PENTHROX 99,9 %, liquide pour inhalation par vapeur de 3 mL - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PENTHROX 99,9%, liquide pour inhalation par vapeur de 3 mL

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 3 mL de méthoxyflurane à 99,9 %.

Excipient à effet notoire : hydroxytoluène butylé (E321) (0,01% m/m).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Liquide pour inhalation par vapeur.

Liquide volatile clair, quasiment incolore avec une odeur fruitéecaracté­ristique.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Soulagement d’urgence des douleurs modérées à sévères associées à untraumatisme chez des patients adultes conscients.

4.2. Posologie et mode d'administration

PENTHROX est destiné à être auto-administré sous la supervision d'unepersonne formée à son administration ou d’un médecin, d’un(e)infirmi­er(ère), ou d’un ambulancier. L’administration se fait en utilisantl'in­halateur manuel. Il est inhalé via l’inhalateur de PENTHROX conçu surmesure.

Adultes

Un flacon de 3 mL de PENTHROX en dose unique, à administrer en utilisant ledispositif fourni avec le produit. Un second flacon de 3 mL peut être utiliséuniquement en cas de besoin.

La fréquence à laquelle PENTHROX peut être utilisé en toute sécuritén'est pas établie (voir rubrique 4.4). Le schéma d'administration suivant estrecommandé : pas plus de 6 ml en une seule journée, L'administration surplusieurs jours consécutifs n'est pas recommandée et la dose totaleadministrée par semaine à un patient ne doit pas dépasser 15 mL.

Le début du soulagement de la douleur est rapide et se manifeste après6 à 10 inhalations. Il faut conseiller aux patients d'inhaler de façonintermittente pour obtenir une antalgie adéquate. Les patients peuvent évaluerleur propre niveau de douleur et inhaler la quantité de PENTHROX nécessairepour un contrôle adéquat de la douleur. Une inhalation continue d’un flaconde 3 mL produit un effet antalgique de 25–30 minutes. Une inhalationinter­mittente pourrait permettre de prolonger l'effet antalgique. Il doit êtreconseillé aux patients d’utiliser la plus faible dose permettant unsoulagement de la douleur (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Le méthoxyflurane peut entraîner une insuffisance rénale si la doserecommandée est dépassée. Des précautions doivent être prises chez lespatients ayant un état clinique qui prédisposerait à une lésion rénale(voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Une évaluation clinique méticuleuse est nécessaire lorsque PENTHROX doitêtre utilisé plus fréquemment qu’une fois tous les 3 mois (voirrubrique 4.4).

Population pédiatrique

PENTHROX ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescentsâgés de moins de 18 ans.

Administration par inhalation.

Les instructions pour la préparation de l'inhalateur PENTHROX et pour labonne administration sont présentées ci-dessous.

Médecins, infirmier(ière), ambulancier et toutes personnes formées àl’administration de PENTHROX doivent fournir et expliquer la noticed'information du produit au patient.

4.3. Contre-indications

· Utilisation en tant qu'agent anesthésique.

· Hypersensibilité à la substance active ou à tout autre anesthésiquefluoré ou à tout autre excipient mentionné à la rubrique 6.1.

· Hyperthermie maligne : hyperthermie maligne connue ou prédisposition­génétique du patient.

· Antécédents d’effets indésirables graves du patient ou dans safamille après administration d’anesthésiques inhalés.

· Antécédents de signes de lésions hépatiques après utilisation deméthoxyflurane ou après une anesthésie par un hydrocarbure halogéné.

· Atteinte rénale cliniquement significative.

· Altération du niveau de conscience quelle qu’en soit la cause, ycompris traumatisme crânien, consommation de drogues ou d'alcool.

· Evidence clinique d’une instabilité cardiovasculaire.

· Evidence clinique d’une dépression respiratoire.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Troubles rénaux

Afin d’assurer un usage analgésique de PENTHROX en toute sécurité, lesprécautions suivantes doivent être prises :

– Utilisez la plus faible dose efficace pour soulager la douleur

– Utilisez avec précaution chez les personnes âgées et les patientsayant des facteurs de risque de maladies rénales

– Utilisez avec prudence chez les patients ayant un état clinique quiprédisposerait à une lésion rénale.

Le méthoxyflurane provoque une néphrotoxicité importante à des dosesélevées. La néphrotoxicité serait associée aux ions fluorures inorganiques,pro­duits de la dégradation métabolique. Lorsqu’administré comme indiquédans son indication analgésique, une dose unique de 3 mL de methoxyflurane­produit une concentration sérique en ions fluorures inorganiques inférieure à10 μmol/L. Par le passé, lorsque le méthoxyflurane était utilisé commeagent anesthésique, il a été démontré que la toxicité était associée àune concentration sérique d’ions fluorures inorganiques supérieure à40 μmol/L.

Le méthoxyflurane est métabolisé par le foie ; par conséquent uneexposition accrue chez les patients présentant une insuffisance hépatique peutprovoquer une toxicité. PENTHROX ne doit pas être utilisé chez les patientsayant des antécédents de signes de lésions hépatiques suite à uneutilisation de méthoxyflurane ou à une anesthésie par hydrocarbure halogéné(voir rubrique 4.3). PENTHROX doit être utilisé avec prudence chez lespatients présentant des pathologies hépatiques sous-jacentes ou des risques dedysfonctionnement hépatique (tels que les inducteurs enzymatiques – voirégalement rubrique 4.5).

Il a été rapporté que des antécédents d’exposition aux anesthésiquesha­logénés (y compris au méthoxyflurane quand il était autrefois utilisécomme agent anesthésique), pouvaient augmenter le risque de lésion hépatique,en particulier si l'intervalle est inférieur à 3 mois.

Une évaluation clinique méticuleuse est nécessaire lorsque PENTHROX doitêtre utilisé plus fréquemment qu’une fois tous les 3 mois.

Les effets potentiels sur la tension artérielle et la fréquence cardiaquesont des effets de classe connus de doses élevées de méthoxyflurane­utilisées en anesthésie, et d'autres anesthésiques. Ces effets ne semblentpas être significatifs aux doses antalgiques. Suite à l'administration deméthoxyflurane en tant qu'antalgique, il n’y a pas de tendance particulièrede modifications de la pression artérielle systolique quel que soit le grouped'âge. Toutefois, le risque étant potentiellement plus élevé chez lespersonnes âgées souffrant d'hypotension et de bradycardie, l’utilisationdoit être prudente dans cette tranche d'âge en raison d’une possiblediminution de la pression artérielle.

Les effets pharmacodynamiques secondaires y compris les effets potentiels surle Système Nerveux Central (SNC) comme la sédation, l'euphorie, l'amnésie, lacapacité de concentration, l'altération de la coordination sensitivo-motriceet les changements d'humeur sont également des effets de classe connus.L'auto-administration de méthoxyflurane aux doses antalgiques sera limitée parl’apparition d'effets sur le SNC, comme la sédation. Bien que la possibilitéd'effets sur le SNC peut être considéré comme un facteur de risque d'abuspotentiel, les cas rapportés sont très rares dans l'utilisationpost-commercialisation.

Utilisation fréquente et répétée

En raison de la dose totale contenue dans PENTHROX (voir rubrique 4.2) et dela durée du soulagement de la douleur, PENTHROX n’est pas approprié ausoulagement des accès douloureux paroxystiques et des exacerbations desdouleurs chroniques. PENTHROX n’est pas non plus approprié au soulagement desdouleurs associées à des épisodes traumatiques répétés et rapprochés chezun même patient.

Hydroxytoluène butylé E321

PENTHROX contient un excipient stabilisant appelé hydroxytoluène butylé(E321). L'hydroxytoluène butylé peut provoquer des réactions cutanéeslocales (par exemple : eczéma) ou une irritation des yeux et des muqueuses(voir rubrique 6.1).

Les professionnels de santé régulièrement exposés aux patients utilisantdes inhalateurs PENTHROX doivent être informés de toute recommandation­pertinente en matière de santé et sécurité au travail, concernantl'u­tilisation d'agents d’inhalation. Afin de réduire l'expositionpro­fessionnelle au méthoxyflurane, l'inhalateur PENTHROX doit toujours êtreutilisé avec la chambre de Charbon Actif qui adsorbe le méthoxyflurane­expiré. Des utilisations répétées de l'inhalateur PENTHROX sans la chambrede Charbon Actif engendrent un risque supplémentaire. Une élévation desenzymes hépatiques, de l'urée et de l'acide urique dans le sang a étérapportée au sein du personnel des services de maternité, dans les sallesd’accou­chement où le méthoxyflurane était autrefois utilisé au cours dutravail et de l'accouchement.

Des réactions sans gravité et à caractère transitoire telles quesensations vertigineuses, céphalées, nausées ou malaises, ainsi que desréactions d’hypersensibilité au méthoxyflurane ou à d’autresingrédients ont été rapportées chez des professionnels de santé exposés auPENTHROX. Les mesures des niveaux d’exposition au méthoxyflurane réaliséessur le personnel hospitalier ont montré des niveaux nettement inférieurs àceux associés à une néphrotoxicité.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction médicamenteuse n’a été signalée avec les dosesantalgiques (3–6 mL).

Le méthoxyflurane est métabolisé par l'intermédiaire des enzymes du CYP450, en particulier le CYP 2E1, CYP 2B6 et dans une certaine mesure par le CYP2A6. Il est possible que les inducteurs enzymatiques (tels que l’alcool oul’isoniazide pour le CYP 2E1, phénobarbital ou rifampicine pour le CYP 2A6 etcarbamazépine, éfavirenz, rifampicine ou névirapine pour le CYP 2B6), quiaugmentent la métabolisation du méthoxyflurane, puissent également augmentersa toxicité potentielle ; une administration concomitante avec leméthoxyflurane doit être évitée.

L'utilisation concomitante de méthoxyflurane avec des médicaments connuspour avoir un effet néphrotoxique (par exemple : produits de contraste oucertains antibiotiques) doit être évitée car il pourrait y avoir un effetadditif sur la néphrotoxicité. Les antibiotiques dont le potentielnéphro­toxique est connu incluent tétracycline, gentamycine, colistine,poly­myxine B et amphotéricine B.

Il est conseillé d’éviter une anesthésie par sévoflurane après uneadministration de méthoxyflurane en antalgie. En effet, le sévofluraneaugmente les concentrations sériques de fluorure et la néphrotoxicité duméthoxyflurane est associée à des concentrations sériques de fluorureélevées.

Aucune interaction médicamenteuse n’a été signalée avec les dosesantalgiques (3–6 mL).

L'utilisation concomitante de PENTHROX avec des dépresseurs du SystèmeNerveux Central (SNC), comme les opioïdes, les sédatifs, les hypnotiques, lesanesthésiques généraux, les phénothiazines, les tranquillisants, lesmyorelaxants, les antihistaminiques sédatifs et l'alcool, peut augmenter leseffets dépresseurs. Si des opioïdes sont administrés de manière concomitanteà PENTHROX, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite,confor­mément aux pratiques cliniques habituelles en matière d'opioïdes.

Lorsque le méthoxyflurane était utilisé en anesthésie, aux doses plusélevées de 40 à 60 mL, les interactions suivantes avaient étérapportées :

1. Interaction médicamenteuse avec les inducteurs enzymatiques hépatiques(ex : les barbituriques) augmentant le métabolisme du méthoxyflurane etrésultant en quelques cas rapportés de néphrotoxicité. Les données sontinsuffisantes pour montrer si l'induction enzymatique a un effet sur lesatteintes hépatiques après une dose antalgique de méthoxyflurane.

2. Diminution du flux sanguin rénal et par conséquent augmentationattendue des effets rénaux lors d’une utilisation en association avec desmédicaments réduisant le débit cardiaque (ex : les barbituriques).

3. Effet de classe sur la dépression cardiaque, qui pourrait êtrerenforcé par d'autres médicaments dépresseurs cardiaques, par exemple lepractolol (un bêta-bloquant cardiosélectif) par voie intraveineuse pendant unechirurgie cardiaque.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

Lorsque le méthoxyflurane était utilisé dans l’antalgie obstétricalechez les femmes enceintes, un seul cas de dépression respratoire néonatale,associé à une concentration élevée de méthoxyflurane fœtale, avait étérapporté. Toutefois, lorsque de faibles concentrations étaient administréesou lorsque des concentrations plus élevées étaient administrées sur decourtes durées, conformément à la posologie recommandée, il avait étéobservé que le méthoxyflurane a peu d’effet sur le fœtus. Parmi toutes lesétudes finalisées en antalgie obstétricale, aucune complication fœtaleimputée à l'utilisation antalgique de méthoxyflurane n'avait été signaléechez les mères.

Comme pour tous les médicaments, le méthoxyflurane doit être utilisé avecprudence au cours de la grossesse, en particulier au cours du premiertrimestre.

Les données sur l'excrétion de méthoxyflurane dans le lait maternel sontinsuffisantes. L’administration du méthoxyflurane doit être réalisée avecprudence chez la femme qui allaite.

Aucune donnée clinique concernant les effets du méthoxyflurane sur lafertilité n’est disponible. Des données limitées issues d’études chezl’animal n’ont pas montré d’effet sur la morphologie du sperme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PENTHROX pourrait avoir un effet mineur sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Vertiges, somnolence et endormissemen­tpeuvent se manifester à la suite de l'administration de méthoxyflurane (voirrubrique 4.8). Les patients doivent être avertis de ne pas conduire ni utiliserde machines s'ils se sentent endormis ou étourdis.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables non graves les plus fréquents (≥ 1/100 à <1/10) sont les effets sur le système nerveux central tels que les sensationsver­tigineuses et la somnolence. Ces effets sont généralement facilementréver­sibles.

Ce n’est que lors d’une utilisation à forte dose que le méthoxyfluranea été associé à une néphrotoxicité grave liée à la dose pendant delongues périodes au cours d'une anesthésie générale. Le méthoxyfluranen'est par conséquent plus utilisé en anesthésie. Voir rubrique 4.4 «Troubles rénaux ». Par conséquent, la dose maximale recommandée de PENTHROXne doit pas être dépassée.

Le tableau ci-dessous répertorie les effets indésirables de PENTHROX :

· Observés dans les études cliniques en antalgie,

· Observés lors de l’usage du méthoxyflurane en analgésie enpost-commercialisation

· Liés à l’usage du méthoxyflurane en analgésie trouvés enpost-commercialisation et dans la littérature scientifique.

Les fréquences suivantes servent de base pour l’évaluation des effetsindésira­bles :

· Très fréquent ; ≥ 1/10

· Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10

· Peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100

· Rare ≥ 1/10 000 à < 1/1000

· Très rare < 1/10 000

· Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir desdonnées disponibles)

*Des cas isolés ont été rapportés en post-commercialisation lors del'utilisation antalgique du méthoxyflurane.

^Autres effets associés à l'utilisation antalgique du méthoxyflurane­rapportés en post-commercialisation et trouvés dans la littératuresci­entifique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, des effets anesthésiques peuvent survenir,carac­térisés par des signes de somnolence excessive (y compris avec perte deconscience), de diminution de la pression artérielle, de dépressionres­piratoire, de pâleur et de relaxation musculaire. Après interruption dePENTHROX, ces effets liés au surdosage disparaissent en général rapidement,souvent sans autre forme d’intervention requise ; une assistancecar­diorespiratoi­re peut toutefois être mise en place, si nécessaire.

Des doses élevées de méthoxyflurane entraînent une néphrotoxicité dosedépendante. Une insuffisance rénale non oligurique est apparue plusieursheures ou jours après l'administration de doses élevées répétéesantalgiques ou anesthésiques de méthoxyflurane.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres analgésiques et antipyrétiques.Code ATC : N02BG09.

(N : système nerveux central)

Le mécanisme par lequel le methoxyflurane exerce son action analgésiquen’a pas été entièrement élucidé.

Le méthoxyflurane est un agent anesthésique volatile appartenant au groupedes hydrocarbures fluorés et produit un effet antalgique à de faiblesconcen­trations chez les patients conscients.A dose antalgique thérapeutique,le soulagement de la douleur peut entrainer une baisse de la pressionartérielle. Cette baisse peut être accompagnée d'une bradycardie. Le rythmecardiaque est généralement régulier, bien qu’une somnolence puisseapparaitre. Le méthoxyflurane provoque une sensibilisation minime du myocardeà l'adrénaline.

L'efficacité et la sécurité de PENTHROX ont été démontrées dans uneétude randomisée, en double aveugle, multicentrique et contrôlée versusplacebo dans le traitement des douleurs aiguës chez des patients présentant untraumatisme mineur admis dans un service d'urgence. 300 patients ont étéinclus (151 ont reçu du méthoxyflurane et 149 ont reçu un placebo selon unratio 1:1). Les patients étaient éligibles pour l’étude lorsqu’ilsavaient un score de douleur compris entre ≥ 4 et ≤ 7 sur l’échelled’éva­luation numérique. Les scores moyens de douleur (Echelle VisuelleAnalogique – EVA) observés à l’inclusion étaient similaires dans legroupe méthoxyflurane (64,8) et dans le groupe placebo (64,0). Le critèreprincipal d'efficacité, la variation moyenne de la douleur estimée par l’EVAentre la valeur initiale et à 5, 10, 15 et 20 minutes, était supérieuredans le groupe méthoxyflurane(-23,1, –28,9, –34,0 et –35,0 respecti­vement) par rapport au groupeplacebo (-11,3, –14,8, –15,5 et –19,0 respecti­vement). Dansl'ensemble, il existait une différence hautement significative entre le groupeméthoxy­flurane et le groupe placebo (effet thérapeutique estimé : –15,1 ;95 % IC –19,2 à –11,0 ; p < 0,0001). L’effet thérapeutique­maximal a été observé à 15 minutes (effet thérapeutique estiméà –18,5). Une analyse a été effectuée dans laquelle un répondeur étaitdéfini comme un patient bénéficiant d'une amélioration minimale de 30 % àpartir de la valeur initiale de l'EVA. Les résultats de cette analyse ontindiqué que le pourcentage de répondeurs à 5, 10, 15 et 20 minutes étaitsignifica­tivement plus élevé dans le groupe méthoxyflurane (51,0 %, 57,7 %,63,8 %, 63,8 %) par rapport au groupe placebo (23,5 %, 30,9 %, 33,6 %,37,6 %), avec un p<0,0001 à chaque intervalle de temps. Un total de126 patients (84,6 %) dans le groupe méthoxyflurane a ressenti un début desoulagement de la douleur après 1–10 inhalations comparé à 76 patients(51 %) dans le groupe placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les coefficients de partage du méthoxyflurane sont les suivants :

· coefficient eau/gaz : 4,5

· coefficient sang/gaz : 13

· coefficient huile/gaz : 825

Le méthoxyflurane pénètre dans les poumons sous forme de vapeur et estrapidement transporté dans le sang ; le délai d’action antalgique est doncrapide. Dans une étude pharmacocinétique sur des volontaires sains, lescourbes de concentration plasmatique moyenne en fonction du temps ont montréune augmentation extrêmement rapide des concentrations de méthoxyflurane dansle plasma. Après inhalation intermittente pendant une heure d’une dose uniquede 3 mL de méthoxyflurane, le profil artériel est démontré par une tmax à0,25 heure (plage 0,08–0,75 heure), une Cmax de 32,39 µg/mL (ET13,546 µg/mL, CV 41,8 %) et une ASC de 28,95 h.µg/mL (plage de12,3–52,6 h.µg/mL).

Le coefficient huile/gaz du méthoxyflurane est élevé, d’où une fortelipophilie du méthoxyflurane. Le méthoxyflurane a une grande propension àdiffuser dans les tissus adipeux dans lesquels il forme un réservoir à partirduquel il est libéré lentement pendant plusieurs jours.

Le corps humain métabolise le méthoxyflurane. Le méthoxyflurane estmétabolisé par déchloration et O-déméthylation dans le foie, parl’intermédiaire des enzymes CYP 450, en particulier CYP 2E1, CYP 2B6 et CYP2A6. Le méthoxyflurane est métabolisé en ions fluorures libres, en acideoxalique, en acide difluorométho­xyacétique et en acide dichloroacéti­que.Les ions fluorures libres et l'acide oxalique peuvent tous les deux provoquerdes lésions rénales à des concentrations supérieures à celles obtenues parl’administration d’une dose antalgique unique. Le méthoxyflurane est plussusceptible de se métaboliser que d'autres éthers méthyléthyliqu­eshalogénés et possède une plus grande propension à se diffuser dans lestissus adipeux. Ainsi, le méthoxyflurane est lentement relargué à partir dece réservoir pendant plusieurs jours sous une forme disponible pour unebiotransfor­mation.

Dans l’étude pharmacocinétique réalisée sur des volontaires sains ayantinhalé 3 mL de méthoxyflurane pendant une heure, on a observé un picprécoce des courbes de concentration plasmatique artérielle et veineuse enfonction du temps de méthoxyflurane, suivi de son élimination rapide duplasma, les concentrations de méthoxyflurane veineuses revenant à leur niveaude référence dans les 24 heures suivant l’administration. Lesconcentrations artérielles et veineuses des métabolites, des dérivésinorganiques fluorés ont augmenté moins rapidement que celles duméthoxyflurane (tmax médian de 1,5 heure) et ces substances ont étéprogressivement éliminées du plasma, des concentrations importantes ayantété mesurées dans le plasma veineux 48 heures après l’administration duméthoxyflurane. Après inhalation intermittente pendant une heure d’une doseunique de 3 mL de méthoxyflurane, la demi-vie médiane veineuse duméthoxyflurane est de 3,16 heures (plage de 1,06–7,89 heures) ; celle desdérivés inorganiques fluorés est de 33,30 heures (plage de23,50–51,20 heures). Les profils pharmacocinétiques pour le méthoxyfluraneet pour les dérivés inorganiques fluorés ont affiché une variabilitéinter-sujets élevée.

Environ 60 % du méthoxyflurane absorbé est excrété dans l'urine sousforme de dérivé organique fluoré, de fluorure et d'acide oxalique. Le resteest expiré sous forme inchangée ou sous forme de dioxyde de carbone. Desconcentrations sanguines de fluorure plus élevées et plus précoces peuventêtre atteintes chez les personnes obèses comparées aux personnes non obèses,ainsi que chez les personnes âgées.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le methoxyflurane n’est pas considéré comme étant mutagène commeindiqué dans l’études d’Ames in vitro et l’étude du micronucleus chezle rat in vivo.

Il n'existe pas de preuve claire que le méthoxyflurane ait des propriétéscan­cérigènes. Par ailleurs, ce risque potentiel est réduit par le fait quePENTHROX est destiné à être administré en une seule fois ou de manièreintermit­tente sur une brève période.

Le méthoxyflurane n’affecte pas les spermatozoïdes chez la souris. Dansdes études chez la souris et le rat, le méthoxyflurane a traversé le placentacependant sans démontrer de propriétés embryotoxique ou tératogène.Tou­tefois, un retard du développement fœtal (diminutions du poids du fœtus etde l’ossification) a été observé après l’administration de dosesrépétées pendant 9 jours. La dose sans effet nocif observé (DSENO, ou NOAELen anglais) du développement embryo-fœtal était de 0,006 % (104 mg/kg) –4 h/jour chez les souris et proche de 0,01 % (245 mg/kg) – 8 h/jour chezles rats. Les DSENOs déterminées chez la souris et chez le rat correspondentà une marge de 1 à 2 fois sur une base de calcul en mg/kg et de 0,1 à0,3 fois sur une base de calcul en mg/m2 par rapport à la dose cliniquemaximale proposée. Étant donné que PENTHROX n'est pas prévu pour uneutilisation quotidienne, le risque de développement fœtal retardé estconsidéré comme étant très faible.

Des études publiées sur les animaux (y compris les primates) à des dosesentraînant une anesthésie légère à modérée démontrent que l'utilisation­d'agents anesthésiques pendant la période de croissance cérébrale rapide oude synaptogenèse entraîne une perte de cellules dans le cerveau endéveloppement, qui peut être associée à des déficiences cognitivespro­longées. La signification clinique de ces résultats non cliniques n'est pasconnue.

L'administration continue de doses anesthésiques élevées deméthoxyflurane à des rats a été associée à une nécrose tubulaire rénaleet à un gonflement mitochondrial. Une administration intermittente répétéeou continue, de concentrations sub-anesthésiques de méthoxyflurane a étéassociée à des modifications hépatiques limitées et généralementré­versibles (stéatose hépatique, augmentation des ALAT/ASAT) chez plusieursespèces.

Après 6 heures d'inhalation continue de méthoxyflurane pendant 14 joursconsécutifs chez le rat, les reins ont été limités à une vacuolisation­minimale des tubules corticaux et dans le foie, il y a eu une expansion devacuolisation centrilobulaire minimale/légère du cytoplasme (hépatocytescen­trilobulaires) donnant au cytoplasme une apparence mousseuse.

Après 90 minutes d'inhalation continue de méthoxyflurane pendant 14 joursconsécutifs chez le chien, aucune anomalie rénale saillante n'a été notéeet dans le foie, il y a eu une accumulation minimale / légère de glycogènecentri­lobulaire.

Des DSENO (ou NOAEL en anglais) de 396 mg/kg et 153 mg/kg ont étérapportés respectivement chez le rat et le chien pour les études ci-dessus.Les DSENO chez le rat et le chien représentent une marge d’exposition de0,3 fois sur la base des données d’ASC et une marge d’exposition de0,2 fois sur la base des valeurs de Cmax par rapport à la dose cliniquemaximale proposée de 6 mL en un jour. Ces effets rénaux et hépatiques ontcependant été observés avec des administrations prolongées et répétéessur 14 jours et les expositions totales sont supérieures à celles anticipéespar une utilisation clinique normale du produit.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

· Hydroxytoluène butylé E321 (stabilisant)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de condition de température de stockageparti­culière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

PENTHROX est disponible dans les présentations suivantes :

Flacon de 3 mL avec un film d’inviolabilité (boîte de 10 flacons)

Boîte contenant un flacon de 3 mL PENTHROX, un inhalateur PENTHROX et unechambre de Charbon Actif (boîte de 1 ou 10 flacons).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Après le remplissage de l'inhalateur PENTHROX, rebouchez le flacon dePENTHROX. Mettez l'inhalateur et le flacon usagés PENTHROX dans le sac enplastique fourni, fermez-le et éliminez-les conformément à la réglementationen vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDICAL DEVELOPMENTS NED B.V.

STRAWINSKYLAAN 411, WTC TOWER A

1077XX AMSTERDAM

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 608 7 2 : Boîte de 10 flacons de 3 mL avec un filmd’inviola­bilité.

· 34009 300 608 8 9 : Boîte contenant un flacon de 3 mL, un inhalateurPENTHROX et une chambre de charbon actif (boîte de 1).

· 34009 300 608 9 6 : Boîte contenant un flacon de 3 mL, un inhalateurPENTHROX et une chambre de charbon actif (boîte de 10).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire].

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire].

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage professionnel.

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