PENTASA 1 g/100 ml, suspension rectale - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PENTASA 1 g/100 ml, suspension rectale

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mésalazine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........1 g

Pour 100 ml de suspension rectale

Excipients à effet notoire : sulfites

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension rectale

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

En monothérapie : les formes basses (ne dépassant pas l'angle coliquegauche) de rectocolite hémorragique en poussée légère ou modérée.

En association aux autres traitements de la rectocolite hémorragique(sa­lazosulfapyri­dine orale, corticoïdes oraux ou locaux) : les formesrécidivantes ou résistantes à ces traitements.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie rectale.

1 lavement par jour, le soir au coucher, pendant 2 semaines,éven­tuellement pendant 3 à 4 semaines.

L’expérience de ce traitement chez les enfants est limitée.

· A l’aide de ciseaux, ouvrir le sac protecteur immédiatement avantapplication.

· Agiter le flacon afin d’obtenir une suspension homogène.

· Pour des raisons d’hygiène, il est conseillé d’utiliser, lors dechaque administration, un des sachets transparents inclus dans la boite. Aprèsavoir introduit la main dans le sachet, saisir le flacon.

· Ouvrir le flacon en tournant d’un tour complet dans le sens desaiguilles d’une montre la bague située à la base de la canule (la bague doitse retrouver dans sa position de départ).

· Lubrifier éventuellement la canule avec un gel lubrifiant.

· Le corps couché sur le côté gauche, avec la jambe gauche allongée etla jambe droite repliée pour maintenir l’équilibre, introduire doucement lacanule dans le rectum et vider lentement la totalité de la suspension parpression suffisante et constante sur le flacon.

· Retirer la canule sans relâcher la pression sur le flacon.

· Afin d’éviter le rejet du produit, il est recommandé de rester couchéun moment dans cette position jusqu’à disparition de l’envie d’aller àla selle.

· Une fois la canule retirée, faire alors descendre le sachet le long duflacon jusqu’à ce qu’il le recouvre entièrement.

· Faire un nœud et jeter le tout dans une poubelle préalablement placéeau pied du lit.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue aux salicylés.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère et/ou insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Concernant les atteintes hépatiques et les réactions d'hypersensibi­lité,il existe une possibilité de réaction croisée entre la mésalazine et lasulfasalazine.

Réactions indésirables cutanées graves

Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont le syndrome deStevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont étésignalées dans le cadre de traitements à base de mésalazine.

La mésalazine devrait être arrêtée dès la première apparition de signeset symptômes de réactions cutanées graves telles que des éruptionscutanées, des lésions des muqueuses, ou tout autre signed’hypersen­sibilité.

Des tests sanguins (numération formule sanguine, paramètres de la fonctionhépatique, tels qu’ALAT ou ASAT, calcul de la clairance de la créatinine etrecherche de la protéinurie 2 fois par an) doivent être réalisés avant etpendant le traitement.

A titre indicatif, un bilan de suivi est recommandé 14 jours après ledébut du traitement, puis deux à trois bilans à 4 semaines d’intervalle.Si les résultats sont normaux, un contrôle peut être effectué tous les troismois. Si d’autres symptômes surviennent, ce contrôle doit être effectuéimmédi­atement.

La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisancehé­patique.

PENTASA ne devrait pas être utilisé chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale. La néphrotoxicité induite par la mésalazine doitêtre suspectée chez les patients développant une insuffisance rénale pendantle traitement. Des néphropathies (néphrites tubulo-interstitielles ousyndromes néphrotiques) ont été rapportées (exceptionnellement avec la formerectale). L’hypovolémie constitue un facteur de risque de survenue de cesnéphropathies, la réversibilité apparaît dépendre de la durée dutraitement. Un calcul de la clairance de la créatinine et une recherche de laprotéinurie doivent être réalisés 2 fois par an.

Les patients atteints de maladies pulmonaires, en particulier l’asthme,devraient être très étroitement surveillés durant le traitement (voirrubrique 4.8).

Les patients ayant des antécédents de réactions indésirables à lasulfasalazine doivent être gardés sous surveillance médicale étroite audébut d'un traitement par PENTASA. Si PENTASA provoque des réactionsd'in­tolérance aiguë telles que des crampes abdominales, des douleursabdominales aiguës, de la fièvre, des maux de tête sévères et deséruptions cutanées, le traitement doit être arrêté immédiatement.

Des cas de néphrolithiase ont été signalés à la suite de l’utilisationde la mésalazine, notamment des calculs avec une teneur en mésalazineatte­ignant 100 %. Il est recommandé d’assurer un apport liquidien suffisantpendant le traitement.

Le sac protecteur du lavement ne doit être ouvert qu’immédiatement avantson utilisation.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Azathioprine

Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de l'azathioprine parinhibition de son métabolisme hépatique par le dérivé de l’ASA, notammentchez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurinemét­hyltransférase (TPMT).

+ Mercaptopurine

Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de la mercaptopurine parinhibition de son métabolisme hépatique par la mésalazine, notamment chez lessujets présentant un déficit partiel en thiopurine méthyltransfé­rase(TPMT).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères surla gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement ou ledéveloppement post-natal.

La mésalazine traverse la barrière placentaire. Sa concentration au niveaudu cordon ombilical est plus faible que la concentration dans le sang maternel.Le métabolite acetyl-mésalazine est retrouvé à la même concentration dansle cordon ombilical et dans le sang maternel.

Certaines données montrent une augmentation de malformations congénitalesma­jeures, anomalies cardiovasculaires, du taux de naissance prématurée, demortalité à la naissance et de faible poids de naissance chez les femmestraitées par la mésalazine. Cependant, ces effets pourraient également êtreassociés à la maladie inflammatoire de l’intestin.

Un cas d'atteinte du parenchyme rénal fœtal (avec hyperéchogénicité desreins fœtaux) et insuffisance rénale à la naissance a été décrit avec4 g/jour per os de mésalazine au 2ème trimestre de la grossesse.

Des troubles hématologiques (pancytopénie, leucopénie, thrombocytopénieet anémie) ont été rapportés chez les nouveau-nés des patientes traitéesavec Pentasa durant la grossesse.

PENTASA ne doit être utilisé durant la grossesse que si le bénéfice estsupérieur au risque possible, en évitant de dépasser la posologie de 2gpar jour.

Il convient donc, si une posologie supérieure à 2 g/jour est requise, derecourir si possible à une autre thérapeutique mieux évaluée en cours degrossesse.

Dans le cas contraire, une surveillance échographique rénale fœtale estnécessaire.

Une surveillance du nouveau-né comprenant un examen hématologique serapratiquée si le traitement est poursuivi en fin de grossesse.

Allaitement

L’acide N-acétyl-5-aminosalicylique et dans une moindre mesure lamésalazine sont excrétés dans le lait maternel. A ce jour, les données chezla femme sur l’utilisation durant l’allaitement sont limitées. La survenued’une réaction d’hypersensibilité telle qu’une diarrhée chez l’enfantne peut pas être exclue. PENTASA ne devra être utilisé durant l’allaitementque si le bénéfice potentiel est supérieur au risque possible.L’alla­itement devra être immédiatement interrompu en cas d’apparition dediarrhée chez l’enfant.

Fertilité

Les données d’utilisation de la mésalazine chez l’animal ne montrentaucun effet sur la fertilité mâle et femelle (voir rubrique 5.3).

Chez l’homme, des oligospermies, réversibles après arrêt du traitement,ont été rapportées (voir rubrique 4.8).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PENTASA n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés à des fréquencescorres­pondant à : fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont le syndrome deStevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) ont étésignalées dans le cadre de traitements à base de mésalazine (voirrubrique 4.4).

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et aprèsla commercialisation sont décrits ci-après :

* Photosensibilité : des réactions plus sévères ont été signalées chezdes patients ayant des affections cutanées préexistantes telles qu’unedermatite atopique et un eczéma atopique.

Fréquence indéterminée : néphrolithiase ; voir la rubrique 4.4 pour plusde détails.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il y a quelques cas de surdosage (c’est-à-dire des tentatives de suicideavec de fortes doses de mésalazine par voie orale), qui n’indiquent pas detoxicité rénale ou hépatique. Il n’existe pas d’antidote spécifique etle traitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anti-inflammatoire intestinal

Code ATC : A07 EC02

(A : appareil digestif et métabolisme)

Le mécanisme d'action de la mésalazine n’est pas entièrement élucidé,bien que des mécanismes tels que l'activation de la forme γ des récepteurspar les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-y) et l'inhibition du facteurnucléaire kappa B (NF-kB) dans la muqueuse intestinale ont étéimpliqués.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La mésalazine (acide 5-aminosalicylique ou 5-ASA) est la fraction active dela salazosulfapyridine responsable de l'activité thérapeutique.

La suspension rectale se dissout lentement, libérant progressivement leprincipe actif dans l’ampoule rectale.

La résorption est habituellement très faible au niveau de la muqueuserecto­colique et les concentrations plasmatiques maximales restent faibles.Néanmoins, il peut exister des variations de résorption importantes d’unindividu à l’autre, susceptibles de rendre compte de différence dansl’efficacité et les effets secondaires.

Après administration répétée de Pentasa Suppositoires à la dose de 2 gpar jour en 2 prises, la concentration médiane de mésalazine à l'étatd'équilibre est inférieure à 2,5 µmol/l et celle d'acétyl-5-ASAinférieure à 5 µmol/l. Ces concentrations sont inférieures à cellesobservées avec la suspension rectale.

Après administration répétée, les concentrations maximales plasmatiquesob­tenues ne sont pas significativement différentes de celles obtenues aprèsune dose unique.

36 heures après la dernière administration, on ne retrouve plus aucunetrace du 5-ASA et de son dérivé acétylé dans le plasma.

Principal métabolite : acétyl 5-aminosalicylate.

L’acétylation de la mésalazine s’effectue dans tous les tissus, etprincipalement dans le foie.

99% de la quantité de produit excrétée sont retrouvés au cours des24 premières heures suivant l’administration rectale de mésalazine sousforme inchangée (urine, fèces) et sous forme de dérivé acétylé (urine).Excrétion biliaire minime (1%).

Taux de recirculation entéro-hépatique : environ 7% de la doseabsorbée.

Du fait d’un pH légèrement acide (pH 4,8), seuls 20% de l’acideamino-5-salicylique se trouvent en solution, les 80% restants étant ensuspension solide. Le délai de neutralisation du tampon permet un temps decontact plus long de la molécule avec la muqueuse rectocolique.

L'absorption après administration par voie rectale est faible, et dépend dela dose, de la formulation et de la diffusion.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets toxiques rénaux ont été montrés dans toutes les espècestestées. Les dosages et les concentrations plasmatiques chez le rat et le singeà la dose pour laquelle aucun effet indésirable n’est observé (NOAEL) sontsupérieurs à ceux utilisés chez l’Homme par un facteur de 2 à 7,2.

Aucune toxicité significative associée à des troubles gastro-intestinaux,hé­patiques ou sanguins n’a été observée chez l’animal. Des tests invitro et des études in vivo n’ont pas mis en évidence d’effet mutagène ouclastogène. Des études sur le potentiel tumoral conduites chez la souris et lerat n’ont pas mis en évidence d’augmentation de l’incidence des tumeursliées au traitement.

Les études animales de mésalazine par voie orale n’ont pas mis enévidence d’effet délétère direct ou indirect sur la fertilité, lagrossesse, le développement embryo-foetal, l’accouchement et ledéveloppement post-natal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Edétate de sodium, métabisulfite de sodium, acétate de sodium, acidechlorhydrique, eau distillée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25° C. Ne pasréfrigérer ou congeler.

Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Récipient unidose de 100 ml en flacon (polyéthylène) avec canule. Boîtede 5 ou 7 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

PENTASA 1g/100ml est une suspension rectale

NE PAS AVALER.

Pour les modalités de manipulation, voir rubrique 4.2.

La suspension rectale peut colorer le linge et les toilettes.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FERRING SAS

7, RUE JEAN BAPTISTE CLEMENT

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 329 347 4 4 : 100 ml en flacon (polyéthylène). Boîte de5 flacons.

· 34009 301 819 0 4 : 100 ml en flacon (polyéthylène). Boîte de7 flacons.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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