de l’histologie du CBNPC aété observée dans l’étude JMEN. Pour les patients atteints de CBNPC dèslors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (n = 430,population revue indépendamment) la SSP médiane était de 4,4 mois pour lebras pémétrexed et de 1,8 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,47(95 % IC = 0,37 – 0,60, p = 0,00001). La survie globale médiane pour lespatients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas àprédominance épidermoïde (n = 481) était de 15,5 mois pour le braspémétrexed et 10,3 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,70 (95 % IC= 0,56–0,88, p = 0,002). En incluant la phase d’induction, la survie globalemédiane chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologien’est pas à prédominance épidermoïde était de 18,6 mois pour le braspémétrexed et 13,6 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,71 (95 % IC= 0,56–0,88, p = 0,002).

Les résultats sur la SSP et la survie globale chez les patients avec unehistologie de type épidermoïde n’ont suggéré aucun avantage pourpémétrexed par rapport au placebo.

Il n’y a pas eu de différences cliniquement pertinentes observéesconcernant le profil de sécurité de pémétrexed au sein des sous-groupeshistolo­giques.

JMEN : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et lasurvie globale de pémétrexed versus placebo chez les patients atteints deCBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominanceé­pidermoïde :

PARAMOUNT

Une étude clinique de phase 3 (PARAMOUNT) multicentrique, randomisée, endouble-aveugle, contrôlée versus placebo, a comparé l’efficacité et lasécurité de pémétrexed poursuivi en traitement de maintenance plus meilleurssoins de support (BSC) (n = 359) par rapport au placebo plus meilleurs soins desupport (BSC) (n = 180) chez des patients atteints de CBNPC localement avancé(stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dès lors que l’histologie n’estpas à prédominance épidermoïde et dont la maladie n’a pas progresséaprès 4 cycles de traitement en première ligne avec un doublet pémétrexedassocié au cisplatine. Parmi les 939 patients traités par pémétrexed pluscisplatine en induction, 539 patients ont été randomisés pour un traitementde maintenance par pémétrexed ou par placebo. Parmi les patients randomisés,44,9 % avaient une réponse complète ou partielle et 51,9 % avaient unemaladie stable suite au traitement pémétrexed plus cisplatine en induction.Les patients randomisés pour le traitement de maintenance devaient avoir unPerformance Status ECOG de 0 ou 1. La durée médiane entre le début dutraitement pémétrexed plus cisplatine en induction et le début du traitementde maintenance était de 2,96 mois pour les deux bras de traitement (braspémétrexed et bras placebo). Les patients randomisés ont reçu le traitementde maintenance jusqu'à progression de la maladie.

L’efficacité et la sécurité ont été évaluées à partir de larandomisation après avoir complété le traitement en première ligne(induction). Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement demaintenance avec pémétrexed et 4 cycles de placebo. Un total de 169 patients(47,1 %) ont reçu au moins 6 cycles de pémétrexed en traitement demaintenance, ce qui représente un total d’au moins 10 cycles depémétrexed.

L’étude a atteint son objectif principal et a montré une améliorationsta­tistiquement significative de la Survie Sans Progression (SSP) dans le braspémétrexed par rapport au bras placebo (n = 472, revue indépendante de lapopulation ; médianes respectives de 3,9 mois et 2,6 mois) (risque relatif =0,64, IC à 95 % = 0,51 – 0,81, p = 0,0002). La revue indépendante desscanners des patients a confirmé les conclusions de l’évaluation faite parl’investigateur concernant la SSP.

Pour les patients randomisés, la SSP médiane évaluée parl’investigateur, mesurée depuis le début du traitement par pémétrexed pluscisplatine en induction, était de 6,9 mois pour le bras pémétrexed et5,6 mois pour le bras placebo (risque relatif = 0,59, IC à 95 % =0,47 – 0,74).

Suite à un traitement d’induction avec pémétrexed plus cisplatine(4 cy­cles), le traitement par pémétrexed était statistiquement supérieur auplacebo pour la Survie Globale (SG) (médiane de 13,9 mois versus 11,0 mois,HR = 0,78, 95% IC=0,64–0,96, p=0,0195). Au moment de l’analyse finale de lasurvie, 28,7% des patients étaient en vie ou perdus de vue dans le braspémétrexed versus 21,7% dans le bras placebo. L’effet relatif du traitementpar pémétrexed était constant au sein des sous-groupes (incluant le stade dela maladie, la réponse à l’induction, le Performance Status ECOG, le statutde fumeur, le sexe, l’histologie et l’âge) et similaire à celui observédans les analyses de SG et SSP non ajustées. Les taux de survie à 1 an et à2 ans des patients sous pémétrexed étaient de 58% et 32% respectivemen­t,comparés à 45% et 21% pour les patients sous placebo. Depuis le début dutraitement d’induction de première ligne avec pémétrexed plus cisplatine,la SG médiane des patients était de 16,9 mois pour le bras pémétrexed et de14,0 mois pour le bras placebo (HR=0,78, 95% IC=0,64–0,96). Le pourcentagedes patients ayant reçu un traitement après l’étude était de 64,3% pourpémétrexed et 71,7% pour le placebo.

PARAMOUNT : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) etla survie globale (SG) pour pémétrexed poursuivi en maintenance versus placebochez les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas àprédominance épidermoïde (mesurée depuis la randomisation):

Les profils de sécurité de pémétrexed en maintenance dans les 2 étudesJMEN et PARAMOUNT étaient similaires.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques du pémétrexed en monothérapie ontété évalués chez 426 patients cancéreux présentant différentes tumeurssolides recevant des doses de 0,2 à 838 mg/m2, en perfusion de 10 minutes.Le pémétrexed a un volume de distribution à l'équilibre de 9 l/m². Desétudes in vitro indiquent que le pémétrexed est lié à environ 81 % auxprotéines plasmatiques. Cette liaison n'est pas notablement modifiée par uneinsuffisance rénale, de quel que degré qu'elle soit. Le métabolismehé­patique du pémétrexed est limité. Le pémétrexed est principalemen­téliminé dans les urines, 70 % à 90 % de la dose étant retrouvéeinchangée dans les urines des premières 24 heures suivant l'administrati­on.Les études in vitro indiquent que le pémétrexed est activement sécrété parOAT3 (transporteur d’anions organiques 3). La clairance systémique totale estde 91,8 ml/min et la demi-vie d’élimination est de 3,5 heures chez lespatients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine de90 ml/min). La variabilité inter-individuelle de la clairance est modérée(19,3 %).

L’exposition systémique totale (aire sous la courbe – AUC) et laconcentration maximale (Cmax) augmentent proportionnellement à la dose. Lescaractéristiques pharmacocinétiques du pémétrexed sont constantes d’uncycle à l’autre.

Les paramètres pharmacocinétiques du pémétrexed ne sont pas influencéspar l’administration concomitante de cisplatine. La supplémentation en acidefolique par voie orale et en vitamine B12 par voie intramusculaire n’affectepas la pharmacocinétique du pémétrexed.

5.3. Données de sécurité préclinique

L'administration de pémétrexed à des souris gravides s'est traduite parune diminution de la viabilité des fœtus, une diminution du poids des fœtus,une ossification incomplète du squelette et des fentes palatines.

L'administration de pémétrexed chez des souris mâles a eu des effetstoxiques sur la reproduction, caractérisés par une réduction de la fertilitéet par une atrophie testiculaire. Dans une étude conduite chez le chien beagleavec injection de bolus intraveineux pendant 9 mois, des effets sur lestesticules (dégénérescen­ce/nécrose de l'épithelium séminifère) ontété observés. Cela suggère que le pémétrexed peut altérer la fertilitémasculine. La fertilité féminine n’a pas été étudiée.

Le pémétrexed n'a pas montré de potentiel mutagène que ce soit dans letest d'induction d'aberrations chromosomiques in vitro sur cellules d'ovaire dehamster chinois (CHO) ou dans le test d'Ames. Le pémétrexed s'est montréclastogène dans le test in vivo sur micronoyaux de souris.

Il n'a pas été conduit d'étude sur le potentiel carcinogène dupémétrexed.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

L-Arginine

L-cystéine

Propylène glycol

Acide citrique

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Le pémétrexed est physiquement incompatible avec les diluants contenant ducalcium, incluant les solutions injectables Ringer et Ringer lactate. Enl’absence d’autres études de compatibilité, le pémétrexed ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

Pémétrexed contient de la L-Arginine en tant qu'excipient. La L-Arginineest incompatible avec le cisplatine et entraîne la dégradation du cisplatine.Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Les voies intraveineuses doivent être rincées après l'administration depémétrexed.

6.3. Durée de conservation

Flacon non entamé

2 ans (100 mg/4 ml)

3 ans (500 mg/20 ml)

3 ans (1000 mg/40 ml)

Solution diluée

La stabilité physique et chimique de la solution diluée de pémétrexed aété démontrée pendant 24 heures à température réfrigérée (entre 2 °Cet 8 °C). D’un point de vue microbiologique, le produit devrait êtreutilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la duréeet les conditions de conservation sont sous la responsabilité del’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 °C et8 °C.

À conserver à l’abri de la lumière.

6.4. Précautions particulières de conservation

Flacon non entamé

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Ne pas congeler.

Pour les précautions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Pémétrexed est fourni en des flacons de verre de type I contenant 4 ml,20 ml ou 40 ml de solution à diluer. Les flacons sont fermés avec un bouchonen caoutchouc (bromobutyl), un capuchon et un opercule.

Chaque flacon de 4 ml de solution à diluer (opercule ivoire) contient100 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed diarginine).

Chaque flacon de 20 ml de solution à diluer (opercule bleu) contient500 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed diarginine).

Chaque flacon de 40 ml de solution à diluer (opercule vert) contient1 000 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed diarginine).

Boîte de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

1. Utiliser des techniques aseptiques pour la dilution ultérieure de lasolution de pémétrexed pour administration par perfusion intraveineuse.

2. Calculer la dose et le nombre de flacons de pémétrexed nécessaires.Chaque flacon contient un excès de pémétrexed pour faciliter l'administrationde la quantité prescrite.

3. Le volume approprié de la solution de pémétrexed doit être à nouveaudilué pour atteindre 100 ml, avec une solution de 5% de glucose pourpréparations injectables ou avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml(0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateur, et administré enperfusion intraveineuse de 10 minutes.

4. Les solutions pour perfusion de pémétrexed préparées comme indiquéci-dessus sont compatibles avec les poches et les tubulures de perfusionintra­veineuse en chlorure de polyvinyle (PVC) et polyoléfine.

5. Les médicaments pour usage parentéral doivent faire l’objet d’uneinspection visuelle avant administration, pour détecter la présenceéventuelle de particules ou d’une modification de la couleur. Si desparticules sont présentes, ne pas administrer.

6. Les solutions de pémétrexed sont à usage unique seulement. Toutmédicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur pour les agents cytotoxiques

Préparation et précautions d’administration

Comme pour tout agent anticancéreux potentiellement toxique, desprécautions doivent être prises lors de la manipulation et de la préparationdes solutions pour perfusion de pémétrexed. L’utilisation de gants estrecommandée. En cas de contact de la solution de pémétrexed avec la peau,laver la peau immédiatement et abondamment avec de l’eau et du savon. En casde contact de la solution de pémétrexed avec les muqueuses, rincer abondammentavec de l’eau. Le pémétrexed n’est pas un agent vésicant. Il n’existepas d’antidote spécifique en cas d’extravasation de pémétrexed. Quelquescas d’extravasation de pémétrexed ont été rapportés et ont étéconsidérés comme non graves par les investigateurs. Les extravasation­sdevraient être prises en charge selon les pratiques standard localesappliquées aux autres agents non-vésicants.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 524 9 4 : Flacon (verre) de 4 mL. Boîte de 1

· 34009 550 525 0 0 : Flacon (verre) de 20 mL. Boîte de 1

· 34009 550 525 1 7 : Flacon (verre) de 40 mL. Boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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