PERINDOPRIL ARROW 2 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL ARROW 2 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 2 mg de périndopril tert-butylamine équivalentà 1,669 mg de périndopril.

Excipient: 35 mg de lactose monohydrate.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanchâtre, rond, convexe, gravé ‚P2‘ sur une faceet ‚>‘ sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle

Traitement de l'hypertension.

Insuffisance cardiaque

Traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique.

Maladie coronaire stable

Réduction du risque d'événements cardiaques chez les patients ayant unantécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

4.2. Posologie et mode d'administration

Il est recommandé de prendre PERINDOPRIL ARROW en une prise quotidienne lematin avant le repas.

La posologie doit être adaptée au profil du patient et à sa réponsetensionnelle (voir rubrique 4.4).

Hypertension artérielle:

PERINDOPRIL ARROW peut être utilisé en monothérapie ou en association avecd'autres médicaments antihypertenseurs.

La dose initiale recommandée est de 4 mg par jour en une prisematinale.

Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est trèsstimulé (en particulier, une hypertension rénovasculaire, une déplétionhydro­sodée, une décompensation cardiaque ou une hypertension sévère) peuventfaire l'objet d'une brusque chute tensionnelle après la première prise. Uneposologie initiale de 2 mg est recommandée chez ces patients et l'instaurationdu traitement se fera sous surveillance médicale.

La posologie peut être augmentée à 8 mg une fois par jour après un moisde traitement.

Une hypotension symptomatique peut apparaître après le début du traitementavec périndopril, en particulier chez des patients traités par diurétiques.Une attention particulière est recommandée chez ces patients pouvant fairel'objet d'une déplétion hydrosodée. Si possible, le traitement pardiurétique devra être interrompu 2 à 3 jours avant l'instauration dutraitement par périndopril (voir rubrique 4.4).

Chez les patients hypertendus pour lesquels le diurétique ne peut êtrearrêté, le traitement par PERINDOPRIL ARROW devra être instauré à la dosede 2 mg. La fonction rénale et la kaliémie devront être surveillées. Laposologie de PERINDOPRIL ARROW sera ensuite ajustée en fonction de la réponsetension­nelle. Si besoin, le traitement par diurétiques sera réintroduit.

Chez les sujets âgés, le traitement sera instauré à une posologie de2 mg puis il pourra être augmenté progressivement à 4 mg après un mois detraitement puis à 8 mg si nécessaire, suivant l'état de la fonction rénale(voir tableau ci dessous).

Insuffisance cardiaque symptomatique:

Il est recommandé d'instaurer le traitement par PERINDOPRIL ARROW,généralement utilisé en association avec un diurétique non épargneur depotassium et/ou de la digoxine et/ou un bêtabloquant, sous stricte surveillancemé­dicale, à la posologie initiale de 2 mg en une prise matinale. En fonctionde la tolérance, cette posologie peut être augmentée en respectant unintervalle de 2 semaines minimum, de 2 mg à 4 mg par jour.

La posologie sera adaptée en fonction de la réponse du patient autraitement.

Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque sévère, et chez ceuxconsidérés à haut risque (patients avec une insuffisance rénale et unetendance à avoir des troubles électrolytiques, patients recevant un traitementcon­comitant par des diurétiques et/ou des vasodilatateurs), le traitement devraêtre instauré sous stricte surveillance médicale (voir rubrique 4.4).

Les patients à haut risque d'hypotension symptomatique tels que les patientsayant une déplétion hydrosodée avec ou sans hyponatrémie, les patients ayantune hypovolémie ou les patients traités par de fortes doses de diurétiquesdoivent être équilibrés, si possible avant l'instauration du traitement parpérindopril. La pression artérielle, la fonction rénale et la kaliémiedoivent être étroitement contrôlées, à la fois avant et pendant letraitement par périndopril (voir rubrique 4.4).

Maladie coronaire stable:

Le traitement par périndopril devra être instauré à la dose de 4 mg unefois par jour pendant deux semaines, puis augmenté à 8 mg une fois par jour,selon la fonction rénale et si la dose de 4 mg est bien tolérée. Lespatients âgés recevront 2 mg une fois par jour pendant une semaine, puis4 mg une fois par jour la semaine suivante, puis la dose sera augmentée à8 mg une fois par jour selon la fonction rénale (voir le tableau 1: Adaptationposo­logique en cas d'insuffisance rénale). La posologie ne sera augmentée quesi la dose précédente est bien tolérée.

Adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale:

La posologie chez les insuffisants rénaux doit être ajustée en fonction dela clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1: Adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale:

*La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min. Pour lespatients hémodialysés, le médicament doit être pris après la dialyse.

Adaptation posologique en cas d'insuffisance hépatique:

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Utilisation pédiatrique:

L'efficacité et la sécurité d'emploi n'ont pas été établies chezl'enfant. De ce fait, l'utilisation chez l'enfant n'est pas recommandée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au périndopril, à l'un des excipients ou à un autreinhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC).

· Antécédent d'angio-œdème lié à la prise d'un IEC.

· Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Maladie coronaire stable:

Si un épisode d'angor instable (majeur ou non) se produit durant le premiermois de traitement par le périndopril, une évaluation approfondie du rapportbénéfi­ce/risque devra être effectuée avant la poursuite du traitement.

Hypotension:

Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L'hypotension­symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sanscomplication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant unedéplétion volémique c'est-à-dire traités par un diurétique, sous régimerestrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements, ou chezceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et4.8). Une hypotension symptomatique a été observée chez les patients ayantune insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée. Elle seproduit préférentiellement chez les patients qui présentent un degrésévère d'insuffisance cardiaque, en rapport avec l'utilisation de fortes dosesde diurétiques de l'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénalefonction­nelle.

L'instauration du traitement et l'adaptation posologique devront êtreréalisées sous stricte surveillance médicale chez les patients à haut risqued'hypotension symptomatique (voir rubriques 4.2 et 4.8). Les mêmesprécautions s'appliquent aux patients souffrant d'ischémie cardiaque ou demaladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle excessive peutconduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculairecérébral.

Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitusdorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de chlorure desodium isotonique. Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indicationà la poursuite du traitement, qui pourra être généralement poursuivi sansproblème une fois la pression artérielle remontée suite à l'augmentation dela volémie.

Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produireavec le périndopril chez certains patients en insuffisance cardiaqueconges­tive, ayant une pression artérielle normale ou basse. Cet effet attendune nécessite généralement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension­devient symptomatique, une diminution de la posologie ou l'arrêt dupérindopril peut être nécessaire.

Sténose des valves aortique et mitrale/cardi­omyopathie hypertrophique:

Comme avec les autres IEC, le périndopril doit être donné avec précautionchez les patients ayant une sténose de la valve mitrale ou une obstruction dudébit ventriculaire gauche (telle qu'une sténose aortique ou unecardiomyopathie hypertrophique).

Insuffisance rénale:

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min)la posologie initiale de périndopril devra être ajustée en fonction de laclairance de la créatinine du patient (voir rubrique 4.2) et ensuite enfonction de la réponse du patient au traitement. Un contrôle périodique de lakaliémie et de la créatinine fait partie des examens de routine chez cespatients (voir rubrique 4.8).

Une hypotension secondaire à l'instauration du traitement par IEC peutconduire à des troubles de la fonction rénale chez les patients eninsuffisance cardiaque. Dans de tels cas, une insuffisance rénale aiguë,généralement réversible, a été observée.

Des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique,généra­lement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées chezcertains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales ou unesténose de l'artère sur rein unique, traités par des IEC. Ceci a notammentété observé chez les insuffisants rénaux. Il existe un risque augmentéd'hypo­tension sévère et d'insuffisance rénale si une hypertensionré­novasculaire est aussi présente. Chez ces patients, le traitement doit êtreinstauré sous surveillance médicale stricte avec une posologie faible et uneaugmentation progressive de celle-ci. Le traitement par diurétiques étant unfacteur supplémentaire de risque, celui-ci doit être arrêté et la fonctionrénale surveillée pendant les premières semaines de traitement parpérindopril.

Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d'urée sanguineet de créatinine sérique, surtout lorsque le périndopril était associé àun diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sansantécédent de maladie rénovasculaire. Ceci concerne particulièrement lespatients ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de laposologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou du périndopril peut êtrenécessaire.

Patients hémodialysés:

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité, et traités concomitammentpar un IEC. Il conviendra d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou unagent antihypertenseur de classe différente chez ces patients.

Transplantation rénale:

Il n'existe pas de données relatives à l'administration de périndoprilchez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Hypersensibili­té/angio-œdème:

Des angio-œdèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses,de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement signalés chez lespatients traités par un IEC, périndopril inclus (voir rubrique 4.8). Ceci peutse produire à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, lepérindopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit êtresurveillé jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdèmen'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en généralrégressive sans traitement, bien que des antihistaminiques aient étéutilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être administrérapi­dement. Ce dernier peut inclure l'administration d'adrénaline et/ou ledégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu soussurveillance médicale stricte jusqu'à disparition complète et durable dessymptômes.

Les IEC provoquent un taux plus élevé d'angio-œdème chez les patients derace noire.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'unIEC sont sujets à un risque accru de faire un angio-œdème sous IEC (voirrubrique 4.3).

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL):

Ont rarement été rapportées des réactions anaphylactoïdes menaçant lavie du patient chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse deslipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Cesréactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitementpar l'IEC avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation:

Certains patients sous IEC pendant un traitement de désensibilisation (parexemple avec du venin d'hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes.Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompanttran­sitoirement les IEC lors de la désensibilisation, mais elles sontréapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement.

Insuffisance hépatique:

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par unejaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosanteful­minante et, parfois, à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pasélucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou quiprésentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter letraitement par IEC et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée(voir rubrique 4.8).

Neutropénie/a­granulocytose/throm­bocytopénie/a­némie:

Des neutropénie/a­granulocytose/throm­bocytopénie et anémie ont étérapportées chez certains patients sous IEC. Chez les patients ayant unefonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie estrarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrêmeprécaution chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire,chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités parallopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une associationde ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d'insuffisance rénalepréexistante. Certains de ces patients ont développé des infectionsséri­euses, qui, dans quelques cas, n'ont pas répondu à un traitementanti­biotique intensif. Si le périndopril est utilisé chez ces patients, unsuivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patientsdoivent être informés afin de signaler tout signe d'infection. Des apparitionsspo­radiques d'anémie hémolytique ont été rapportées chez des patients avecun déficit congénital en G6-PDase.

Race:

Les IEC provoquent un plus grand taux d'angio-œdème chez les patients derace noire. De même que pour les autres IEC, le périndopril peut être moinsefficace sur la diminution de la pression artérielle chez les patients de racenoire, en raison de la possibilité d'une plus grande prévalence de faiblestaux de rénine dans ce type de population.

Toux:

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D'une façoncaractéris­tique, la toux est non productive, persistante et disparaît àl'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie dudiagnostic différentiel de la toux.

Intervention chirurgicale/a­nesthésie:

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou uneanesthésie par des agents provoquant une hypotension, le périndopril peutbloquer la production de l'angiotensine II secondaire à la libération derénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l'intervention. Siune hypotension se produit et qu'elle est attribuée à ce mécanisme, elle peutêtre corrigée par une augmentation de la volémie.

Hyperkaliémie:

Des augmentations de la kaliémie ont été observées chez certains patientstraités par IEC, périndopril inclus. Les patients présentant un risqued'hyper­kaliémie sont les insuffisants rénaux, les diabétiques noncontrôlés, ou les patients utilisant concomitamment des diurétiquesépar­gneurs de potassium, des suppléments potassiques ou des substitutscontenant des sels potassiques; ou des patients prenant d'autres médicamentsqui augmentent la kaliémie (comme l'héparine). Si l'utilisation concomitantedes agents mentionnés ci-dessus est considérée comme appropriée, un suivirégulier de la kaliémie est recommandé.

Patients diabétiques:

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou parl'insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillépendant le premier mois de traitement par l'IEC (voir rubrique 4.5:Antidiabé­tiques).

Lithium:

L'association du lithium et du périndopril n'est généralement pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments en potassium ousubstituts contenant des sels de potassium:

L'association de périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium, desuppléments potassiques ou de substituts contenant des sels de potassium n'estgénéralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté. (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Présence de lactose:

Ce médicament contient du lactose. Il ne doit pas être utilisé en cas degalactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose, ou de déficit en lactase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Diurétiques:

Les patients sous diurétiques, et particulièrement ceux ayant unedéplétion hydrosodée, peuvent présenter une forte hypotension après ledébut du traitement par un IEC. L'effet hypotenseur peut être diminué eninterrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avantd'instaurer le traitement par de faibles doses de périndopril.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments en potassium ousubstituts contenant des sels de potassium:

Bien que la kaliémie reste habituellement dans les normes, unehyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités par lepérindopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (comme laspironolactone, le triamtérène et l'amiloride), les suppléments potassiqueset les substituts contenant des sels de potassium peuvent conduire à uneaugmentation significative de la kaliémie. De ce fait, l'association dupérindopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n'est pas recommandée(voir rubrique 4.4). Si une utilisation concomitante est indiquée en casd'hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisés avecprécaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit êtreeffectué.

+ Lithium:

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium etdonc de sa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitantede lithium avec des IEC. L'utilisation simultanée de diurétiques thiazidiquespeut augmenter le risque de toxicité du lithium et accroître ce risque déjàaugmenté par la prise d'IEC. L'utilisation du périndopril avec le lithiumn'est pas recommandée, mais si l'association s'avère nécessaire, un suiviattentif des taux de lithiémie devra être réalisé (voir rubrique 4.4).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l'aspirine ≥3 g/jour:

L'administration d'AINS peut réduire l'effet antihypertenseur des IEC. Deplus, les AINS et les IEC exercent un effet additif sur l'augmentation de lakaliémie pouvant conduire à une détérioration de la fonction rénale. Ceseffets sont généralement réversibles. Rarement, une insuffisance rénaleaiguë peut se produire, essentiellement chez les patients ayant une fonctionrénale altérée comme les sujets âgés ou déshydratés.

+ Antihypertenseurs et vasodilatateurs:

L'utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effetshypotenseurs du périndopril. L'utilisation concomitante de nitroglycérine etd'autres dérivés nitrés, ou autres vasodilatateurs, peut diminuer la pressionartérielle.

+ Antidiabétiques:

Des études épidémiologiques ont suggéré que l'utilisation concomitanted'IEC et d'antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux) peut provoquerune majoration de l'effet hypoglycémiant avec un risque d'hypoglycémie. Cephénomène semble s'être produit préférentiellement au cours des premièressemaines lors d'association de traitements et chez les patients présentant uneinsuffisance rénale.

+ Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêtabloquants, dérivésnitrés:

Le périndopril peut être utilisé en association avec l'acideacétyl­salicylique (utilisé comme thrombolytique), les thrombolytiques, lesbêtabloquants et/ou les dérivés nitrés.

+ Antidépresseurs tricycliques/an­tipsychotiques/a­nesthésiques:

L'utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseur­stricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduire à une accentuationde la diminution de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

+ Sympathomimétiques:

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie). (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographiefœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

En raison de l'absence d'information sur l'utilisation du périndopril aucours de l'allaitement, PERINDOPRIL ARROW 2 mg, comprimé est déconseillé. Ilest préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs devéhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque desensation de vertiges ou de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitementpar périndopril et sont classés en fonction de leur fréquence.

Très fréquent (> 1/10);

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10);

Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100);

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1000);

Très rare (< 1/10 000), incluant les cas isolés.

Troubles psychiatriques:

Peu fréquent: troubles de l'humeur ou du sommeil.

Troubles du système nerveux:

Fréquent: céphalée, étourdissement, vertige, paresthésie.

Très rarement: confusion.

Troubles oculaires:

Fréquent: troubles visuels.

Troubles auditifs:

Fréquent: acouphène.

Troubles cardiovasculaires:

Fréquent: hypotension et effets liés à l'hypotension.

Très rare: arythmie, angine de poitrine, infarctus du myocarde et AVC,éventuellement consécutifs à une forte hypotension chez les patients àrisque (voir rubrique 4.4).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Fréquent: toux, dyspnée.

Peu fréquent: bronchospasme.

Très rare: pneumonie éosinophile, rhinite.

Troubles gastro-intestinaux:

Fréquent: nausée, vomissement, douleur abdominale, dysgueusie, dyspepsie,diarrhée, constipation.

Peu fréquent: sécheresse buccale.

Très rare: pancréatite.

Troubles hépatobiliaires:

Très rare: hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique 4.4).

Affections cutanées et tissulaires:

Fréquent: rash, prurit.

Peu fréquent: angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, desmuqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, urticaire (voirrubrique 4.4).

Très rare: érythème multiforme.

Troubles musculaires, du tissu conjonctif et osseux:

Fréquent: crampes musculaires.

Troubles rénaux et urinaires:

Peu fréquent: insuffisance rénale.

Très rare: insuffisance rénale aiguë.

Troubles du système reproducteur:

Peu fréquent: impuissance.

Troubles généraux:

Fréquent: asthénie.

Peu fréquent: transpiration.

Troubles sanguins et du système lymphatique:

Une diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite, une thrombocytopé­nie,leucopéni­e/neutropénie, et des cas d'agranulocytose ou de pancytopénie, onttrès rarement été rapportés. Chez les patients ayant un déficit congénitalen G6P-DH, de très rares cas d'anémie hémolytique ont été rapportés (voirrubrique 4.4).

Examens biologiques:

Des augmentations d'urémie et de créatininémie plasmatiques, unehyperkaliémie réversible à l'arrêt du traitement peuvent se produire, enparticulier en présence d'insuffisance rénale, d'insuffisance cardiaquesévère et d'hypertension rénovasculaire. Une élévation des enzymeshépatiques et de la bilirubinémie a rarement été rapportée.

Essais cliniques:

Pendant la période de randomisation de l'étude Europa, seuls les effetsindésirables graves ont été collectés. Peu de patients ont présenté deseffets indésirables graves: 16 (0,3 %) des 6 122 patients sous périndoprilet 12 (0,2 %) des 6 107 patients sous placebo. Chez les patients traités parle périndopril, une hypotension a été observée chez 6 patients, unangio-œdème chez 3 patients et un arrêt cardiaque chez 1 patient. L'arrêtdu traitement en raison d'une toux, d'une hypotension ou d'une autreintolérance a été observé chez plus de patients sous périndopril que sousplacebo, respectivement 6 % (n = 366) versus 2,1 % (n = 129).

4.9. Surdosage

Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l'homme. Lessymptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension, un choccirculatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, unehyperventi­lation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, desvertiges, de l'anxiété et de la toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineused'une solution isotonique de chlorure de sodium. Si une hypotension se produit,le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusionintra­veineuse d'angiotensine II et/ou de catécholamines peut aussi êtreréalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale parhémodialyse (voir rubrique 4.4). Un pacemaker est indiqué lors d'unebradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, lesconcentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent êtrecontinuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Code ATC: C09AA04, inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) nonassocié.

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine len angiotensine II (enzyme de conversion de l'angiotensine ECA). Cette enzyme deconversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion del'angiotensine l en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant la dégradationde la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L'inhibition del'ECA induit une diminution de l'angiotensine II dans le plasma, conduisant àune augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (par inhibition durétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution dela sécrétion d'aldostérone.

Comme l'ECA inactive la bradykinine, l'inhibition de l'ECA conduit aussi àune augmentation de l'activité des systèmes kallikréine-kinine locaux etcirculants (et par conséquent aussi à une activation du systèmeprosta­glandines). Ce mécanisme peut contribuer à l'action hypotensive des IECet est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables(comme la toux).

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d'inhibition del'ECA in vitro.

Hypertension:

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle:légère, modérée, sévère; on observe une réduction des pressionssystolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires,con­duisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, ledébit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquencecardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit defiltration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.

L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après uneprise unique et se maintient pendant au moins 24 heures: le ratio vallée/picest de l'ordre de 87–100 %.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez lespatients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premiermois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond sur la pressionartérielle.

Le périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont étéconfirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminuele ratio média/lumen des petites artères.

L'association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive.L'as­sociation d'un IEC et d'un thiazidique diminue aussi le risqued'hypoka­liémie induit par le traitement diurétique.

Insuffisance cardiaque:

Le périndopril réduit le travail cardiaque en diminuant la précharge et lapostcharge.

Les études chez l'insuffisant cardiaque ont démontré:

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gaucheet droit;

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales;

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'indexcardiaque.

Dans des études comparatives, la première administration de 2 mg depérindopril aux patients souffrant d'une insuffisance cardiaque légère àmodérée n'a pas été associée à une diminution significative de la pressionartérielle par rapport au placebo.

Patients atteints d'une maladie coronaire stable:

L'étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, endouble aveugle, contrôlée versus placebo, a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ansont été randomisés sous périndopril 8 mg (n = 6110) ou sous placebo (n= 6108).

Les patients de l'étude présentaient une maladie coronaire sans signeclinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient unantécédent d'infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisa­tioncoronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en plus deleur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, deshypolipémiants et des bêtabloquants.

Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant lamortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêtcardiaque récupéré. Le traitement par le périndopril à la dose de 8 mg unefois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critèreprincipal de 1,9 % (réduction du risque relatif de 20 %, IC 95 % [9,4;28,6] – p < 0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 %, correspondant àune RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0; 31,6] – p < 0,001) du critèreprincipal, a été observée chez les patients ayant un antécédent d'infarctusdu myocarde et/ou de revascularisation.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'absorption du périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La biodisponibilité est de 65 à70 %.

Environ 20 % de la quantité totale de périndopril absorbé sonttransformés en périndoprilate, le métabolite actif.

En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites,tous inactifs. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure. Le picde concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à4 heures.

La prise d'aliment diminuant la transformation du périndopril enpérindoprilate, et donc sa biodisponibilité, PERINDOPRIL ARROW doit êtreadministré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avantle repas.

Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie de la fractionlibre est d'environ 3 à 5 heures. La dissociation du périndoprilate lié àl'enzyme de conversion conduit à une élimination « efficace » en 25 heures,per­mettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours. Après administration­répétée, aucune accumulation de périndopril n'est observée.

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques et rénaux.

Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable enfonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques: laclairance hépatique de la molécule mère est réduite de moitié. Cependant,la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent,aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques4.2 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale (chez lerat et le singe), l'organe cible est le rein, où des dommages réversibles ontété observés.

Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ouin vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, lelapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou detératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet declasse, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades dedéveloppement du fœtus. Chez les rongeurs et les lapins ces effets ont conduità une mort fœtale et des malformations congénitales (lésions rénales) ainsiqu'une augmentation de la mortalité péri- et post-natale.

Aucune carcinogénicité n'a été observée lors des études à long termechez les rats et les souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydrate, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C, dans leconditionnement d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 112, 120 et 500 comprimésen plaquette thermoformée Aluminium/Aluminium

7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 112, 120 et 500 comprimésen plaquette thermoformée Aluminium/Aluminium suremballée dans un sachetcontenant un dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26, avenue Tony Garnier

69007 Lyon

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 386 187–2 ou 34009 386 187 2 3: 7 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Alu­minium.

· 386 188–9 ou 34009 386 188 9 1: 10 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Alu­minium.

· 386 189–5 ou 34009 386 189 5 2: 14 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Alu­minium.

· 386 190–3 ou 34009 386 190 3 4: 15 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Alu­minium.

· 386 192–6 ou 34009 386 192 6 3: 20 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Alu­minium.

· 386 193–2 ou 34009 386 193 2 4: 28 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Alu­minium.

· 386 194–9 ou 34009 386 194 9 2: 30 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Alu­minium.

· 386 195–5 ou 34009 386 195 5 3: 50 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Alu­minium.

· 386 196–1 ou 34009 386 196 1 4: 56 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Alu­minium.

· 386 197–8 ou 34009 386 197 8 2: 60 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Alu­minium.

· 386 198–4 ou 34009 386 198 4 3: 90 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Alu­minium.

· 386 199–0 ou 34009 386 199 0 4: 100 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Alu­minium.

· 386 200–9 ou 34009 386 200 9 2: 112 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Alu­minium.

· 386 201–5 ou 34009 386 201 5 3: 120 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Alu­minium.

· 386 202–1 ou 34009 386 202 1 4: 7 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Aluminium suremballée dans un sachet contenant undessicant.

· 386 203–8 ou 34009 386 203 8 2: 10 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Aluminium suremballée dans un sachet contenant undessicant.

· 386 204–4 ou 34009 386 204 4 3: 14 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Aluminium suremballée dans un sachet contenant undessicant.

· 386 205–0 ou 34009 386 205 0 4: 15 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Aluminium suremballée dans un sachet contenant undessicant.

· 386 206–7 ou 34009 386 206 7 2: 20 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Aluminium suremballée dans un sachet contenant undessicant.

· 386 207–3 ou 34009 386 207 3 3: 28 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Aluminium suremballée dans un sachet contenant undessicant.

· 386 209–6 ou 34009 386 209 6 2: 30 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Aluminium suremballée dans un sachet contenant undessicant.

· 386 210–4 ou 34009 386 210 4 4: 50 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Aluminium suremballée dans un sachet contenant undessicant.

· 386 211–0 ou 34009 386 211 0 5: 56 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Aluminium suremballée dans un sachet contenant undessicant.

· 386 212–7 ou 34009 386 212 7 3: 60 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Aluminium suremballée dans un sachet contenant undessicant.

· 386 213–3 ou 34009 386 213 3 4: 90 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Aluminium suremballée dans un sachet contenant undessicant.

· 386 215–6 ou 34009 386 215 6 3: 100 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Aluminium suremballée dans un sachet contenant undessicant.

· 386 216–2 ou 34009 386 216 2 4: 112 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Aluminium suremballée dans un sachet contenant undessicant.

· 386 217–9 ou 34009 386 217 9 2: 120 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Aluminium suremballée dans un sachet contenant undessicant.

· 572 992–9 ou 34009 572 992 9 3: 500 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Alu­minium.

· 572 993–5 ou 34009 572 993 5 4: 500 comprimés en plaquettether­moformée Aluminium/Aluminium suremballée dans un sachet contenant undessicant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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