PERFALGAN 10 mg/ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERFALGAN 10 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............10,00 mg

Pour 1 ml.

Un flacon de 100 ml contient 1000 mg de paracétamol.

Un flacon de 50 ml contient 500 mg de paracétamol.

Excipient à effet notoire : sodium 0,04 mg/ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

La solution est claire et légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PERFALGAN est indiqué dans le traitement de courte durée des douleursd’intensité modérée, en particulier en période post-opératoire et dans letraitement de courte durée de la fièvre, lorsque la voie intraveineuse estcliniquement justifiée par l’urgence de traiter la douleur oul’hyperthermie et/ou lorsque d’autres voies d’administration ne sont paspossibles.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie intraveineuse.

Flacon de 100 ml : réservé à l’adulte, à l’adolescent et àl’enfant de plus de 33 kg.

Flacon de 50 ml : adapté aux nouveau-nés, aux nourrissons et à l’enfantde moins de 33 kg.

La posologie est calculée en fonction du poids du patient (voir tableauposologique ci-dessous).

Nouveau-nés prématurés : Il n’y a pas de données d’efficacité et detolérance disponibles chez les nouveau-nés prématurés (voirrubrique 5.2).

** Les patients ayant un poids inférieur doivent recevoir des volumes plusréduits.

L'intervalle entre deux administrations est de 4 heures au minimum. Ne pasadministrer plus de 4 doses par 24 heures.

L'intervalle entre deux administrations chez l'insuffisant rénal sévèreest de 6 heures au minimum.

*** La dose maximale journalière : La dose maximale journalière telle queprésentée dans le tableau ci-dessus est destinée aux patients ne recevant pasd’autres produits contenant du paracétamol et devra être ajustée enconséquence, en tenant compte de ces produits.

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux, l’intervalle minimal entre chaqueadminis­tration doit être modifié selon le schéma suivant :

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique ou uneaffection hépatique active compensée, une insuffisance hépatocellulaire, unalcoolisme chronique, une malnutrition chronique (réserves basses en glutathionhépa­tique), une déshydratation, une maladie de Gilbert, pesant moins de 50 kg: la dose maximale journalière ne doit pas dépasser 3 g (voirrubrique 4.4).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est habituellement nécessaire chez lespatients gériatriques.

Faites attention quand vous prescrivez et administrez PERFALGAN afind’éviter les erreurs de dose administrée dues à la confusion entremilligrammes (mg) et millilitres (mL), qui peuvent entraîner un surdosageaccidentel pouvant être fatal. Assurez-vous que la bonne dose est communiquéeet administrée. Lors de la prescription, il est recommandé d’indiquer ladose en mg et le volume correspondant.

La solution de paracétamol est administrée en perfusion intraveineuse de15 minutes.

Patients ayant un poids ≤ 10 kg :

· Le flacon de verre de PERFALGAN ne doit pas être utilisé directement enperfusion compte tenu du petit volume du médicament à administrer dans cettepopulation

· Le volume à administrer doit être prélevé du flacon et peut êtreadministré en l’état ou dilué (dans un volume allant de 1 à 9) dans unesolution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose à 5% etadministré en15 minutes

· Une seringue de 5 ou 10 mL doit être utilisée afin de mesurer la doseappropriée selon le poids de l'enfant et le volume à prélever. Cependant, cevolume ne doit jamais dépasser 7,5 mL par dose.

· L’utilisateur doit se référer aux recommandations posologiques durésumé des caractéristiques du produit.

Pour prélever la solution, utiliser une aiguille de 0,8 mm (21 gauges) dediamètre et perforer verticalement le bouchon à l’endroit spécifiquemen­tdésigné.

Comme pour toutes les solutions pour perfusion conditionnées dans desflacons en verre, il est rappelé qu’une surveillance étroite estparticulièrement recommandée à la fin de la perfusion quelle que soit la voied’adminis­tration. Cette surveillance à la fin de la perfusion s’appliquetout particulièrement aux perfusions par voie centrale de façon à éviter uneembolie gazeuse.

Texte concernant le flacon de 50 ml :

PERFALGAN en flacon de 50 ml peut éventuellement être dilué dans unesolution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose à 5% (dans unvolume allant de 1 à 9). Dans ce cas, la solution diluée doit être utiliséedans l’heure qui suit sa préparation (incluant le temps de perfusion).

4.3. Contre-indications

PERFALGAN est contre-indiqué :

· en cas d’hypersensibilité au paracétamol ou au chlorhydrate depropacétamol (prodrogue du paracétamol) ou à l’un des excipients,

· en cas d’insuffisance hépato-cellulaire sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

RISQUE D’ERREURS MEDICAMENTEUSES

Faites attention afin d’éviter les erreurs de dose administrée dues à laconfusion entre milligrammes (mg) et millilitres (mL), qui peut entrainer unsurdosage accidentel pouvant être fatal (voir rubrique 4.2).

Il est recommandé d’avoir recours à un traitement antalgique adapté peros dès que cette voie d’administration est possible.

Pour éviter un risque de surdosage, vérifier l’absence de paracétamol oude propacétamol dans la composition d’autres médicaments associés (dont desmédicaments sur ordonnance et en vente libre).

Des doses supérieures à celles recommandées entraînent un risqued’atteinte hépatique très sévère. Les symptômes et les signes cliniquesde l’atteinte hépatique (incluant hépatite fulminante, insuffisancehé­patique, hépatite cholestatique, hépatite cytolytique) sont généralementob­servés après 2 jours et atteignent habituellement un maximum après 4 à6 jours. Un traitement avec antidote doit être donné dès que possible (voirrubrique 4.9).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 100 ml dePERFALGAN ; donc, il est essentiellement sans sodium.

Le paracétamol peut provoquer des réactions cutanées graves. Les patientsdoivent être informés des signes précoces des réactions cutanées graves etl’utilisation du médicament doit être interrompue dès la premièreapparition d’une éruption cutanée ou de tout autre signed’hypersen­sibilité.

Comme pour toute solution pour injection présentée en flacon en verre, unesurveillance en fin de perfusion est indispensable (voir rubrique 4.2)

Le paracétamol est à utiliser avec précaution en cas :

· d’insuffisance hépato-cellulaire, maladie de Gilbert,

· d’insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2)),

· d’alcoolisme chronique,

· de réserves basses en gluthation hépatique en raison d’unemalnutrition chronique, d’une anorexie, d’une boulimie ou d’unecachexie,

· de déshydratation,

· d’un déficit en glucose-6-phosphatase déshydrogénase (pouvantprovoquer une anémie hémolytique).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le probénécide entraîne une diminution de près de la moitié de laclairance du paracétamol en inhibant sa conjugaison à l’acide glucuronique.Une diminution de la dose de paracétamol est à envisager en casd’association au probénécide.

Le salicylamide peut allonger la demi-vie d’élimination duparacétamol.

Une attention particulière doit être exercée en cas de prise concomitanted’in­ducteurs enzymatiques. Ces substances comportent, mais sans s’y limiter,les barbituriques, l’isoniazide, la carbamazépine, la rifampicine etl’éthanol (voir rubrique 4.9).

L’utilisation concomitante de paracétamol (4 g par jour pendant au moins4 jours) et d’anticoagulants oraux peut conduire à de légères variationsde l’INR. Dans ce cas, une surveillance accrue de l’INR est nécessairependant la période d’utilisation concomitante et 1 semaine après l’arrêtdu paracétamol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’expérience clinique de l’administration intraveineuse de paracétamolest limitée. Cependant, une vaste quantité de données sur l’utilisation dedoses thérapeutiques orales de paracétamol chez les femmes enceintesdémontrent l’absence de toute malformation ou de toute toxicitéfœtale/né­onatale. Les études épidémiologiques consacrées auneurodévelop­pement des enfants exposés au paracétamol in utero produisent desrésultats non concluants.

Chez l’animal, les études sur la reproduction n’ont pas étéeffectuées avec la forme intraveineuse. Cependant, les études effectuées avecla voie orale n’ont pas mis en évidence d’effet malformatif oufœtotoxique.

Néanmoins, PERFALGAN ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’aprèsune évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. Dans ce cas, laposologie et la durée de traitement recommandées doivent être strictementres­pectées.

Après administration orale, le paracétamol passe en faible quantité dansle lait maternel. Aucun effet indésirable sur le nourrisson n’a étérapporté. Cependant, PERFALGAN peut être utilisé pendant l’allaitement.

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Comme avec tous les médicaments contenant du paracétamol, les réactionssecon­daires sont fréquentes (≥ 1/100, <1/10) ou rares (> 1/10 000,< 1/1000) ou très rares (< 1/10 000) ou de fréquence indéterminée (nepeut être estimée sur la base des données disponibles), elles sont décritesci-dessous :

*De très rares cas de réactions d’hypersensibilité sous la forme d’unchoc anaphylactique, d’une urticaire, d’une éruption cutanée, ont étérapportés et nécessitent l’arrêt du traitement.

Des cas de réactions cutanées graves ont été rapportés et nécessitentl’arrêt du traitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le risque d'atteinte hépatique (incluant hépatite fulminante, insuffisancehé­patique, hépatite cholestatique, hépatite cytolytique) estparticulièrement à craindre chez les sujets âgés, chez les jeunes enfants,chez les patients avec atteinte hépatique, en cas d’alcoolisme chronique,chez les patients souffrant de malnutrition chronique, et chez les patientsrecevant des inducteurs enzymatiques. Dans ces cas, l’intoxication peut êtremortelle.

Les symptômes apparaissent généralement dans les 24 premières heures etcomprennent : nausées, vomissements, anorexie, pâleur et douleursabdomi­nales.

Un surdosage, à partir de 7,5 g de paracétamol en une seule prise chezl’adulte et 140 mg/kg de poids corporel en 1 seule prise chez l’enfantprovoque une cytolyse hépatique susceptible d’aboutir à une nécrosecomplète et irréversible se traduisant par une insuffisancehépato-cellulaire, une acidose métabolique, une encéphalopathie pouvant allerjusqu’au coma et à la mort.

Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques(ASAT, ALAT), de la lactico-déshydrogénase, de la bilirubine, ainsi qu’unediminution du taux de prothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures aprèsadministra­tion.

Les symptômes cliniques de l’atteinte hépatique sont généralementob­servés après deux jours, et atteignent un maximum après 4 à 6 jours.

· Hospitalisation immédiate.

· Avant de commencer le traitement, prélever un tube de sang pour faire ledosage plasmatique du paracétamol, dès que possible après le surdosage.

· Le traitement du surdosage comprend l’administration de l’antidoteN-acétylcystéine (NAC) par voie intraveineuse ou voie orale, si possible avantla dixième heure. La NAC peut cependant apporter une certaine protection mêmeaprès 10 heures, mais dans ce cas un traitement prolongé est donné.

· Traitement symptomatique.

· Des tests hépatiques doivent être effectués au début et répétéstoutes les 24 heures.

· Habituellement les transaminases hépatiques se normalisent après une oudeux semaines avec récupération complète de la fonction hépatique.Cepen­dant, dans les cas très sévères, une transplantation hépatique peutêtre nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES ANALGESIQUES ET ANTIPYRETIQUES, CodeATC : N02BE01

Le mécanisme précis des propriétés antalgiques et antipyrétiques duparacétamol reste à établir pouvant impliquer des actions centrales etpériphériques.

PERFALGAN permet un début de soulagement de la douleur dans les 5 à10 minutes suivant le début de l’administration. Le pic de l’effetantalgique est obtenu en 1 heure et la durée de cet effet est habituellementde 4 à 6 heures.

PERFALGAN réduit la fièvre dans les 30 minutes suivant le début del’administration et la durée d’effet antipyrétique est d’au moins6 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Adultes

La pharmacocinétique du paracétamol est linéaire jusqu’à 2 g en doseunique et après administration répétée sur 24 h.

La biodisponibilité du paracétamol après perfusion de 500 mg et 1 g dePERFALGAN est similaire à celle observée après perfusion de 1 g et 2 g depropacétamol (contenant 500 mg et 1 g de paracétamol respectivement).

La concentration plasmatique maximale (Cmax) de paracétamol observée à lafin des 15 minutes de perfusion intraveineuse de 500 mg et 1 g de PERFALGANest de l’ordre de 15 µg/ml et 30 µg/ml respectivement.

· Le volume de distribution du paracétamol est approximativement de1 l/kg.

· La liaison aux protéines plasmatiques est faible.

· Après perfusion de 1g de paracétamol, des concentrations significativesde paracétamol (de l’ordre de 1,5 µg/ml) ont été retrouvées dans leliquide céphalo-rachidien dès la 20ème minute après la perfusion.

Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie selon2 voies hépatiques majeures : la glycuroconjugaison et la sulfoconjugai­son.Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologies supérieures auxdoses thérapeutiques. Une faible proportion (moins de 4 %) est transforméepar le cytochrome P 450 en un intermédiaire réactif (le N-acétylbenzoquinone imine) qui, dans les conditions normales d’utilisation, estrapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urinesaprès conjugaison à la cystéine et à l’acide mercaptopurique. En revanche,lors d’intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique estaugmentée.

L’élimination des métabolites du paracétamol est essentiellemen­turinaire. 90 % de la dose administrée est excrétée dans les urines en24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) etsulfoconjuguée (20 à 30 %).

Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée.

La demi-vie plasmatique est de 2,7 heures et la clairance corporelle totaleest d’environ 18 l/h.

Nouveau-nés, nourrissons et enfants

Les paramètres pharmacocinétiques du paracétamol observés chez lenourrisson et l’enfant sont similaires à ceux obtenus chez l’adulte, àl’exception de la demi-vie plasmatique qui est légèrement plus courte(1,5 à 2 heures). Chez le nouveau-né, la demi-vie plasmatique est pluslongue que chez le nourrisson, à savoir environ 3,5 heures. Le nouveau-né, lenourrisson et l’enfant jusqu'à 10 ans éliminent significativement moins dedérivés glycuroconjugués et plus de dérivés sulfoconjugués quel’adulte.

Tableau. Les valeurs pharmacocinétiques en fonction de l’âge (clairancestan­dardisée*CLstd/Fo­rale (l.h-1 70 kg-1) sont présentées ci-dessous.

*CLstd est l’estimation de la CL pour la population

Populations particulières

Insuffisant rénal

En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10–30ml/min), l'élimination du paracétamol est légèrement retardée, la demi-vied’élimination variant de 2 à 5,3 h. La vitesse d’élimination desdérivés glycuro et sulfoconjugués est 3 fois plus lente chez l’insuffisantrénal sévère que chez le sujet sain.

En conséquence, il est recommandé de respecter un intervalle d’au moins6 heures (voir rubrique 4.2) entre deux administrations chez l’insuffisantrénal sévère (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé

La pharmacocinétique et le métabolisme du paracétamol ne sont pasmodifiés chez le sujet âgé. Aucun ajustement de dose n’est requis danscette population (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n’indiquent aucun autre risque particulier endehors de l’information déjà incluse dans les autres rubriques du RCP.

Des études de tolérance locale effectuées chez le rat et le lapin ontmontré une bonne tolérance de PERFALGAN. L’absence d’hypersensibi­litéretardée de contact a été testée chez le cobaye.

Aucune étude conventionnelle s’appuyant sur les normes actuellementadmises pour évaluer la toxicité pour la reproduction et le développementn’est disponible.

Le paracétamol n’a pas présenté d’effet carcinogène chez les ratsmâles ainsi que chez les souris mâles et femelles. Des signes équivoquesd’ac­tivité carcinogène ont été notés chez les rats femelles sur la based’une incidence accrue des leucémies à cellules mononucléées.

Une étude comparative de la littérature portant sur la génotoxticité etla carcinogénicité du paracétamol a montré que les effets génotoxiques duparacétamol n’apparaissaient que pour des posologies supérieures aux valeursrecommandées et se traduisaient par des effets toxiques sévères, notammentpar des toxicités hépatique et médullaire prononcées. Le seuil degénotoxicité n’est pas atteint aux posologies thérapeutiques duparacétamol.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, chlorhydrate de cystéine monohydraté, phopshate disodiquedihydraté, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Perfalgan ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d’ouvertureécarte tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utiliséimmédi­atement. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, la durée etles conditions de conservation sont sous la responsabilité del’utilisateur.

Texte concernant le flacon de 50 ml :

Après dilution dans du chlorure de sodium à 0,9% ou du glucose à 5%, lasolution doit être utilisée immédiatement. Toutefois, si la solution n’estpas utilisée immédiatement, ne pas la conserver plus d’une heure (incluantle temps de perfusion).

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.

Ne pas conserver au réfrigérateur, ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50 ml et 100 ml en flacon (verre incolore de type II) avec bouchon enbromobutyl et capsule Flipp-Off en aluminium/plas­tique.

Conditionnement de 12 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Utiliser une aiguille de 0,8 mm de diamètre (21 gauges) et perforerverti­calement le bouchon à l’endroit spécifiquement désigné.

Avant toute administration, le produit doit être visuellement contrôlépour détecter toute particule et jaunissement. A usage unique. Toute solutionnon utilisée doit être éliminée.

La solution diluée doit être contrôlée visuellement et ne doit pas êtreutilisée en présence d’opalescence, de particules visibles ou deprécipité.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BRISTOL-MYERS SQUIBB

3, RUE JOSEPH MONIER

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 563 059 1 9 : 100 ml en flacon (verre), conditionnemen­tde 12.

· 34009 563 624 0 0 : 50 ml en flacon (verre), conditionnemen­tde 12.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Retour en haut de la page