PERFANE 100 mg/20 ml, solution injectable à diluer pour voie I.V. - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERFANE 100 mg/20 ml, solution injectable à diluer pour voie I.V.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Enoximone....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............100,0 mg

Pour une ampoule.

Excipients à effet notoire

Chaque ampoule de 20 ml contient :

· Propylène glycol : 8,67 g

· Ethanol : 1,684 g. 10,4 % v/v d’éthanol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable à diluer pour voie I. V.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement à court terme de l’insuffisance cardiaque aiguëcongestive.

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement initial

Le traitement peut être mis en route à la dose de 0,5 – 1,0 mg/kgadmi­nistrée à une vitesse n’excédant pas 12,5 mg/min ; des dosesrépétées de 0,5 mg/kg peuvent être administré toutes les 30 minutesjusqu’à ce qu’une réponse hémodynamique satisfaisant soit obtenue oujusqu’à ce qu’une dose cumulative totale de 3,0 mg /kg soit atteinte.

Le traitement peut également être mis en route à l’aide d’uneperfusion à vitesse de 90 µg/kg/min administrée sur 10 à 30 minutes et cejusqu’à ce que la réponse hémodynamique recherchée soit obtenue.

Traitement d’entretien

Le maintien de la réponse hémodynamique peut être obtenue par uneinjection répétée de solution diluée de PERFANE (4 à 8 fois par24 heures) à une dose pouvant atteindre la dose initiale efficace (maximum3,0 mg/kg).

Le traitement peut également être maintenu à l’aide d’une perfusioncontinue ou intermittente à la dose de 5 à 20 µg/kg/min sur une duréepouvant aller jusqu’à 48 heures.

Utilisation chez l’enfant

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant compte-tenu del’absence de données concernant la sécurité et l’efficacité.

Mode d’administration

Le pH de la solution étant approximativement de 12 :

· cette solution DOIT ÊTRE DILUÉE avant injection,

· son usage est strictement intraveineux.

La spécialité doit être diluée dans une solution à 0,9 % de chlorure desodium ou dans de l’eau pour préparation injectable. Ne pas utiliserd’autres solutés et notamment ne pas utiliser de solution de glucose du faitd’un risque de cristallisation. Si la dilution n’est pas utiliséeimmédi­atement, elle peut être conservée à température ambiante pendant24 heures au maximum.

SEULS LES FLACONS EN PLASTIQUE devront être utilisés pour préparer lesdilutions, afin d’éviter le risque de cristallisation qui se produit dansl’heure qui suit si la solution est laissée dans les flacons ou seringues deverre. NE PAS REFRIGÉRER les dilutions du fait d’un risque decristallisation.

AUCUN AUTRE PRODUIT OU LIQUIDE NE DOIT ÊTRE MELANGÉ dans le même flacon oudans la même seringue que la solution ou même administré en même temps dansla même ligne de perfusion.

La procédure suivante est recommandée :

Diluer le produit volume à volume soit avec une solution à 0,9 % dechlorure de sodium, soit avec de l’eau pour préparation injectable.

4.3. Contre-indications

· cardiopathies et valvulopathies obstructives sévères,

· hypovolémie sévère non compensée,

· tachyarythmies supraventricu­laires, anévrisme ventriculaire,

· réactions d’hypersensibilité connues à l’énoximone ou aux autresconstituants,

En raison de la présence d’alcool, ce médicament est déconseillé enassociation avec les médicaments provoquant une réaction antabuse (chaleur,rougeur, vomissement, palpitations) avec l’alcool (disulfirame, certainsantibac­tériens, certains antifongiques), les dépresseurs du SNC(antidépres­seurs, antihistaminiques, anxiolytiques, neuroleptiques,mor­phiniques, certains antihypertenseurs), les médicaments destinés autraitement du diabète (chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, insuline,metfor­mine, sulfamides hypoglycémiants).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les conditions d’emploi de l’énoximone n’ayant pas encore étédéterminées dans l’infarctus du myocarde en phase aiguë et chez l’enfant,l’éno­ximone n’est par conséquent pas recommandé dans ces cas.

Tenir compte de la présence d’alcool dans ce médicament.

La pression artérielle et l’électrocardi­ogramme devront être suivis defaçon étroite pendant l’injection intraveineuse. Chez les patientsprésentant une hypotension symptomatique, l’énoximone sera administré àvitesse réduite ou, si nécessaire, le traitement sera stoppé.

En cas de rythme ventriculaire rapide, d’extrasystoles ventriculaires­nombreuses ou prématurées ou multifocales, on recommandera une surveillancepar­ticulière (posologie réduite et contrôle continuélectro­cardiographiqu­e).

La volémie, le bilan hydroélectrolytique et la fonction rénale serontsuivis lors du traitement par l’énoximone. L’amélioration du débitcardiaque peut nécessiter une réduction de la posologie des diurétiques.

Une numération des plaquettes est recommandée (cf. rubrique 4.8 Effetsindé­sirables).

Il est recommandé de suivre les patients afin de détecter les modificationsé­ventuelles des enzymes hépatiques. Si des augmentations des enzymeshépatiques surviennent et si elles ont une traduction clinique, le traitementdoit être interrompu.

Des précautions devront être prises pour éviter toute diffusionextra­veineuse lors de l’administration du produit.

Informations sur les excipients

Ce médicament contient 8,67 g de propylène glycol par ampoule de 20 mléquivalent à 434 mg par ml. Une surveillance médicale est requise chez lespatients souffrant d’insuffisance rénale ou de troubles de la fonctionhépatique, car divers effets indésirables attribués au propylène glycol ontété rapportés tels qu’un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaireaigue), une insuffisance rénale aigue et une dysfonction hépatique.

Ce médicament contient 10,4 % v/v d'éthanol, c'est-à-dire jusqu'à1684 mg d'alcool par ampoule de 20 ml. Ceci peut être nocif pour les patientsdépendants à l’alcool et il faut en tenir compte chez les femmes enceintesou chez celles qui allaitent et les groupes à haut risque tels que lesinsuffisants hépatiques ou les épileptiques.

Une ampoule de 20 ml de ce médicament administrée à un adulte de 70 kgentraînerait une exposition à 24 mg/kg d'éthanol susceptible de provoquerune augmentation de l'alcoolémie d’environ 4,5 mg/100 ml. À titre decomparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml de bière, le tauxd'alcoolémie devrait être d'environ 50 mg/100 ml.

La co-administration de médicaments contenant par exemple du propylèneglycol ou de l’éthanol peut entraîner une accumulation d’éthanol etinduire des effets indésirables.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· Médicaments entraînant une réaction antabuse avec l’alcool (chaleur,rougeur, vomissement, palpitations) : disulfirame, certains antibactérien­s,certains antifongiques.

· Dépresseurs du système nerveux central : antidépresseur­s,antihistami­niques, anxiolytiques, neuroleptiques, morphiniques, certainsantihy­pertenseurs.

Médicaments destinés au traitement du diabète : chlorpropamide,gli­benclamide, glipizide, insuline, metformine, sufamides hypoglycémiants.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Bien que les données obtenues après administration orale n’aient pasrévélé d’effets tératogènes ou embryotoxiques chez l’animal,l’éno­ximone sous forme injectable ne sera utilisé au cours de la grossesseou en période d’allaitement que si le bénéfice attendu justifié le risquepotentiel encouru.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Des hypotensions et des arythmies peuvent survenir lors du traitement parénoximone.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés. Leur fréquence estindéterminée.

Affections cardiaques

Hypotensions, extrasystoles, arythmies supraventriculaires et tachyarythmies­ventriculaires. Ces arythmies peuvent nécessiter l’arrêt du traitement (cf.rubrique 5.1).

Affections du système nerveux

Céphalées, insomnies

Affections gastro-intestinales

Nausées et/ou vomissements, diarrhées pouvant conduire à une réduction deposologie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Frissons, fièvre et douleurs des extrémités

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombopénie modérée sans saignement associé ni purpura nipétéchies

Affections du rein et des voies urinaires

Oligurie et rétention urinaire

Affections hépatobiliaires

Augmentation des enzymes hépatiques réversibles à l’arrêt dutraitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de declaration.

Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Toutefois, l’administrati­onintraveineu­se de solution diluée de PERFANE peut entraîner des réductions dela pression artérielle avec, occasionnellement, des symptômes hypotensifs. Siune hypotension symptomatique est observée, le traitement doit être réduit oustoppé. Des mesures générales destinées à améliorer la circulation doiventêtre mises en œuvre.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique Inhibiteurs de la phosphodiestérase. CodeATC : C01CE03

L’énoximone possède des propriétés inotropes positives et despropriétés vasodilatatrices, tant chez le sujet normal que chezl’insuffisant cardiaque congestif. De par sa structure et son mécanismed’action, il diffère des glycosides digitaliques et des catécholamines.

L’activité inotrope est directe et résulte, au moins en partie, d’uneinhibition sélective de la phosphodiestérase III cardiaque avec uneaugmentation consécutive de l’AMP cyclique intracellulaire. L’énoximonen’a aucun effet direct significatif sur l’activité de la Na-ATPase, surl’activité de l’adénylcyclase et sur les canaux sodiques et calciques.L’ac­tivité vasodilatatrice n’implique ni blocage ni stimulation desrécepteurs adrénergiques.

Des doses cumulatives, allant de 0,5 mg/kg à 3,0 mg/kg, entraînent uneaugmentation dose dépendante de l’index cardiaque (25 à 75 %) et uneréduction maximale de 30 à 40 % de la pression capillaire pulmonaire, de lapression auriculaire droite et des résistances vasculaires systématiques.

La fréquence cardiaque augmente en moyenne de 10 % et la pressionartérielle moyenne baisse de 10 %.

Les augmentations de l’index cardiaque atteignent leur maximum en 10 à30 minutes et durent 3 à 6 heures. Une augmentation significative de lafraction d’éjection ventriculaire gauche a été également rapportée.

L’énoximone injectable s’est montré actif chez les patientsdigitalisés et cela sans produire ni majorer les signes de toxicitédigita­lique.

Au cours de l’administration à court terme (48 heures), l’améliorationde la performance du myocarde est maintenue, sans aucun développement apparentde phénomènes d’échappement thérapeutique. Ces variations hémodynamiques­n’entraînent pas habituellement d’augmentation cliniquement significativede la consommation en oxygène du myocarde.

L’énoximone n’a entraîné d’arythmie ni chez l’animal ni lors dedeux études électrophysio­logiques réalisées chez l’homme, l’une chez10 volontaires sains et l’autre chez 10 insuffisants cardiaquescon­gestifs.

Cependant, des arythmies supra-ventriculaires ou ventriculaires ont étéobservées chez les insuffisants cardiaques de stade III ou IV.

Aucun effet indésirable sur la fonction rénale n’a été rapporté lorsde l’administration de l’énoximone sous forme injectable.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La demi-vie d’élimination moyenne de l’énoximone injectable est de4,2 heures chez le volontaire sain et 6,2 heures chez l’insuffisantcar­diaque.

Chez des sujets en insuffisance cardiaque ayant reçu des doses I.V.comprises entre 0,5 et 3 mg/kg, la clairance corporelle totale apparente variede 3,7 à 13 ml/min/kg et le volume de distribution au plateau est comprisentre 1,1 et 3,6 l/kg.

Lors de perfusion continues aux doses les plus élevées, la clairancemoyenne et la demie-vie d’élimination moyenne ont été évaluéesrespec­tivement à 6,3 ml/min/kg et à 8 heures.

Chez des insuffisants cardiaques, une dose de charge de 90 µg/kg/minad­ministrée sur 20 à 60 minutes, suivi d’une perfusion d’entretien de1,0 mg/min (limites 0,5 – 1,25) sur 48 heures, a permis de maintenir deconcentrations plasmatiques moyennes à environ 3,6 µg/ml et à 9,7 µg/mlrespec­tivement pour l’énoximone et pour son métabolite sulfoxyde.

L’énoximone est essentiellement biotransformée en sulfoxyde, métabolite7 fois moins actif. L’élimination est essentiellement rénale et 70 % de ladose administrée sont retrouvés sous forme de sulfoxyde lors du recueil desurines des 24 heures.

L’énoximone est liée à 85% aux protéines plasmatiques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium, alcool éthylique à 100 % V/V, propylène glycol, eaupour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture : voir la notice.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de conditions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 ml en ampoule (verre), boîte de 10.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CARINOPHARM GMBH

Unter den Tannen 6

31036 Eime

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 556 026 4 4 : 20 ml en ampoule (verre), boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Réservé à l’usage hospitalier

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