PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ARROW 4 mg/1,25 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Perindopril/In­dapamide Arrow 4 mg/1,25 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Périndopril..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..3,338 mg

(correspondant à 4 mg de périndopril tert-butylamine)

Indapamide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.1,25 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (68.75 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanchâtre, en forme de bâtonnet, gravé ‚I4‘ surune face et ‚>‘ sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.PE­RINDOPRIL/INDA­PAMIDE ARROW 4 mg/1,25 mg est indiqué chez les patientspour lesquels la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par lepérindopril seul.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée d’un comprimé de PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ARROW4 mg/1,25 mg par jour en une prise quotidienne, de préférence le matin etavant le repas.

Quand cela est possible, il est recommandé d’adapter individuellement lesposologies des composants. PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ARROW 4 mg/1,25 mg doitêtre utilisé si la pression artérielle est insuffisamment contrôlée parPERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ARROW 2 mg/0,625 mg.

Le passage direct de la monothérapie à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ARROW4 mg/1,25 mg peut être envisagé s’il s’avère cliniquement opportun.

Sujet âgé (voir rubrique 4.4)

Le traitement doit être initié après prise en compte de la réponsetensionnelle et de la fonction rénale.

Patients avec une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4)

Le traitement est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 30 ml/mn).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairancede la créatinine 30–60 ml/mn), il est recommandé d’initier le traitementà la posologie appropriée l’association li­bre.

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure ou égaleà 60 ml/mn, aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Le suivihabituel comprend un contrôle périodique de la créatinine et dupotassium.

Patients avec une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.2)

Le traitement est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatiquesévère.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucunajustement posologique n’est nécessaire.

Population pédiatrique

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ARROW 4 mg/1,25 mg ne doit pas être utilisé chezl’enfant et l’adolescent car l’efficacité et la tolérance depérindopril chez l’enfant et l’adolescent, seul ou en association, n’ontpas été établies.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou d'autres inhibiteurs de l'IEC ou d'autressulfamides.

· antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion,

· angio-œdème héréditaire ou idiopathique,

· deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· l’utilisation concomitante du PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ARROW avecl’aliskiren est contre indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG< 60 ml/min/ 1.73 m2) (voir rubriques4.5 an­d 5.1).

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/mn),

· encéphalopathie hépatique,

· insuffisance hépatique sévère,

· hypokaliémie,

· en règle générale, ce médicament est déconseillé en casd’association avec des médicaments non antiarythmiques pouvant causer destorsades de pointe (voir rubrique 4.5),

· allaitement (voir rubrique 4.6).

En raison du manque de données thérapeutiques suffisantes,PE­RINDOPRIL/INDA­PAMIDE ARROW ne doit pas être utilisé chez :

· les patients dialysés,

· les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avec l’association fixe faiblement dosée PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ARROW2 mg/0,625 mg, il n’a pas été observé de réduction significative deseffets indésirables en comparaison avec les doses les plus faiblesrecommandées pour chacun des composants, à l’exception des hypokaliémies(voir rubrique 4.8. Effets indésirables) Une augmentation de la fréquence desréactions idiosyncrasiques chez le patient exposé simultanément à deuxnouveaux agents antihypertenseurs ne peut être exclue. Pour minimiser cerisque, le patient doit être surveillé avec attention.

Lithium

L’utilisation de lithium avec l’association de périndopril et indapamideest déconseillée. (voir rubrique 4.5).

Liées au périndopril

Double blocage du système rénine angiotensine aldostérone (SRAA) :

Il est prouvé que l’utilisation concomitante d’un inhibiteur del’enzyme de conversion (IEC), d’un antagoniste des récepteurs del’angiotensine II ou de l’aliskiren augmente le risque d’hypotension,d’hy­perkaliémie et de diminution de la fonction rénale (incluantl’in­suffisance rénale aigue). Le double blocage du SRAA associant un IEC, unantagoniste des récepteurs de l’angiotensine II ou l’aliskiren, n’estdonc pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Lorsqu’un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, ildoit se faire sous la supervision d'un spécialiste, avec une surveillanceétroite de la fonction rénale, de la balance hydro-électrolytique et de lapression artérielle.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doiventpas être utilisés en association chez les patients souffrant de néphropathiedi­abétique.

Neutropénie/a­granulocytose

Des cas de neutropénie/a­granulocytose, de thrombocytopénie et d’anémieont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme deconversion. Il est rare qu’une neutropénie survienne chez les patients ayantune fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndoprildoit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladievasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, del’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs derisque, en particulier s’il existe une altération pré-existante de lafonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infectionsséri­euses, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapi­eintensive. Si le périndopril doit être utilisé chez de tels patients, unesurveillance régulière de la formule sanguine (comptage des globules blancs)est conseillée et les patients devront être prévenus de signaler tout signed’infection (ex : mal de gorge, fièvre).

Hypersensibilité / œdème angioneurotique

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traitéspar un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le périndopril. Ceci peutsurvenir à n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, lepérindopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être gardésous surveillance jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsquel'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en généralrégressive sans traitement, bien que les antihistaminiques se soient montrésutiles pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En casd’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée, pouvantinclure une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml)et/ou des mesures assurant la libération des voies aériennes, doit êtreimmédiatement effectuée.

La fréquence d’angio-œdèmes rapportés est plus élevée chez lespatients de race noire que chez les autres patients.

Les patients ayant un antécédent d’angio-oedème non lié à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accrud’angio-oedème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voirsection 4.3.).

Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certainscas, ce n’était pas précédé d’un angio-œdème facial et les taux deC-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannerabdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ontdisparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-œdème intestinal doit faire partiedu diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patientsous IEC.

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (par exemple :sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients traités de façon concomitante avec un inhibiteur de mTOR (parexemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent avoir un risque plusélevé d’angio-oedème (par exemple oedème des voies aériennes ou de lalangue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir section 4.5).

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées menaçant la viedu patient ont été rapportés lors de l’administration d’un inhibiteur del’enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation avec duvenin d’hyménoptère (abeille, guêpes). Les inhibiteurs de l’enzyme deconversion doivent être utilisés avec précaution chez les patientsallergiques traités pour désensibilisation et évités chez ceux qui vontrecevoir une immunothérapie par venin. Néanmoins, ces réactions peuvent êtreévitées en interrompant transitoirement le traitement par inhibiteur del’enzyme de conversion pendant au moins 24 heures chez les patientsnécessitant à la fois un traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversionet une désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL)

Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes, pouvant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avec dusulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chez les patients ensuspendant temporairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité (ex: AN 69®) et traitésparallèle­ment avec un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membranede dialyse ou une autre classe d’antihypertenseur chez ces patients.

Diurétiques épargneurs de potassium, sels de potassium

L’association de périndopril et de diurétiques épargneurs de potassiumou de sels de potassium n’est généralement pas recommandée (voirrubrique 4.5).

Grossesse et allaitement

Un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit pas êtredébuté pendant la grossesse. Une thérapie antihypertensive alternative avecun profil de sécurité établi lors de la grossesse doit être mise en placechez les patientes envisageant une grossesse à moins que la poursuite dutraitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion ne soit considéréeessen­tielle. Lorsque la grossesse est confirmée, le traitement par inhibiteurde l'enzyme de conversion doit être arrêté immédiatement, et, si besoin, unethérapie alternative doit être débutée (voir paragraphes 4.3 et 4.6).

L’utilisation de périndopril est déconseillée pendantl’alla­itement.

Si la fonction hépatique est altérée, les diurétiques thiazidiques etapparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas,l'adminis­tration du diurétique doit être immédiatement interrompue.

Photosensibilité

Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiquesthi­azidiques ou apparentés (voir rubrique 4.8.). Si une réaction dephotosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé del’interrompre. Si la réadministration du diurétique est jugée nécessaire,il est recommandé de protéger les zones exposées du soleil et des UVAartificiels.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/mn), le traitement est contre-indiqué.

Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparenteprée­xistante et dont le bilan sanguin témoigne d'une insuffisance rénalefonction­nelle, le traitement doit être interrompu et éventuellement reprissoit à la faible dose soit avec un seul des constituants.

Chez ces patients, le suivi habituel comprend un contrôle périodique dupotassium et de la créatinine, après 15 jours de traitement puis tous les2 mois en période de stabilité thérapeutique.

L’insuffisance rénale a été principalement rapportée chez les patientsen insuffisance cardiaque sévère ou présentant une insuffisance rénalesous-jacente, en particulier par sténose de l’artère rénale.

Ce médicament est généralement déconseillé en cas de sténose del’artère rénale bilatérale ou de rein fonctionnel unique.

Hypotension et déplétion hydrosodée

Il existe un risque d’hypotension soudaine en cas de déplétion sodiquepréexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose del’artère rénale). Les signes cliniques de déséquilibrehy­droélectrolyti­que, pouvant survenir à l'occasion d'un épisodeintercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront donc systématiquemen­trecherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques seraeffectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusionintra­veineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuitede traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pressionartérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit àposologie réduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie

L'association de Périndopril et d'Indapamide n'exclut pas la survenue d'unehypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux.Comme avec tout antihypertenseur associé à un diurétique, un contrôlerégulier des taux de potassium plasmatique doit être effectué.

Excipients

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi quepar sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doitêtre envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescriptiond'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuitedu traitement peut être envisagée.

Population pédiatrique

L'efficacité et la tolérance de périndopril chez l'enfant etl’adolescent, seul ou associé, n'ont pas été établies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc…)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone aété observée en particulier au cours des déplétions hydrosodéesim­portantes (régime hyposodé strict ou traitement diurétique prolongé), chezles patients dont la pression artérielle était initialement basse, en cas desténose de l’artère rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou decirrhose œdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, uneélévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénalefonction­nelle. Occasionnellement, ceci peut survenir, bien que rarement, defaçon aiguë à tout moment du traitement.

Chez ces patients, le traitement doit être initié à faible dose etaugmenté progressivement.

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie doivent être évaluées avant le débutdu traitement. La posologie initiale sera ajustée ultérieurement en fonctionde la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétionhydro­sodée, afin d'éviter toute survenue brutale d’une hypotension.

Sujet ayant une athérosclérose connue

Le risque d'hypotension existe chez tous les patients, mais une attentionparti­culière sera apportée aux patients présentant une cardiopathieis­chémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en initiant letraitement à faible dose.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisa­tion.Néanmoin­s, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles chezles patients présentant une hypertension rénovasculaire et qui sont dansl'attente d’une chirurgie correctrice ou lorsque la chirurgie n'est paspossible.

Si Perindopril/In­dapamide Arrow est prescrit à des patients ayant unesténose de l’artère rénale connue ou suspectée, le traitement doit êtreinstauré à l’hôpital à faible dose avec une surveillance de la fonctionrénale et de la kaliémie, certains patients ayant développé une insuffisancerénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement.

Autres populations à risque

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez lespatients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite. Ne pas interrompre un traitementpar bêta-bloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne :l'IEC doit être ajouté au bêta-bloquant.

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, laglycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premiermois de traitement avec un IEC.

Différences ethniques

Comme pour les autres IEC, périndopril est apparemment moins efficace sur labaisse de pression artérielle chez les patients de race noire que chez lesautres, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états derénine basse dans la population de race noire hypertendue.

Chirurgie /anesthésie

Les IEC sont susceptibles de provoquer une hypotension en casd’anesthésie, en particulier si l’agent anesthésique utilisé possède unpotentiel hypotenseur.

Il est donc recommandé d’interrompre les IEC de longue durée d’actioncomme le périndopril si possible la veille de l’intervention.

Sténose de la valve mitrale ou aortique /cardiomyopathie hypertrophique

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent être utilisés avecprudence chez les patients présentant une obstruction au niveau du systèmed’éjection du ventricule gauche.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par unejaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosanteful­minante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pasélucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou quiprésentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter letraitement par IEC et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée(voir rubrique 4.8).

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patientstraités avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risqued’hyper­kaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de lafonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événementsinter­currents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë,acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs depotassium (par ex : spironolactone, eplerenone, triamtérène, amiloride), desuppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou laprise d’autres traitements augmentant la kaliémie (ex : héparine).L’u­tilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs depotassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chezdes patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer uneélévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraînerdes arythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante desagents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisésavec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué(voir rubrique 4.5.).

Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers. Tout traitement diurétique peut provoquer unediminution des taux de sodium susceptibles d’avoir de graves conséquences. Labaisse de la natrémie peut initialement être asymptomatique et un contrôlerégulier est donc indispensable. Il doit être encore plus fréquent chez lessujets âgés et les cirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Kaliémie

Une déplétion potassique avec hypokaliémie constitue un risque majeur avecles diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'unehypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populationsà haut risque telles que les sujets âgés et/ou dénutris qu’ils soientpolymédi­camentés ou non, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, lescoronariens et les insuffisants cardiaques.

Dans de tels cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque desdigitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, quel'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même quela bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troublesdu rythme sévères, en particulier des torsades de pointe, potentiellemen­tfatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la 1ère semaine de traitement.

Si une hypokaliémie est détectée, elle doit être corrigée.

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés sont susceptibles de diminuerl'excrétion urinaire du calcium et d’entraîner une augmentation légère ettransitoire de la calcémie. Une hypercalcémie importante peut être reliée àune hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, le traitement doit êtreinterrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie

Le contrôle de la glycémie est important chez les diabétiques, enparticulier lorsque les taux de potassium plasmatiques sont bas.

Acide urique

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutêtre augmentée.

Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces quelorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémi­einférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour unadulte).

Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être ajustée pourtenir compte de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule deCockroft :

Clcr = (140 – âge) x poids / 0,814 x créatininémie

avec : l'âge exprimé en années

le poids en Kg

la créatininémie en µmol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L'hypovolémie, résultant de la perte en eau et en sodium provoquée par lediurétique en début de traitement entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation des taux plasmatiquesd’urée et de créatinine. Cette insuffisance rénale fonctionnelle­transitoire est sans conséquence chez les patients dont la fonction rénale estnormale mais peut cependant aggraver une insuffisance rénale préexistante.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Communes au périndopril et à l’indapamide

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et desa toxicité ont été rapportées pendant l’administration concomitante delithium avec des IEC. L’utilisation concomitante de diurétiques thiazidiquespeut augmenter la lithiémie et accroître le risque de toxicité du lithiumavec les IEC. L’utilisation de périndopril associé à l’indapamide avec lelithium est déconseillée, mais si l’association s’avère nécessaire, uncontrôle attentif de la lithiémie devra être réalisé (voirrubrique 4.4).

+ Baclofène

Potentialisation de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la pressionartérielle et de la fonction rénale et adaptation posologique del’antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) :

La coadministration d’IEC avec des AINS (acide acétylsalicylique à dosesélevées, inhibiteurs de la Cox-2 et AINS non-sélectifs) peut en réduire leseffets anti-hypertenseurs. L’usage simultané d’IEC et d’AINS peutconduire à une augmentation du risque de dégradation de la fonction rénale,et à une augmentation de kaliémie, surtout chez les patients avec une fonctionrénale déjà dégradée. L’association doit être utilisée avec attention,surtout chez les personnes âgées. Les patients doivent être bien hydratés etune surveillance de la fonction rénale doit être envisagée au début de lathérapie concomitante, et ensuite périodiquement.

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur accru et risque d’hypotension orthostatique majorés(effet additif).

+ Corticostéroïdes, tétracosactide

Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due auxcorticosté­roïdes).

+ Autres antihypertenseurs

L’utilisation concomitante d’autres antihypertenseurs avecpérindopril/in­dapamide peut résulter en un effet additionnel sur la baissede pression artérielle.

+ Racécadotril

Les IEC (par exemple périndopril) sont connus pour causer desangio-oedèmes. Ce risque peut être accru lors de l’utilisation concomitanteavec du racécadotril (médicament utilisé contre les diarrhées aiguë).

+ Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients traités de façon concomitante avec un inhibiteur de mTORpeuvent avoir un risque plus élevé d’angio-oedème (voir section 4.4).

+ Diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, triamtérène, seulsou associés), potassium (sels de)

Les IEC atténuent la perte de potassium induite par les diurétiques. Lesdiurétiques épargneurs de potassium (par ex : spironolactone, triamtérène ouamiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant dupotassium peuvent conduire à une augmentation significative de la kaliémie(poten­tiellement létale). Si une utilisation concomitante est indiquée enraison d’une hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent êtreutilisés avec précaution et avec un contrôle fréquent de la kaliémie et del’ ECG.

Les données cliniques ont montré que le double blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) lors de l’association d’uninhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), d’unantagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou de l’aliskirenest associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables telsqu’hypotension, hyperkaliémie et diminution de la fonction rénale (y comprisinsuffisance rénale aiguë) par comparaison à l’utilisation de l’un de cesmédicaments seul (voir rubrique 4.3, 4.4 et 5.1).

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants) : rapporté pourle captopril et l'énalapril.

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner unemajoration de l'effet hypoglycémiant chez les diabétiques traités parinsuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue d’épisodeshypo­glycémiques est très rare (amélioration de la tolérance au glucose ayantpour conséquence une diminution des besoins en insuline).

+ Allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticoïdessys­témiques ou procaïnamide

L’administration concomitante avec des inhibiteurs de l’enzyme deconversion peut entraîner un risque accru de leucopénie.

+ Anesthésiques

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent majorer les effetshypotenseurs de certains produits anesthésiques.

+ Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l’anse)

Un traitement diurétique antérieur à forte dose peut provoquer unedéplétion volémique et un risque d’hypotension lors de l’instauration dutraitement par périndopril.

+ Sels d’or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,vomissement et hypotension) ont été rarement rapportés chez des patientsrecevant de façon concomitante des injections de sels d’or (aurothiomalate desodium) et un IEC (dont le périndopril).

Liées à l’indapamide

+ Médicaments induisant des torsades de pointe : en raison du risqued’hypoka­liémie, l’indapamide doit être administré avec précautionlorsqu’il est associé à des médicaments induisant des torsades de pointecomme les antiarythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofetilide,ibu­tilide, bretylium, sotalol) ; certains neuroleptiques (chlorpromazi­ne,cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluoperazine), benzamides(ami­sulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol,ha­lopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ; autres substances telles quebépridil, cisapride, diphemanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine,mo­xifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV, méthadone,asté­mizole, terfénadine.

Prévention de l’hypokaliémie et correction si besoin : surveillance del’espace QT.

+ Médicaments hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco etminéralocor­ticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifsstimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémieet correction si besoin ; à prendre particulièrement en compte en cas dethérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.

+ Digitaliques

Les faibles taux de potassium favorisent les effets toxiques desdigitaliques. La kaliémie et l’ECG doivent être contrôlés et le traitementrecon­sidéré si nécessaire.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine provoquée par une éventuelleinsuf­fisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et en particulier auxdiurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie­dépasse 15 mg/l (135 micromoles/l) chez l'homme et 12 mg/l(110 m­icromoles/l) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés. Une réhydratation doit êtreeffectuée avant administration du produit iodé.

+ Calcium (sels de)

Risque d’augmentation de la calcémie par diminution de l'éliminationu­rinaire du calcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des tauxcirculants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation d’IEC n’est pas recommandée pendant le premier trimestrede la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’IEC est contre-indiquépendant les deuxième et troisième de la grossesse (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité­suivant une exposition aux IEC durant le premier trimestre de la grossessen’ont pas été concluantes. Cependant une légère augmentation du risque nepeut être exclue. A moins que l’on ne considère comme essentielle lapoursuite du traitement par IEC, le traitement des patientes envisageant unegrossesse doit être changé pour une thérapie anti-hypertensive dont le profilde sécurité pour une utilisation pendant la grossesse est établi. Lorsque lagrossesse est confirmée, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doit êtreinitié.

L’exposition aux IEC durant les 2ème et 3ème trimestres est connue pourinduire une fœtotoxicité humaine (fonction rénale diminuée, oligohydramni­os,retard de l’ossification du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance­rénale, hypotension, hyperkaliémie). (Voir aussi section 5.3).

Si une exposition a eu lieu à partir du 2ème trimestre de la grossesse, ilest recommandé d’effectuer un contrôle de la fonction rénale et du crâneaux ultrasons. Les signes d’hypotension doivent être particulièremen­trecherchés chez nouveau-nés dont les mères ont pris des IEC (voir aussisections 4.3 et 4.4).

Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisièmetrimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et ledébit sanguin utéro-placentaire pouvant entraîner une ischémiefoeto-placentaire et un retard de croissance. De plus, quelques rares casd’hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été rapportés suiteà une exposition proche du terme.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ARROW est contre-indiqué au cours del’allaitement.

Etant donné qu’aucune information n’est disponible concernantl’u­tilisation du périndopril au cours de l’allaitement, le périndopriln’est pas recommandé et des traitements alternatifs avec un profil desécurité mieux établi pendant l’allaitement sont préférables, surtoutpour les nouveau-nés ou les prématurés.

L’indapamide est excrété dans le lait maternel. L’indapamide estétroitement relié à des diurétiques thiazidiques qui ont été associés,durant l’allaitement, avec une diminution ou même une suppression de lalactation. Une hypersensibilité aux dérivés sulfamide, une hypokaliémie etun ictère nucléaire peuvent survenir.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LIES AU PERINDOPRIL, A L’INDAPAMIDE ETA PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ARROW

Aucun des deux principes actifs, ou la combinaison n’affecte directement lavigilance mais des réactions individuelles liées à une hypotension chezcertains patients, particulièrement au début du traitement ou lors del’association avec d’autres antihypertenseurs.

En conséquence, la capacité à conduire ou à utiliser des machines peutêtre altérée.

4.8. Effets indésirables

L'administration de périndopril inhibe l'axerénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassiqueprovoquée par l’indapamide. Quatre pour cent des patients traités parPERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ARROW ont présenté une hypokaliémie (taux depotassium < 3.4 mmol/l).

Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant letraitement et classés selon les fréquences suivantes :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent(≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare(<1/10 000), inconnu (ne pouvant être estimé à partir des donnéesdisponi­bles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare :

· thrombocytopénie, leucopénie/ne­utropénie, agranulocytose, anémieaplasique, anémie hémolytique.

· une anémie (voir rubrique 4.4) a été rapportée avec des inhibiteurs del’enzyme de conversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux,hémodi­alysés).

Affections psychiatriques

Peu fréquent :

· troubles de l’humeur ou du sommeil.

Affections du système nerveux

Fréquent :

· paresthésie, céphalées, étourdissements, vertiges.

Très rare :

· confusion.

Affections oculaires

Fréquent :

· troubles de la vision.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent :

· acouphène.

Affections cardiaques

Très rare :

· arythmie dont bradycardie, tachycardie ventriculaire, fibrillationau­riculaire, angine de poitrine, et infarctus du myocarde, éventuellemen­tsecondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voirrubrique 4.4.).

Affections vasculaires

Fréquent :

· hypotension orthostatique ou non (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée :

· phénomène de Raynaud.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :

· une toux sèche a été rapportée avec l’utilisation des inhibiteurs del’enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi quepar sa disparition à l’arrêt du traitement. L’étiologie iatrogéniquedoit être envisagée en présence de ce symptôme. Dyspnée.

Peu fréquent :

· bronchospasme.

Très rare :

· pneumonie éosinophile, rhinite.

Affections gastro-intestinales

Fréquent :

· constipation, bouche sèche, nausées, douleurs épigastriques, douleursabdomi­nales, dysgueusie, vomissements, dyspepsie, diarrhée.

Très rare :

· pancréatite.

Affections hépato-biliaires

Très rare :

· hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique 4.4).

Inconnu :

· en cas d’insuffisance hépatique, la survenue d’une encéphalopathi­ehépatique est possible (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent :

· rash, prurit, éruptions maculo-papuleuses.

Peu fréquent :

· angio-oedème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, dela langue, de la glotte et/ou du larynx, urticaire (voir rubrique 4.4)

· réactions d’hypersensibilité, principalement dermatologiques, chez lessujets prédisposés aux réactions allergiques ou asthmatiques.

· purpura

· aggravation possible d’un lupus érythémateux disséminéprée­xistant

Rare :

· aggravation du Psoriasis.

Très rare :

· érythème multiforme, nécrose épidermique toxique, syndrome de StevenJohnson.

Des cas de photosensibilité ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Troubles musculaires, du tissu conjonctif

Fréquent :

· crampes musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent :

· insuffisance rénale.

Très rare :

· insuffisance rénale aiguë.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent :

· impuissance.

Troubles généraux et au site d’administration

Fréquent :

· asthénie.

Peu fréquent :

· transpiration.

Investigations

· déplétion potassique avec baisse particulièrement grave de la kaliémiedans certaines populations à risque (voir rubrique 4.4.).

· hyponatrémie avec hypovolémie à l’origine de déshydratation etd’hypotension orthostatique.

· élévation de l’uricémie et de la glycémie au cours dutraitement.

· augmentation modérée de l’urée et de la créatinine plasmatiques,ré­versible à l’arrêt du traitement. Cette augmentation est plusfréquemment rencontrée en cas de sténose de l’artère rénale,d’hyper­tension artérielle traitée par diurétiques, d’insuffisance­rénale.

· élévation des taux plasmatiques de potassium, habituellemen­ttransitoire.

Rare :

· augmentation de la calcémie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

L'événement le plus probable en cas de surdosage est l'hypotension, parfoisassociée à des nausées, vomissements, crampes, étourdissements, somnolence,états confusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (parhypovolémie). Des désordres hydroélectroly­tiques (hyponatrémie,hy­pokaliémie) peuvent survenir.

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'ànormali­sation.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus en position déclive. Si nécessaire, uneperfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium peut être administréeou tout autre moyen d'expansion volémique peut être utilisé.

Le périndoprilate, la forme active du périndopril, est dialysable (voirrubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : périndopril et diurétiques, code ATC :C09BA04.

Perindopril/In­dapamide Arrow est une association de périndopril, sel detert-butylamine, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine etd'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Ses propriétésphar­macologiques découlent de celles de chacun des composés pris séparémentauxqu­elles il convient d'ajouter celles dues à l'action additive synergique desdeux produits associés.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ARROW entraîne une synergie additive des effetsantihyper­tenseurs des deux composants.

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien,et la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, enheptapeptides inactifs.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du périndopril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites sont inactifs.

Le périndopril réduit le travail du cœur :

· par un effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à unemodification du métabolisme des prostaglandines : diminution de lapré-charge,

· par diminution des résistances périphériques totales : diminution de lapost-charge.

Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis enévidence :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gaucheet droit,

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'indexcardiaque,

· une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.

Les épreuves d'effort sont également améliorées.

Deux grands essais randomisés, contrôlés (ONTARGET (étude en cours pourle telmisartan seul et en combinaison avec le ramipril mondial Endpoint Trial)et VA NEPHRON D (La néphropathie des Anciens Combattants dans le diabète)) ontétudié l’association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d’unantagoniste du récepteur de l'angiotensine II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédentsde maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète de type2 accompagné de la preuve de lésions des organes cibles. VA NEPHRON D étaitune étude chez des patients souffrant d’un diabète de type 2 et denéphropathie diabétique.

Ces études n'ont montré aucun effet bénéfique significatif sur lesrésultats et la mortalité rénales et / ou cardio-vasculaires, tandis qu'unrisque accru d'hyperkaliémie, insuffisance rénale aiguë et / ou hypotensionpar rapport à la monothérapie a été observée. Compte tenu de leurspropriétés pharmacodynamiques semblables, ces résultats sont égalementpertinents pour d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion et antagonistesdes récepteurs de l’angiotensine II. Les Inhibiteurs de l'enzyme deconversion et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doiventdonc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints denéphropathie diabétique.

ALTITUDE (Aliskiren Trial diabète de type 2 utilisant cardiovasculaire etrénale Maladie des points de terminaison) était une étude visant à testerl'avantage d'ajouter l'aliskiren à un traitement standard avec un inhibiteur del'enzyme de conversion ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine IIchez des patients souffrant d’un diabète de type 2 et d’une maladierénale chronique, une maladie cardiovasculaire, ou les deux. L'étude a étéarrêtée prématurément en raison d'un risque accru d'effets indésirables.Des décès d'origine cardiovasculaire et des accidents vasculaires cérébrauxétaient à la fois plus fréquents numériquement dans le groupe aliskiren quedans le groupe placebo et les événements indésirables et des événementsindé­sirables graves (hyperkaliémie, d'hypotension et d'insuffisance rénale)ont été plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans legroupe placebo.

L’indapamide est un dérivé sulfonamide à noyau indole, apparenté auxdiurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique. L’indapamide inhibe laréabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmentel'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré,l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèseet exerçant une action antihypertensive.

Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ARROWexerce un effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artériellesdi­astolique et systolique que ce soit en position couchée ou en positiondebout. Cet effet antihypertenseur se prolonge pendant 24 heures. La baissetensionnelle est obtenue en moins d'un mois, sans échappement ; l'arrêt dutraitement ne s'accompagne pas d'effet rebond. Au cours des études cliniques,l'ad­ministration concomitante de Périndopril et Indapamide a entraîné deseffets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacun des produitsadminis­trés seuls.

L’effet de l’association fixe faiblement dosée PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDEARROW 2 mg/0,625 mg sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire n’apas été étudié.

PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,contrôlée versus enalapril a évalué par échocardiographie les effets del’association périndopril/in­dapamide versus énalapril en monothérapie surl’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG).

Dans l’étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par unindex de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l’homme et >100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour un an detraitement : périndopril 2 mg/indapamide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, enune prise par jour. La posologie pouvait être adaptée en fonction du contrôlede la pression artérielle jusqu’à périndopril 8 mg/indapamide 2,5 mg ouénalapril 40 mg en une prise par jour. Seuls 34% des sujets sont restéstraités avec périndopril 2 mg/indapamide 0,625 mg (contre 20% avecénalapril 10 mg).

A la fin du traitement, l’IMVG avait diminué de façon significative­mentplus importante dans le groupe périndopril/in­dapamide (-10,1 g/m2) que dansle groupe énalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patientsrandomisés. La différence de variation de l’IMVG entre les deux groupesétait de –8,3 g/m2 (IC95% (-11,5, –5,0), p<0,0001).

Un effet plus important sur l’IMVG a été atteint avec des doses depérindopril/in­dapamide supérieures à celles enregistrées pour ceproduit.

Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entreles 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivementde –5,8 mmHg (IC95% (-7,9, –3,7), p<0,0001) pour la pressionartérielle systolique et de –2,3 mmHg (IC95% (-3,6, –0,9), p=0,0004)pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupepérindo­pril/indapami­de.

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère à modérée ou sévère. On observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après uneprise unique et se prolonge pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : ilse situe aux environs de 80%.

Chez les patients répondeurs, la pression artérielle est normalisée aubout de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

Périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices, restaurel’élas­ticité des principaux troncs artériels, corrige les modificationshis­tomorphométri­ques des artères de résistance et réduit l'hypertrophi­eventriculaire gauche.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîneune synergie de type additif.

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidiquediminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

L’indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolongependant 24 heures. Cet effet apparaît à des doses où ses propriétésdiu­rétiques sont minimes.

Son activité antihypertensive est proportionnelle à une amélioration de lacompliance artérielle et à une diminution des résistances vasculairespé­riphériques totale et artériolaire.

L’indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiquesthi­azidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effetsindésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ilne faut donc pas chercher à augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chezl'hypertendu, que l’indapamide :

· n’a pas d’effet sur le métabolisme lipidique : triglycérides,LDL-cholestérol et HDL-cholestérol,

· n’a pas d’effet sur le métabolisme glucidique, même chezl'hypertendu diabétique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La co-administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leursparamètres pharmacocinétiques par rapport à leur administration­séparée.

Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique depérindopril est de 1 heure.

Le périndopril est une prodrogue. Vingt-sept pour cent du périndoprilad­ministré atteint la circulation sanguine en tant que métabolite actif, lepérindoprilate. En plus du périndoprilate actif, périndopril est àl’origine de 5 autres métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration­plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, périndopril tert-butylamine doit être administré parvoie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndoprilad­ministrée et l’exposition plasmatique.

Le volume de distribution est d’approximativement 0,2 l/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion del’angiotensine, mais est concentration-dépendante.

Le périndoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminalede la fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un étatd’équilibre en 4 jours.

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques ou rénaux. Une adaptation posologique encas d’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degréd’altération (clairance de la créatinine).

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les patientscirrho­tiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite demoitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pasdiminuée et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire(voir rubriques 4.2 et 4.4).

L’indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractusdigestif.

Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure aprèsla prise orale du produit. La liaison aux protéines plasmatiques est de79 %.

La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation­.L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale(22 %) sous forme de métabolites inactifs.

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisantré­nale.

5.3. Données de sécurité préclinique

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ARROW a une toxicité légèrement plus élevée quecelle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent paspotentialisées chez le rat. Cependant l'association fait apparaître unetoxicité digestive chez le chien et les effets maternotoxiques semblentmajorés chez le rat (par rapport au périndopril).

Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de dosescorrespondant à une marge de sécurité très large par rapport à ceuxutilisés en thérapeutique.

Les études précliniques réalisées séparément avec le périndopril etl’indapamide n’ont pas démontré de potentiel génotoxique, carcinogène outératogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre,cellulose microcristalline.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées (aluminium/alu­minium)

Boîte de 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 ou 500 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 391 962 0 6 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(a­luminium/alumi­nium).

· 34009 391 963 7 4 : 20 comprimés sous plaquettes thermoformées(a­luminium/alumi­nium).

· 34009 391 964 3 5 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(a­luminium/alumi­nium).

· 34009 391 966 6 4 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(a­luminium/alumi­nium).

· 34009 391 967 2 5 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(a­luminium/alumi­nium).

· 34009 391 968 9 3 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées(a­luminium/alumi­nium).

· 34009 391 969 5 4 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées(a­luminium/alumi­nium).

· 34009 391 970 3 6 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(a­luminium/alumi­nium).

· 34009 574 468 5 7 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(a­luminium/alumi­nium).

· 34009 574 469 1 8 : 500 comprimés sous plaquettes thermoformées(a­luminium/alumi­nium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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