PEMETREXED ZENTIVA 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PEMETREXED ZENTIVA 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pémétrexed (sous forme de pémétrexeddiar­ginine)......­.............­.............­.............­.............­.......25 mg

Pour 1 mL de solution à diluer pour perfusion.

Chaque flacon de 4 ml de solution à diluer contient 100 mg de pémétrexed(sous forme de pémétrexed diarginine).

Chaque flacon de 20 ml de solution à diluer contient 500 mg depémétrexed (sous forme de pémétrexed diarginine).

Chaque flacon de 40 ml de solution à diluer contient 1 000 mg depémétrexed (sous forme de pémétrexed diarginine).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution claire, incolore à légèrement jaune pouvant tirer sur le brun,jaune brunâtre ou jaune verdâtre.

Le pH de la solution à diluer se situe entre 8,3 et 9,0.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PEMETREXED ZENTIVA, en association avec le cisplatine, est indiqué dans letraitement des patients atteints de mésothéliome pleural malin non résécableet qui n’ont pas reçu de chimiothérapie antérieure.

PEMETREXED ZENTIVA, en association avec le cisplatine, est indiqué dans letraitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non àpetites cellules localement avancé ou métastatique, dès lors quel’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (voirrubrique 5.1).

PEMETREXED ZENTIVA est indiqué en monothérapie dans le traitement demaintenance du cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé oumétastatique, immédiatement à la suite d’une chimiothérapie à base de selde platine, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominanceé­pidermoïde chez les patients dont la maladie n’a pas progressé (voirrubrique 5.1).

PEMETREXED ZENTIVA est indiqué en monothérapie dans le traitement enseconde ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petitescellules, localement avancé ou métastatique, dès lors que l’histologien’est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

PEMETREXED ZENTIVA doit être administré uniquement sous le contrôle d’unmédecin qualifié dans l’utilisation des chimiothérapi­esanticancére­uses.

PEMETREXED ZENTIVA en association avec le cisplatine

La posologie recommandée de PEMETREXED ZENTIVA est de 500 mg/m2 de surfacecorporelle, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaquecycle de 21 jours.

La posologie recommandée de cisplatine est de 75 mg/m2 de surfacecorporelle en perfusion de 2 heures, débutée environ 30 minutes après lafin de la perfusion de pémétrexed, le premier jour de chaque cycle de21 jours. Les patients doivent recevoir un traitement antiémétique adéquatet une hydratation appropriée, avant et/ou après la perfusion de cisplatine(se référer au Résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pourdes recommandations posologiques spécifiques).

PEMETREXED ZENTIVA en monothérapie

Chez les patients traités pour cancer bronchique non à petites cellules etqui ont reçu une chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée dePEMETREXED ZENTIVA est de 500 mg/m2 de surface corporelle, en perfusionintra­veineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

Afin de réduire la survenue et la sévérité des réactions cutanées, unecorticothérapie devra être administrée la veille, le jour même et lelendemain de l’administration du pémétrexed. La posologie doit êtreéquivalente à 4 mg de dexaméthasone par voie orale, deux fois par jour (voirrubrique 4.4).

Afin de réduire la toxicité du pémétrexed, les patients traités doiventégalement recevoir une supplémentation en vitamines (voir rubrique 4.4). Lespatients doivent prendre par voie orale de l’acide folique ou une associationpo­lyvitaminique contenant de l’acide folique (350 à 1 000 microgram­mes)quotidien­nement. Au moins 5 doses d’acide folique doivent être prises dansles 7 jours qui précèdent la première dose de pémétrexed, et les patientsdoivent continuer cette supplémentation pendant toute la durée du traitementet pendant 21 jours après la dernière dose de pémétrexed. Les patientsdoivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B12(1 000 micro­grammes) dans la semaine précédant la première dose depémétrexed puis une fois tous les 3 cycles. Les injections ultérieures devitamine B12 peuvent avoir lieu le même jour que l’administration depémétrexed.

Avant chaque administration de pémétrexed, une numération formule sanguinecomplète (NFS), avec mesure du taux de plaquettes et mesure du taux de globulesblancs, doit être réalisée. Un bilan biochimique sera réalisé avant chaqueadminis­tration de la chimiothérapie pour évaluer les fonctions hépatique etrénale. Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre absolu depolynucléaires neutrophiles (PNN) doit être supérieur ou égal à1 500 cellules/mm3 et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à100 000 cellu­les/mm3. La clairance de la créatinine doit être supérieureou égale à 45 ml/min.

Le taux de bilirubine totale doit être inférieur ou égal à 1,5 fois lalimite supérieure de la normale. Les taux de phosphatases alcalines (PA),d’aspartate aminotransférase (ASAT ou SGOT) et d’alanine aminotransféra­se(ALAT ou SGPT) doivent être inférieurs ou égaux à 3 fois la limitesupérieure de la normale. Des taux de phosphatases alcalines, d’ASAT etd’ALAT inférieurs ou égaux à 5 fois la limite supérieure de la normalesont acceptables en cas de métastases hépatiques.

Au début d’un nouveau cycle, les ajustements de dose s’appuieront sur lanumération formule sanguine au nadir et la toxicité non-hématologique­maximale observée au cours du cycle précédent. Le traitement peut êtredifféré le temps nécessaire à la récupération. Dès récupération, lespatients doivent être à nouveau traités selon les recommandations destableaux 1, 2 et 3, qui concernent PEMETREXED ZENTIVA utilisé en monothérapieet en association avec le cisplatine.

a Ces critères répondent à la définition des saignements ≥ grade2 selon les critères communs de terminologie (CTC) du National CancerInstitute (v2.0 ; NCI 1998).

En cas de toxicités non-hématologiques ≥ grade 3 (à l’exclusiond’une neurotoxicité), le traitement par PEMETREXED ZENTIVA doit êtresuspendu jusqu’à résolution à un niveau inférieur ou égal au niveauinitial du patient avant traitement. Le traitement doit être poursuivi selonles recommandations du tableau 2.

a Critères communs de terminologie (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998).

b À l’exclusion d’une neurotoxicité.

En cas de neurotoxicité, il est recommandé d’ajuster les doses depémétrexed et de cisplatine comme précisé dans le tableau 3. Les patientsdoivent arrêter le traitement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 estobservée.

a Critères communs de terminologie (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998).

Le traitement par PEMETREXED ZENTIVA doit être arrêté si le patientprésente une toxicité hématologique ou non-hématologique de grade 3 ou4 après 2 réductions de dose ou immédiatement si une neurotoxicité degrade 3 ou 4 est observée.

Sujets âgés

Au cours des essais cliniques, il n’a pas été mis en évidence de risqueplus élevé d’effets indésirables chez les patients de 65 ans et pluscomparativement aux patients de moins de 65 ans. Des réductions de dosesautres que celles recommandées pour l’ensemble des patients ne sont pasnécessaires.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de PEMETREXED ZENTIVA dans lapopulation pédiatrique dans le mésothéliome pleural malin et le cancerbronchique non à petites cellules.

Insuffisants rénaux

(Formule standard de Cockcroft et Gault ou taux de filtration glomérulairemesuré par la méthode de clairance plasmatique Tc99m-DTPA) : le pémétrexedest essentiellement éliminé sous forme inchangée dans les urines. Dans lesétudes cliniques, des ajustements de doses autres que ceux préconisés pourl’ensemble des patients n’ont pas été nécessaires chez les patients dontla clairance de la créatinine était ≥ 45 ml/min. Chez les patients ayantune clairance de la créatinine < 45 ml/min, les données sont insuffisantes; l’utilisation du pémétrexed n’est donc pas recommandée chez cespatients (voir rubrique 4.4).

Insuffisants hépatiques

Aucune relation entre le taux d’ASAT (SGOT), d’ALAT (SGPT) ou debilirubine totale et la pharmacocinétique du pémétrexed n’a étéidentifiée. Toutefois, il n’a pas été conduit d’étude spécifique chezdes patients ayant une atteinte hépatique avec un taux de bilirubine supérieurà 1,5 fois la limite supérieure de la normale et/ou un tauxd’aminotran­sférases supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale(en l’absence de métastases hépatiques) ou supérieur à 5 fois la limitesupérieure de la normale (en cas de métastases hépatiques).

PEMETREXED ZENTIVA doit être administré par voie intraveineuse.

PEMETREXED ZENTIVA doit être administré en perfusion intraveineuse de10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

Pour les instructions concernant la dilution de PEMETREXED ZENTIVA avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

Pour les précautions à prendre avant la manipulation ou l’administrationde PEMETREXED ZENTIVA, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

Association concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le pémétrexed peut entraîner une dépression médullaire, qui se manifestepar une neutropénie, une thrombopénie et une anémie (ou une pancytopénie)(voir rubrique 4.8). La myélosuppression est généralement un effet toxiquedose-limitant. Les patients doivent être surveillés pour la myélosuppressi­onpendant le traitement, et le pémétrexed ne doit pas être administré auxpatients tant que leur taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) n’est pasrevenu à une valeur ≥ 1 500 cellules/mm3 et leur taux de plaquettes à unevaleur ≥ 100 000 cellu­les/mm3. Les réductions de doses pour les cyclesultérieurs dépendent du taux de PNN et de plaquettes au nadir et de latoxicité non-hématologique maximale observés lors du cycle précédent (voirrubrique 4.2).

Une moindre toxicité et une réduction des toxicités hématologiques etnon-hématologiques de grade 3/4 telles que neutropénie, neutropénie fébrileet infections avec neutropénies de grade 3/4 ont été rapportées lorsqu’unepré­médication par acide folique et vitamine B12 était administrée. Tous lespatients traités par le pémétrexed doivent donc être informés de lanécessité de prendre de l’acide folique et de la vitamine B12 comme mesureprophylac­tique afin de réduire la toxicité liée au traitement (voirrubrique 4.2).

Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients n’ayantpas reçu de corticothérapie préalable. Une prémédication par dexaméthasone(ou équivalent) peut réduire l’incidence et la sévérité des réactionscutanées (voir rubrique 4.2).

Un nombre insuffisant de patients présentant une clairance de la créatinine< 45 ml/min a été étudié. Par conséquent, l’utilisation dupémétrexed chez les patients présentant une clairance de la créatinineinfé­rieure à 45 ml/min n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2).

Les patients atteints d’une insuffisance rénale faible à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min) doiventéviter de prendre des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels quel’ibuprofène et l’acide acétylsalicylique (> 1,3 g par jour) les deuxjours avant, le jour même et les deux jours suivant l’administration depémétrexed (voir rubrique 4.5).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modéréesusceptibles de recevoir un traitement par le pémétrexed, les AINS à demi-vielongue doivent être interrompus au moins cinq jours avant, le jour même, et aumoins les deux jours suivant l’administration de pémétrexed (voirrubrique 4.5).

Des effets rénaux graves, y compris une insuffisance rénale aiguë, ontété rapportés avec le pémétrexed en monothérapie ou en association avecd’autres agents cytotoxiques. La plupart des patients chez lesquels cesévènements sont survenus présentaient des facteurs de risque rénaux,incluant une déshydratation, une hypertension ou un diabète préexistants. Descas de diabète insipide néphrogénique et de nécrose tubulaire rénale ontégalement été rapportés après commercialisation en cas d’utilisation dupémétrexed en monothérapie ou en association avec d’autres agentscytotoxiques. La plupart de ces événements ont disparu après l’arrêt dupémétrexed. Les patients doivent être régulièrement surveillés pourdétecter une nécrose tubulaire aiguë, une diminution de la fonction rénaleainsi que les signes et symptômes du diabète insipide néphrogénique (dontl’hyperna­trémie, par exemple).

L’effet d’un troisième secteur liquidien, tel qu’un épanchementpleural ou une ascite, sur le pémétrexed n’est pas entièrement défini. Uneétude de phase 2 du pémétrexed conduite chez 31 patients atteints detumeurs solides et ayant un troisième secteur liquidien stable a démontréqu’il n’y avait pas de différence en termes de concentrations plasmatiquesnor­malisées et de clairance du pémétrexed, comparés aux patients n’ayantpas de troisième secteur liquidien. Ainsi, une ponction évacuatrice d’unecollection dans le troisième secteur liquidien avant l’administration depémétrexed devrait être envisagée, mais peut ne pas être nécessaire.

En raison de la toxicité gastro-intestinale du pémétrexed administré enassociation avec le cisplatine, une déshydratation sévère a été observée.En conséquence, les patients doivent recevoir un traitement antiémétiqueadéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après l’administrationdu traitement.

Des effets cardiovasculaires graves, y compris infarctus du myocarde, et deseffets cérébro-vasculaires ont été peu fréquemment rapportés pendant lesétudes cliniques avec le pémétrexed, habituellement lorsque celui-ci estadministré en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart despatients chez lesquels ces évènements ont été observés avaient des facteursde risque cardiovasculaire préexistants (voir rubrique 4.8).

L’immunodépression est fréquente chez les patients cancéreux. Enconséquence, l’utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n’estpas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Ildoit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d’enfant durant leurtraitement et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Des mesurescontra­ceptives ou l’abstinence sont recommandées. Une conservation de spermepeut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison durisque de stérilité irréversible.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement par pémétrexed (voir rubrique 4.6).

Des cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez des patientstraités par radiothérapie, soit avant, pendant ou après une chimiothérapiepar pémétrexed. Une attention particulière devra être portée à cespatients et il conviendra d’agir avec précaution lors de l’utilisation­d’autres agents radiosensibili­sants.

Des cas de réactivation de zone antérieurement irradiée ont étérapportés chez des patients préalablement traités par radiothérapie dessemaines ou des années auparavant.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le pémétrexed est principalement éliminé sous forme inchangée dans lesurines par sécrétion tubulaire et dans une moindre mesure par filtrationglo­mérulaire. L’administration concomitante de médicaments néphrotoxiques(par exemple : les aminosides, les diurétiques de l’anse, les dérivés duplatine, la ciclosporine) peut potentiellement diminuer la clairance dupémétrexed. Ces associations doivent être utilisées avec prudence. Sinécessaire, la clairance de la créatinine sera étroitement surveillée.

L’administration concomitante de substances également sécrétées auniveau tubulaire (par exemple : le probénécide, la pénicilline) pourraitdiminuer la clairance du pémétrexed. Des précautions doivent être priseslorsque ces médicaments sont associés au pémétrexed. Si nécessaire, laclairance de la créatinine devra être étroitement surveillée.

Chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de lacréatinine ≥ 80 ml/min), de fortes doses d’anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS, tel que l’ibuprofène > 1 600 mg/jour) et d’acideacétyl­salicylique à dose plus élevée (≥ 1,3 g par jour) peuvent diminuerl’éli­mination du pémétrexed et, par conséquent, augmenter la survenued’effets indésirables dus au pémétrexed.

Des précautions doivent donc être prises lors de l’administrati­onconcomitante de fortes doses d’AINS ou d’acide acétylsalicylique et depémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance dela créatinine ≥ 80 ml/min).

Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale faible à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min),l’­administration concomitante de pémétrexed et d’AINS (par exemplel’ibuprofène) ou d’acide acétylsalicylique à dose plus élevée doitêtre évitée les deux jours avant, le jour même et les deux jours suivantl’admi­nistration de pémétrexed (voir rubrique 4.4).

En l’absence de données concernant les éventuelles interactions avec lesAINS à demi-vie longue, tels que le piroxicam ou le rofécoxib, leuradministration concomitante avec le pémétrexed chez les patients ayant uneinsuffisance rénale faible à modérée doit être interrompue pendant au moinscinq jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivantl’admi­nistration de pémétrexed (voir rubrique 4.4). Si l’administrati­onconcomitante d’AINS est nécessaire, les patients doivent faire l’objetd’une surveillance étroite de la toxicité, en particuliergastro-intestinale, et de la myélosuppression.

Le pémétrexed fait l’objet d’un métabolisme hépatique limité. Lesrésultats d’études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrentque le pémétrexed n’inhiberait pas de manière cliniquement significative laclairance métabolique des médicaments métabolisés par les isoenzymes CYP3A,CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2.

En raison de l’augmentation du risque thrombotique chez les patientscancéreux, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours des maladies, àlaquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre lesanticoagulants oraux et les cytotoxiques, imposent, s’il est décidé detraiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence descontrôles de l’INR (International Normalised Ratio).

Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généraliséemortelle (voir rubrique 4.3).

Vaccins vivants atténués (excepté le vaccin contre la fièvre jaune, pourlequel l’association est contre-indiquée) : risque de maladie vaccinalegéné­ralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujetsdéjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Utiliser un vaccininactivé lorsqu’il existe (poliomyélite) (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement par pémétrexed. Le pémétrexed peut entraîner desanomalies du matériel génétique. Il doit être conseillé aux hommes de nepas concevoir d’enfant durant leur traitement et dans les 6 mois qui suiventson arrêt. Des mesures contraceptives ou l’abstinence sont recommandées.

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du pémétrexed chez lafemme enceinte, cependant le pémétrexed, comme d’autres antimétabolites,est suspecté d’entraîner des malformations lorsqu’il est administrépendant la grossesse. Les études effectuées chez l’animal ont mis enévidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le pémétrexedne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf cas de nécessitéabsolue, après avoir évalué le bénéfice pour la mère et le risque pour lefœtus (voir rubrique 4.4).

On ne sait pas si le pémétrexed est excrété dans le lait maternel. Lerisque d’effets indésirables chez le nouveau-né allaité ne pouvant êtreexclu, l’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec lepémétrexed (voir rubrique 4.3).

Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant dedébuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée concernant les effets sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, il a étérapporté que le pémétrexed pouvait causer une fatigue. Si cet effet seproduit, les patients doivent éviter de conduire des véhicules et d’utiliserdes machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patientstraités par pémétrexed en monothérapie ou en association ont été unedépression médullaire à type d’anémie, neutropénie, leucopénie,throm­bopénie ; ainsi que des toxicités gastro-intestinales à typed’anorexie, nausées, vomissements, diarrhées, constipation, pharyngite,mucite et stomatite. D’autres effets indésirables incluent : toxicitésrénales, élévation des aminotransférases, alopécie, fatigue,déshy­dratation, éruption cutanée, infection/sepsis et neuropathie. Des effetsrarement observés incluent : syndrome de Stevens-Johnson et syndromede Lyell.

Le tableau 4 présente les événements indésirables, quel que soit le liende causalité, associés au pémétrexed utilisé soit en monothérapie soit enassociation avec le cisplatine, issus des études pivotales d’enregistremen­t(JMCH, JMEI, JMBD, JMEN et PARAMOUNT) et de la notification spontanéepost-commercialisation.

Les événements indésirables sont listés par classe de systèmed’organes selon la classification MedDRA. La convention suivante a étéutilisée pour la classification par fréquence : Très fréquent (≥ 1/10),Fréquent (≥ 1/100, < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), Rare(≥ 1/10 000, < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 4 – Fréquences des événements indésirables de tout grade, quelque soit le lien de causalité, issus des études pivotales d’enregistrement :JMEI (ALIMTA versus docétaxel), JMDB (ALIMTA et cisplatine versus GEMZAR etcisplatine), JMCH (ALIMTA plus cisplatine versus cisplatine), JMEN et PARAMOUNT(pémé­trexed plus le meilleur traitement symptomatique versus placebo plus lemeilleur traitement symptomatique) et de la notification spontanéepost-commercialisation.

a avec et sans neutropénie

b avec des cas d’issue fatale

c conduisant parfois à une nécrose des extrémités

d avec une insuffisance respiratoire

e observé uniquement en association avec le cisplatine

f principalement des membres inférieurs

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes rapportés en cas de surdosage incluent neutropénie, anémie,thrombo­pénie, mucite, polyneuropathie sensitive et éruption cutanée. Lescomplications prévisibles d’un surdosage incluent la dépression médullaire,se manifestant par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie. De plus,une infection avec ou sans fièvre, une diarrhée et/ou une mucite peuvent êtrerapportées.

En cas de suspicion de surdosage, la numération formule sanguine despatients doit être surveillée et un traitement symptomatique sera mis enœuvre, selon les cas. L’utilisation d’acide folinique/folinate de calciumdans la prise en charge d’un surdosage de pémétrexed doit êtreenvisagée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Analogues de l’acide folique, code ATC :L01BA04.

Le pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate multi-cible qui agiten interrompant des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à laréplication cellulaire.

Des études in vitro ont montré que le pémétrexed se comporte comme unantifolate multi-cible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), ladihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide­formyltransfé­rase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pourla biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Lepémétrexed est transporté dans les cellules à la fois par les systèmes detransport des folates réduits et les protéines membranaires transporteuses defolates. Une fois dans la cellule, le pémétrexed est rapidement etefficacement converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate­synthétase. Ces formes polyglutamates sont retenues dans les cellules et sontdes inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT. Lapolyglutamation est un processus temps et concentration-dépendant qui sedéroule dans les cellules tumorales et, dans une moindre mesure, dans lestissus normaux. Les métabolites polyglutamatés ont une demi-vieintracellulaire augmentée, prolongeant l’action du produit dans les cellulestumorales.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec lepémétrexed dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans lesindications autorisées (voir rubrique 4.2).

Mésothéliome

L’étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simpleaveugle EMPHACIS comparant pémétrexed +cisplatine vs. cisplatine chez lespatients atteints de mésothéliome pleural malin n’ayant pas reçu dechimiothérapie antérieure a montré que les patients traités par pémétrexedet cisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en termes de survieglobale médiane de 2,8 mois par rapport aux patients traités parcisplatine seul.

Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose eten vitamine B12 a été introduite dans le traitement des patients afin d’enréduire la toxicité. L’analyse principale de cette étude a été effectuéesur la population de tous les patients randomisés dans un des bras ayant reçule traitement correspondant (patients randomisés et traités). Une analyse desous-groupe a été effectuée chez les patients qui ont reçu unesupplémentation en acide folique et en vitamine B12 pendant toute la durée deleur traitement (patients totalement supplémentés). Les résultatsd’ef­ficacité de ces analyses sont résumés dans le tableau suivant :

Tableau 5 – Résultats d’efficacité de pémétrexed + cisplatine vs.cisplatine dans le mésothéliome pleural malin

Abréviation : IC = intervalle de confiance.

a La valeur de p s’applique à la comparaison entre les bras.

b Dans le bras pémétrexed/cis­platine : patients randomisés et traités(N = 225) et patients supplémentés totalement (N = 167).

Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquementim­portants (douleur et dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dansle bras pémétrexed/cis­platine (212 patients) comparé au bras cisplatineseul (218 patients) a été démontrée en utilisant l’échelle dessymptômes du cancer du poumon « Lung Cancer Symptom Scale ». Des différencessta­tistiquement significatives dans le bilan de la fonction pulmonaire ontégalement été observées. La différence entre les deux bras a étédémontrée par l’amélioration de la fonction pulmonaire dans le braspémétrexed/cis­platine et la détérioration de celle-ci au cours du tempsdans le bras contrôle.

Les données chez les patients atteints de mésothéliome pleural malintraités par pémétrexed seul sont limitées. Le pémétrexed a été étudiéà la dose de 500 mg/m2 en monothérapie chez 64 patients atteints demésothéliome pleural malin n’ayant jamais reçu de chimiothérapie. Le tauxde réponse globale était de 14,1 %.

CBNPC, traitement en seconde ligne

Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvertcomparant pémétrexed versus docétaxel chez des patients atteints de cancerbronchique non à petites cellules (CBNPC), localement avancé ou métastatique,ayant reçu une chimiothérapie antérieure a montré des temps de survieglobale médiane de 8,3 mois pour les patients traités par pémétrexed(po­pulation en intention de traiter n = 283) et de 7,9 mois pour les patientstraités par docétaxel (population en intention de traiter n = 288). Lachimiothérapie antérieure n’incluait pas de pémétrexed. Une analyse del’impact de l’histologie du CBNPC sur l’effet du traitement en termes desurvie globale a été réalisée. Les résultats étaient en faveur dupémétrexed comparé au docétaxel dès lors que l’histologie n’était pasà prédominance épidermoïde (n = 399, 9,3 versus 8,0 mois, risque relatifajusté = 0,78 ; IC 95 % = 0,61–1,00, p = 0,047) et en faveur du docétaxeldès lors que l’histologie était de type carcinome à cellules épidermoïdes(n = 172, 6,2 versus 7,4 mois, risque relatif ajusté = 1,56 ; IC 95% =1,08–2,26, p = 0,018). Aucune différence cliniquement significativen’é­tait observée entre les sous-groupes histologiques concernant le profilde sécurité du pémétrexed.

Des données cliniques limitées d’une étude à part de phase 3,randomisée, contrôlée, suggèrent que les données d’efficacité (survieglobale, survie sans progression) du pémétrexed sont similaires entre lespatients précédemment prétraités par docétaxel (n = 41) et les patientsn’ayant pas reçu de traitement antérieur par docétaxel (n = 540).

Tableau 6 – Résultats d’efficacité du pémétrexed versus docétaxeldans le CBNPC – Population en ITT

Abréviations : IC = intervalle de confiance; n = population totale.

CBNPC, traitement en première ligne

Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvertcomparant pémétrexed + cisplatine versus gemcitabine + cisplatine chez lespatients chimio-naïfs atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique(stade IIIb ou IV) a montré que le pémétrexed + cisplatine (population enintention de traiter [ITT] n = 862) avait atteint son objectif principal etmontrait une efficacité clinique similaire à la gemcitabine + cisplatine(po­pulation en ITT n = 863) en survie globale (risque relatif ajusté 0,94 ; IC95 % = 0,84–1,05). Tous les patients inclus dans cette étude avaient unPerformance Status ECOG de 0 ou 1.

L’analyse primaire d’efficacité était basée sur la population en ITT.Les analyses de sensibilité des principaux critères d’efficacité ontégalement été évaluées sur la population qualifiée au protocole (QP). Lesanalyses d’efficacité utilisant la population QP sont en accord avec cellesutilisant la population en ITT et soutiennent la non-infériorité depémétrexed-cisplatine versus gemcitabine-cisplatine.

La survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale étaientsimilaires entre les bras de traitement : la médiane de la SSP était de4,8 mois pour PEMETREXED ZENTIVA + cisplatine versus 5,1 mois pour gemcitabineplus cisplatine (risque relatif ajusté 1,04 ; IC 95 % = 0,94–1,15), et letaux de réponse globale était de 30,6 % (IC 95 % = 27,3–33,9) pourpémétrexed +cisplatine versus 28,2 % (IC 95 % = 25,0–31,4) pourgemcitabine + cisplatine. Les données sur la SSP étaient partiellementcon­firmées par une revue indépendante (400/1 725 patients étaientsélectionnés au hasard pour cette revue).

L’analyse de l’impact de l’histologie du CBNPC sur la survie globale adémontré des différences cliniquement pertinentes en termes de survie enfonction de l’histologie, voir tableau ci-dessous.

Tableau 7 – Résultats d’efficacité de pémétrexed + cisplatine versusgemcitabine + cisplatine en première ligne de traitement du cancer bronchiquenon à petites cellules – population en ITT et sous-groupes histologiques

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; ITT = population en intentionde traiter ; N = taille population totale.

a Statistiquement significatif pour la non-infériorité, un intervalle deconfiance entier pour le risque relatif bien en-dessous de la marge denon-infériorité de 1,17645 (p < 0,001).

Graphique de Kaplan Meier sur la survie globale par histologie

Aucune différence cliniquement significative n’était observée entre lessous-groupes histologiques concernant le profil de sécurité de pémétrexed +cisplatine.

Les patients traités avec pémétrexed et cisplatine nécessitaient moins detransfusions (16,4 % vs. 28,9 %, p < 0,001), de transfusions de globulesrouges (16,1 % vs. 27,3 %, p < 0,001) et de transfusions de plaquettes(1,8 % vs. 4,5 %, p = 0,002). Les patients nécessitaient également uneadministration moindre d’érythropoïé­tine/darbopoïé­tine (10,4 % vs.18,1 %, p < 0,001), G-CSF/ GM-CSF (3,1 % vs. 6,1 %, p = 0,004) et depréparations à base de fer (4,3 % vs. 7,0 %, p = 0,021).

CBNPC, traitement de maintenance

JMEN

Une étude clinique de phase 3 (JMEN) multicentrique, randomisée, endouble-aveugle, contrôlée versus placebo, a comparé l’efficacité et lasécurité du traitement de maintenance par pémétrexed + meilleurs soins desupport (BSC) (n = 441) par rapport au placebo + meilleurs soins de support(BSC) (n = 222) chez des patients atteints de cancer bronchique non à petitescellules localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dont lamaladie n’a pas progressé après 4 cycles de traitement en première ligneavec un doublet contenant du cisplatine ou du carboplatine en association avecla gemcitabine, le paclitaxel ou le docétaxel. Le doublet en traitement depremière ligne contenant le pémétrexed n’était pas inclus. Tous lespatients inclus dans cette étude avaient un Performance Status ECOG de 0 ou1. Les patients ont reçu le traitement de maintenance jusqu’à progressionde la maladie. L’efficacité et la sécurité ont été évaluées dèsrandomisation après avoir achevé le traitement en première ligne (induction).La médiane du nombre de cycles de traitement de maintenance reçus par lespatients a été de 5 cycles dans le bras pémétrexed et de 3,5 dans le brasplacebo. Un total de 213 patients (48,3 %) a achevé ≥ 6 cycles detraitement et un total de 103 patients (23,4 %) a achevé ≥ 10 cycles detraitement avec pémétrexed.

L’étude a atteint son objectif principal et a montré une améliorationsta­tistiquement significative en SSP dans le bras pémétrexed par rapport aubras placebo (n = 581, population revue indépendamment ; médiane de 4,0 moiset 2,0 mois, respectivement) (risque relatif = 0,60, IC 95 % = 0,49–0,73, p< 0,00001). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé lesconclusions de l’évaluation faite par l’investigateur concernant la SSP. Lasurvie globale médiane pour la population globale (n = 663) était de13,4 mois pour le bras pémétrexed et 10,6 mois pour le bras placebo, risquerelatif = 0,79 (IC 95 % = 0,65–0,95 ; p = 0,01192).

En accord avec les autres études cliniques avec le pémétrexed, unedifférence en termes d’efficacité en fonction de l’histologie du CBNPC aété observée dans l’étude JMEN. Pour les patients atteints de CBNPC dèslors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (n = 430,population revue indépendamment), la SSP médiane était de 4,4 mois pour lebras pémétrexed et de 1,8 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,47(IC 95 % = 0,37–0,60, p = 0,00001). La survie globale médiane pour lespatients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas àprédominance épidermoïde (n = 481) était de 15,5 mois pour le braspémétrexed et 10,3 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,70 (IC 95 %= 0,56–0,88, p = 0,002). En incluant la phase d’induction, la survie globalemédiane chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologien’est pas à prédominance épidermoïde était de 18,6 mois pour le braspémétrexed et 13,6 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,71 (IC 95 %= 0,56–0,88, p = 0,002).

Les résultats sur la SSP et la survie globale chez les patients avec unehistologie de type épidermoïde n’ont suggéré aucun avantage pour lepémétrexed par rapport au placebo.

Il n’y a pas eu de différences cliniquement pertinentes observéesconcernant le profil de sécurité du pémétrexed au sein des sous-groupeshistolo­giques.

JMEN : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et lasurvie globale vs. placebo chez les patients atteints de CBNPC dès lors quel’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde

PARAMOUNT

Une étude clinique de phase 3 (PARAMOUNT) multicentrique, randomisée, endouble-aveugle, contrôlée versus placebo, a comparé l’efficacité et lasécurité du pémétrexed poursuivi en traitement de maintenance + meilleurssoins de support (BSC) (n = 359) par rapport au placebo + meilleurs soins desupport (BSC) (n = 180) chez des patients atteints de CBNPC localement avancé(stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dès lors que l’histologie n’estpas à prédominance épidermoïde et dont la maladie n’a pas progresséaprès 4 cycles de traitement en première ligne avec un doublet depémétrexed associé au cisplatine. Parmi les 939 patients traités parpémétrexed + cisplatine en induction, 539 patients ont été randomisés pourun traitement de maintenance par pémétrexed ou par placebo. Parmi les patientsrandomisés, 44,9 % avaient une réponse complète ou partielle et 51,9 %avaient une maladie stable suite au traitement pémétrexed + cisplatine eninduction. Les patients randomisés pour le traitement de maintenance devaientavoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1. La durée médiane entre le débutdu traitement pémétrexed + cisplatine en induction et le début du traitementde maintenance était de 2,96 mois pour les deux bras de traitement (braspémétrexed et bras placebo). Les patients randomisés ont reçu le traitementde maintenance jusqu’à progression de la maladie. L’efficacité et lasécurité ont été évaluées à partir de la randomisation après avoirachevé le traitement en première ligne (induction). Les patients ont reçu unemédiane de 4 cycles de traitement de maintenance avec pémétrexed et4 cycles de placebo. Un total de 169 patients (47,1 %) ont reçu au moins6 cycles de PEMETREXED ZENTIVA en traitement de maintenance, ce qui représenteun total d’au moins 10 cycles de pémétrexed.

L’étude a atteint son objectif principal et a montré une améliorationsta­tistiquement significative de la survie sans progression (SSP) dans le braspémétrexed par rapport au bras placebo (n = 472, revue indépendante de lapopulation ; médianes respectives de 3,9 mois et 2,6 mois) (risque relatif =0,64, IC à 95 % = 0,51–0,81, p = 0,0002). La revue indépendante desscanners des patients a confirmé les conclusions de l’évaluation faite parl’investigateur concernant la SSP. Pour les patients randomisés, la SSPmédiane évaluée par l’investigateur, mesurée depuis le début dutraitement par pémétrexed plus cisplatine en induction, était de 6,9 moispour le bras pémétrexed et 5,6 mois pour le bras placebo (risque relatif =0,59, IC à 95% = 0,47–0,74).

Suite à un traitement d’induction avec pémétrexed + cisplatine(4 cy­cles), le traitement par pémétrexed était statistiquement supérieur auplacebo pour la survie globale (SG) (médiane de 13,9 mois vs. 11,0 mois, HR =0,78, IC 95 % = 0,64–0,96, p = 0,0195). Au moment de l’analyse finale de lasurvie, 28,7 % des patients étaient en vie ou perdus de vue dans le braspémétrexed vs. 21,7 % dans le bras placebo.

L’effet relatif du traitement par pémétrexed était constant au sein dessous-groupes (incluant le stade de la maladie, la réponse à l’induction, lePerformance Status ECOG, le statut de fumeur, le sexe, l’histologie etl’âge) et similaire à celui observé dans les analyses de SG et SSP nonajustées. Les taux de survie à 1 an et à 2 ans des patients souspémétrexed étaient de 58 % et 32 % respectivement, comparés à 45 % et21 % pour les patients sous placebo. Depuis le début du traitementd’in­duction de première ligne avec pémétrexed + cisplatine, la SG médianedes patients était de 16,9 mois pour le bras pémétrexed et de 14,0 moispour le bras placebo (HR = 0,78, IC 95 % = 0,64–0,96). Le pourcentage despatients ayant reçu un traitement après l’étude était de 64,3 % pour lepémétrexed et 71,7 % pour le placebo.

PARAMOUNT : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) etla survie globale (SG) pour le pémétrexed poursuivi en maintenance vs. placebochez les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas àprédominance épidermoïde (mesurées depuis la randomisation)

Les profils de sécurité du pémétrexed en maintenance dans les 2 étudesJMEN et PARAMOUNT étaient similaires.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques du pémétrexed en monothérapie ontété évalués chez 426 patients cancéreux présentant différentes tumeurssolides recevant des doses de 0,2 à 838 mg/m2, en perfusion de 10 minutes.Le pémétrexed a un volume de distribution à l’équilibre de 9 l/m2. Desétudes in vitro indiquent que le pémétrexed est lié à environ 81 % auxprotéines plasmatiques. Cette liaison n’est pas notablement modifiée par uneinsuffisance rénale, de quelque degré qu’elle soit. Le métabolismehé­patique du pémétrexed est limité. Le pémétrexed est principalemen­téliminé dans les urines, 70 % à 90 % de la dose étant retrouvéeinchangée dans les urines des premières 24 heures suivant l’administrati­on.Les études in vitro indiquent que le pémétrexed est activement sécrété parOAT3 (transporteur d’anions organiques 3). La clairance systémique totale estde 91,8 ml/min et la demi-vie d’élimination plasmatique est de 3,5 heureschez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de lacréatinine de 90 ml/min). La variabilité inter-individuelle de la clairanceest modérée (19,3 %). L’exposition systémique totale (aire sous lacourbe – ASC) et la concentration maximale (Cmax) augmententpro­portionnellement à la dose. Les caractéristiques pharmacocinétiques dupémétrexed sont constantes d’un cycle à l’autre.

Les paramètres pharmacocinétiques du pémétrexed ne sont pas influencéspar l’administration concomitante de cisplatine. La supplémentation en acidefolique par voie orale et en vitamine B12 par voie intramusculaire n’affectepas la pharmacocinétique du pémétrexed.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’administration de pémétrexed à des souris gravides s’est traduitepar une diminution de la viabilité des fœtus, une diminution du poids desfœtus, une ossification incomplète du squelette et des fentes palatines.

L’administration de pémétrexed chez des souris mâles a eu des effetstoxiques sur la reproduction, caractérisés par une réduction de la fertilitéet par une atrophie testiculaire.

Dans une étude conduite chez le chien beagle avec injection de bolusintraveineux pendant 9 mois, des effets sur les testicules(dé­générescence/né­crose de l’épithélium séminifère) ont étéobservés. Cela suggère que le pémétrexed peut altérer la fertilitémasculine. La fertilité féminine n’a pas été étudiée.

Le pémétrexed n’a pas montré de potentiel mutagène, que ce soit dans letest d’induction d’aberrations chromosomiques in vitro sur cellulesd’ovaire de hamster chinois (CHO) ou dans le test d’Ames. Le pémétrexeds’est montré clastogène dans le test in vivo sur micronoyaux de souris.

Il n’a pas été conduit d’étude sur le potentiel carcinogène dupémétrexed.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

L-arginine, L-cystéine, propylène glycol, acide citrique, eau pourpréparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Le pémétrexed est physiquement incompatible avec les diluants contenant ducalcium, incluant les solutions injectables Ringer et Ringer lactate. Enl’absence d’autres études de compatibilité, le pémétrexed ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

PEMETREXED ZENTIVA contient l’excipient L-arginine. La L-arginine estincompatible avec le cisplatine car elle provoque une dégradation ducisplatine. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autresmédica­ments.

Les voies intraveineuses doivent être rincées après l’administration dePEMETREXED ZENTIVA.

6.3. Durée de conservation

Flacon non entamé

2 ans

Solution diluée

La stabilité physique et chimique de la solution diluée de pémétrexed aété démontrée pendant 24 heures à température réfrigérée (entre 2 °Cet 8 °C). D’un point de vue microbiologique, le produit devrait êtreutilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la duréeet les conditions de conservation sont sous la responsabilité del’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 °C et8 °C.

À conserver à l’abri de la lumière.

6.4. Précautions particulières de conservation

Flacon non entamé

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Ne pas congeler.

Pour les précautions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

PEMETREXED ZENTIVA est fourni dans des flacons de verre de type I contenant4 ml, 20 ml ou 40 ml de solution à diluer. Les flacons sont fermés par unbouchon en caoutchouc (bromobutyle), un capuchon et un opercule.

Chaque flacon de 4 ml de solution à diluer (opercule ivoire) contient100 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed diarginine).

Chaque flacon de 20 ml de solution à diluer (opercule bleu) contient500 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed diarginine).

Chaque flacon de 40 ml de solution à diluer (opercule vert) contient1 000 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed diarginine).

Boîte de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

1. Utiliser des techniques aseptiques pour la dilution de la solution depémétrexed pour administration par perfusion intraveineuse.

2. Calculer la dose et le nombre de flacons de pémétrexed nécessaires.Chaque flacon contient un excès de pémétrexed pour faciliterl’administration de la quantité prescrite. Chaque flacon contient unesolution contenant 25 mg/ml de pémétrexed.

3. Le volume approprié de la solution de pémétrexed doit être diluépour atteindre 100 ml, avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou unesolution de dextrose à 5 % pour préparations injectables, sans conservateur,et administré en perfusion intraveineuse de 10 minutes.

4. Les solutions pour perfusion de pémétrexed préparées comme indiquéci-dessus sont compatibles avec les poches et les tubulures de perfusionintraveineuse en chlorure de polyvinyle (PVC) et polyoléfine.

5. Les médicaments pour usage parentéral doivent faire l’objet d’uneinspection visuelle avant administration, pour détecter la présenceéventuelle de particules ou d’une modification de la couleur. Si desparticules sont présentes, ne pas administrer.

6. Les solutions de pémétrexed sont à usage unique seulement. Toutmédicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur relative aux agents cytotoxiques.

Préparation et précautions d’administration : comme pour tout agentanticancéreux potentiellement toxique, des précautions doivent être priseslors de la manipulation et de la préparation des solutions pour perfusion depémétrexed. L’utilisation de gants est recommandée. En cas de contact de lasolution de pémétrexed avec la peau, laver la peau immédiatement etabondamment avec de l’eau et du savon. En cas de contact de la solution depémétrexed avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l’eau. Lepémétrexed n’est pas un agent vésicant. Il n’existe pas d’antidotespé­cifique en cas d’extravasation de pémétrexed. Quelques casd’extravasation de pémétrexed ont été rapportés et ont été considéréscomme non graves par les investigateurs. Les extravasations devraient êtreprises en charge selon les pratiques standards locales appliquées aux autresagents non vésicants.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 518 1 7 : Flacon (verre) de 4 mL. Boîte de 1.

· 34009 550 518 3 1 : Flacon (verre) de 20 mL. Boîte de 1.

· 34009 550 518 4 8 : Flacon (verre) de 40 mL. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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