PERINDOPRIL/INDAPAMIDE KRKA 2 mg/0,625 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA 2 mg/0,625 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un comprimé contient 1,669 mg de périndopril correspondant à 2 mg depérindopril tert-butylamine et 0,625 mg d'indapamide.

Excipient: lactose monohydraté : 30,915 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à presque blanc, rond, légèrement biconvexe à bordsbiseautés, gravé d'une fine ligne sur un côté.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

La dose habituelle est d'un comprimé de PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA parjour en une seule prise, de préférence le matin et avant le repas. Si lapression artérielle n'est pas contrôlée après un mois de traitement, laposologie peut être doublée.

Sujet âgé (voir rubrique 4.4)

Le traitement doit être initié à la dose normale d'un comprimé dePERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA par jour.

Insuffisant rénal (voir rubrique 4.4)

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), le traitement est contre-indiqué. Chez les patients présentantune insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30–60 ml/min),la dose maximale est d'un comprimé de PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA par jour.Chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure ou égale à60 ml/min, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

La pratique médicale courante comprend un contrôle périodique de lacréatinine et du potassium.

Insuffisant hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2)

En cas d'insuffisance hépatique sévère, le traitement estcontre-indiqué.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucunajustement posologique n'est nécessaire.

Enfant et adolescent

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA ne doit pas être utilisé chez l'enfant etl'adolescent car l'efficacité et la tolérance de périndopril chez l'enfant etl'adolescent, seul ou en association, n'ont pas été établies.

4.3. Contre-indications

Liées au périndopril

· Hypersensibilité au périndopril ou à d'autres inhibiteurs de l'enzymede conversion (IEC)

· Antécédents d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prised'un IEC

· Angio-œdème héréditaire ou idiopathique

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

Liées à l'indapamide

· Hypersensibilité à l'indapamide ou aux autres sulfamides

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min)

· Encéphalopathie hépatique

· Insuffisance hépatique sévère

· Hypokaliémie

· En règle générale, ce médicament est déconseillé en casd'association avec des médicaments non anti-arythmiques pouvant causer destorsades de pointe (voir rubrique 4.5)

· Allaitement (voir rubrique 4.6)

Liées à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA

· Hypersensibilité à l'un des excipients

En raison du manque de données, PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA ne doit pasêtre utilisé dans les cas suivants :

· Les patients dialysés

· Les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Communes au périndopril et à l'indapamide :

Avec l'association fixe faiblement dosée PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA, iln'a pas été observé de réduction significative des effets indésirables encomparaison avec les doses les plus faibles recommandées pour chacun descomposants, à l'exception des hypokaliémies (voir rubrique 4.8). Uneaugmentation de la fréquence des réactions idiosyncrasiques chez le patientexposé simultanément à deux nouveaux agents antihypertenseurs ne peut êtreexclue. Pour minimiser ce risque, le patient doit être surveillé avecattention.

Lithium

L'administration concomitante de lithium avec l'association­périndopril/in­dapamide n'est généralement pas recommandée (voirrubrique 4.5).

Liées au périndopril

Neutropénie/a­granulocytose

Des cas de neutropénie/a­granulocytose, de thrombocytopénie et d'anémieont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme deconversion. Il est rare qu'une neutropénie survienne chez les patients ayantune fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndoprildoit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladievasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, del'allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque,en particulier s'il existe une altération pré-existante de la fonctionrénale. Certains de ces patients ont présenté des infections sérieuses, qui,dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. Sipérindopril est utilisé chez de tels patients, une surveillance régulière dela formule sanguine (comptage des globules blancs) est conseillée et lespatients devront être prévenus de signaler tout signe d'infection (parexemple: mal de gorge, fièvre).

Hypersensibili­té/angio-œdème

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traitéspar un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont périndopril. Ceci peutsurvenir à n'importe quel moment du traitement.

Dans de tels cas, périndopril doit être arrêté immédiatement et lepatient doit être gardé sous surveillance jusqu'à disparition complète dessymptômes. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres,l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que lesantihistami­niques se soient montrés utiles pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En casd'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit êtreimmédiatement effectuée, par une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération des voiesaériennes. La fréquence d'angio-œdèmes rapportés est plus élevée chez lespatients de race noire que chez les autres patients.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accrud'angio-œdème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voirrubrique 4.3.).

Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certainscas, ce n'était pas précédé d'un angio-œdème facial et les taux deC-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannerabdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ontdisparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit faire partie dudiagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patientsous IEC.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant la viedu patient, lors de l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversionpendant un traitement de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère(a­beille, guêpes) ont été signalés. Les inhibiteurs de l'enzyme deconversion doivent être utilisés avec précaution chez les patientsallergiques traités pour désensibilisation et évités chez ceux qui vontrecevoir une immunothérapie par venin (sérum anti-venin).

Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées en interrompanttran­sitoirement le traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion pendantau moins 24 heures chez les patients nécessitant à la fois un traitement parinhibiteur de l'enzyme de conversion et une désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL)

Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes, pouvant être fatales, lors d'une aphérèse des LDL avecadsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chezles patients en suspendant temporairement le traitement par IEC avant chaqueaphérèse.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69) ettraités avec un IEC. Il conviendra d'utiliser un autre type de membrane dedialyse ou une autre classe d'antihypertenseur chez ces patients.

Diurétiques épargneurs de potassium, sels de potassium

L'association de périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium ousels de potassium n'est généralement pas recommandée (voirrubrique 4.5).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chezles patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Liées à l'indapamide

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentéspeuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administrationdu diurétique doit être immédiatement interrompue.

Photosensibilité

Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiquesthi­azidiques ou apparentés (voir rubrique 4.8.). Si une réaction dephotosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé del'interrompre. Si l'administration d'un diurétique est jugée nécessaire, ilest recommandé de protéger les zones exposées du soleil et des UVAartificiels.

Communes au périndopril et à l'indapamide :

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), le traitement est contre-indiqué.

Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante etdont le bilan témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitementsera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite soit avecun seul des constituants.

Chez ces patients, la pratique médicale courante comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine, après 2 semaines de traitementpuis tous les 2 mois en période de stabilité thérapeutique.

L'insuffisance rénale a été principalement rapportée chez les patients eninsuffisance cardiaque sévère ou insuffisance rénale sous -jacente avecsténose de l'artère rénale.

Ce médicament est généralement déconseillé en cas de sténosebilatérale de l'artère rénale ou de rein fonctionnel unique.

Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique

Il existe un risque de brusque hypotension en cas de déplétion sodiquepréexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose del'artère rénale).

Ainsi, les signes cliniques de déséquilibre hydroélectroly­tique, pouvantsurvenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhées ou devomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulièredes électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusionintra­veineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuitedu traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pressionartérielle satisfaisantes, il est possible de reprendre le traitement soit àposologie réduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie

L'association de périndopril et d'indapamide n'exclut pas la survenue d'unehypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisantsrénaux.

Comme avec tout antihypertenseur associé à un diurétique, un contrôlerégulier du potassium plasmatique doit être effectué.

Excipients ayant un effet notoire

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA contient du lactose. Son utilisation estdéconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, undéficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou dugalactose (maladies héréditaires rares).

Liées au périndopril :

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi quepar sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doitêtre envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescriptiond'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avérerait indispensable, lapoursuite du traitement peut être envisagée.

Enfant et adolescent

L'efficacité et la tolérance de périndopril chez l'enfant et l'adolescent,seul ou associé, n'ont pas été établies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc…)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone estobservée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes(régime hyposodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez lespatients à pression artérielle initialement basse, en cas de sténoseartérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhoseœdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute de la pression artérielleet/ou une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisancerénale fonctionnelle.

Parfois elle peut être aiguë lors de sa survenue et, bien que rarement,elle peut apparaître dans un délai variable.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors êtreà posologie plus faible et l'augmentation progressive.

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début dutraitement. La posologie initiale est ajustée ultérieurement en fonction de laréponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afind'éviter toute hypotension de survenue brutale (voir rubrique 4.2).

Sujet ayant une athérosclérose connue

Le risque d'hypotension existe chez tous les patients mais une attentionparti­culière doit être portée chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ouune insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à unefaible posologie.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuventêtre utiles chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire dansl'attente d'une intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est paspossible.

Si PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA est prescrit à des patients ayant unesténose de l'artère rénale connue ou suspectée, le traitement doit êtreinstauré à l'hôpital avec une dose faible et une surveillance de la fonctionrénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patients ayantdéveloppé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt dutraitement.

Autres populations à risque

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez lespatients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite. Ne pas interrompre un traitementpar bêta-bloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne: l'IECsera ajouté au bêta-bloquant.

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, laglycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premiermois de traitement avec un IEC.

Différences ethniques

Comme pour les autres IEC, périndopril est apparemment moins efficace sur labaisse de pression artérielle chez les patients de race noire que chez lesautres, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états derénine basse dans la population de race noire.

Intervention chirurgicale/ Anesthésie

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquéeavec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion peuvent entraîner une hypotension. L'interruption thérapeutique,lor­squ'elle est possible, est donc recommandée la veille de l'intervention pourles inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, commepérindopril.

Sténose de la valve mitrale ou aortique /cardiomyopathie hypertrophique

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avecprécaution chez les patients présentant une obstruction au niveau duventricule gauche.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par unejaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosanteful­minante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pasélucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou quiprésentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter letraitement par IEC et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée(voir rubrique 4.8).

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patientstraités avec des IEC, dont périndopril. Les facteurs de risqued'hyper­kaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonctionrénale, l'âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents telsque déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique,u­tilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple:spiro­nolactone, eplerenone, triamtérène, amiloride), de supplémentspo­tassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autrestraitements augmentant la kaliémie (par exemple: héparine).

L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs depotassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chezdes patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer uneélévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner desarythmies graves, parfois fatales. Si l'utilisation concomitante des agentsmentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avecprécaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voirrubrique 4.5.).

Liées à l'indapamide :

Equilibre hydro-électrolytique

Natrémie :

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut provoquerune hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémiepouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est doncindispensable et doit être encore plus fréquent chez les sujets âgés et lescirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Kaliémie :

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'unehypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populationsà risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/oupolymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens et lesinsuffisants cardiaques.

Dans ces cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliqueset le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, quel'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même quela bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troublesdu rythme sévères, en particulier des torsades de pointe, potentiellemen­tfatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la 1ère semaine qui suit la mise en route du traitement.

La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction.

Calcémie :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de lacalcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec unehyperparat­hyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitement avantd'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie :

Il importe chez les diabétiques de contrôler la glycémie notamment enprésence d'hypokaliémie.

Acide urique :

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutêtre augmentée.

Fonction rénale et diurétique :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces quelorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémi­einférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour unadulte).

Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustéeen fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule deCockroft:

Clcr = (140 – âge) × poids/0,814 × créatininémie

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium, induite par lediurétique en début de traitement entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire estsans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut cependantaggraver une insuffisance rénale préexistante.

Sportifs :

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Communes au périndopril et à l'indapamide :

Associations déconseillées

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et desa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitante delithium avec des IEC. L'utilisation simultanée de diurétiques thiazidiquespeut augmenter la lithémie et accroître le risque de toxicité du lithium avecles IEC. L'utilisation de périndopril associé à l'indapamide avec le lithiumn'est pas recommandée, mais si l'association s'avère nécessaire, un contrôleattentif des taux de lithémie devra être réalisé (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la tensionartérielle et de la fonction rénale et adaptation posologique del'antihyper­tenseur, si nécessaire.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris acide salicyliqueà forte dose)

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels queacétylsali­cylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINSnon sélectifs) une atténuation de l'effet antihypertenseur peut se produire.La prise concomitante d'IEC et d'AINS peut conduire à un risque accrud'aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d'insuffisance rénaleaiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avecune altération pré-existante de la fonction rénale. L'association doit êtreadministrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Lespatients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent êtreprises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puispériodiquement.

Associations à prendre en compte

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effetadditif).

+ Corticostéroïdes, tétracosactide

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due auxcorticosté­roïdes).

+ Autres antihypertenseurs

L'utilisation concomitante d'autres antihypertenseurs avecpérindopril/in­dapamide peut augmenter les effets hypotenseurs.

Liées au périndopril :

Associations déconseillées

+ Diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, triamtérène, seulsou associés), potassium (sels de)

Les IEC atténuent la perte de potassium induite par les diurétiques. Lesdiurétiques épargneurs de potassium (comme spironolactone, triamtérène ouamiloride), les suppléments potassiques ou les substituts contenant des sels depotassium peuvent conduire à une augmentation significative de la kaliémie(poten­tiellement létale). Si une utilisation concomitante est indiquée en casd'hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisés avecprécaution et avec contrôle périodique de la kaliémie et ECG.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants) décrit pour lecaptopril et l'énalapril

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner unemajoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insulineou sulfamides hypoglycémiants.

La survenue d'épisodes hypoglycémiques semble exceptionnelle (améliorationde la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction desbesoins en insuline).

Associations à prendre en compte

+ Allopurinol, agents cytostatiques ou immunodépresseurs, corticoïdes (voiegénérale) ou procaïnamide

Une administration concomitante avec des inhibiteurs de l'enzyme deconversion peut entraîner un risque accru de leucopénie.

+ Anesthésiques

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent majorer les effetshypotenseurs de certains produits anesthésiques.

+ Diurétiques (thiazidiques ou de l'anse)

Un traitement diurétique antérieur à forte dose peut provoquer unedéplétion volémique et un risque d'hypotension lors de l'instauration dutraitement par périndopril.

+ Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patientsrecevant des injections d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dontpérindopril) de façon concomitante.

Liées à l'indapamide :

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Médicaments induisant des torsades de pointe

En raison du risque d'hypokaliémie, l'indapamide doit être administré avecprécaution lorsqu'il est associé à des médicaments induisant des torsades depointe comme les antiarythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide,ibu­tilide, bretylium, sotalol); certains neuroleptiques (chlorpromazi­ne,cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluoperazine), benzamides(ami­sulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol,ha­lopéridol), autres neuroleptiques (pimozide); autres substances telles quebépridil, cisapride, diphemanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine,mo­xifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV, méthadone,asté­mizole, terfénadine. Prévention de l'hypokaliémie et, si besoin,correction : surveillance de l'espace QT.

+ Médicaments hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco etminéralocor­ticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifsstimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction; à prendreparticu­lièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser deslaxatifs non stimulants.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Surveillance de la kaliémie et de l'ECG et, si nécessaire, reconsidérer letraitement.

Associations à prendre en compte

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelleinsuf­fisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plusparticulière­ment aux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse15 mg/litre (135 micromoles/li­tre) chez l'homme et 12 mg/litre(110 mi­cromoles/litre) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des tauxcirculants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

4.6. Grossesse et allaitement

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentesdans l'association sur la grossesse et l'allaitement, l'utilisation dePERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA est déconseillée pendant le premier trimestre degrossesse. PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA est contre-indiqué pendant lesdeuxième et troisième trimestres de la grossesse.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA est contre-indiqué pendant l'allaitement.C'est pourquoi une décision doit être prise : soit interrompre l'allaitement,soit interrompre le traitement par PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA en prenant encompte l'importance de ce traitement pour la mère.

Grossesse

Liées au périndopril :

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pourun médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il estrecommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur leplan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Liées à l'indapamide :

Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisièmetrimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et ledébit sanguin utéro-placentaire pouvant entraîner une ischémiefœto-placentaire et un retard de croissance. De plus, quelques rares casd'hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été rapportés suiteà une exposition proche du terme.

Allaitement

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA est contre-indiqué au cours del'allaitement.

Liées au périndopril :

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation dupérindopril au cours de l'allaitement, le périndopril est déconseillé ; ilest préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

Liées à l'indapamide :

L'indapamide est excrété dans le lait maternel. L'indapamide estétroitement lié aux diurétiques thiazidiques qui sont impliqués dans laréduction ou même la suppression de la lactation. Une hypersensibilité auxproduits dérivés du sulfonamide, une hypokaliémie et un ictère nucléaire dunouveau-né peuvent survenir.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Liés au périndopril, à l'indapamide et à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDEKRKA :

Ni les deux substances actives, ni PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA n'affectentla vigilance, mais des réactions individuelles en relation avec une baisse dela pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, spécialementen début de traitement ou lors de l'association à un autre médicamentanti­hypertenseur.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

L'administration de périndopril inhibe l'axerénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassiqueinduite par indapamide. Deux pour cent des patients traités parPERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA 2 mg / 0,625 mg, comprimé ont présenté unehypokaliémie (taux de potassium < 3,4 mmol/l).

Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant letraitement et classés selon les fréquences suivantes :

Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent(≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare(<1/10 000), fréquence indéterminée (ne pouvant être estimé à partirdes données disponibles).

Troubles sanguins et du système lymphatique

Très rare:

· Thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose, aplasiemédullaire, anémie hémolytique.

· Une anémie (voir rubrique 4.4) a été rapportée avec des inhibiteurs del'enzyme de conversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux,hémodi­alysés).

Affections psychiatriques

Peu fréquent: troubles de l'humeur ou du sommeil.

Affections du système nerveux

Fréquent: paresthésie, céphalées, étourdissements, vertiges.

Très rare: confusion.

Affections oculaires

Fréquent: troubles de la vision.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent: acouphène.

Affections vasculaires

Fréquent: hypotension orthostatique ou non (voir rubrique 4.4).

Affections cardiaques

Très rare: arythmie dont bradycardie, tachycardie ventriculaire,fi­brillation auriculaire, angine de poitrine, et infarctus du myocarde,éven­tuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients àhaut risque (voir rubrique 4.4.).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation desinhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sapersistance, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement.L'é­tiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme.Dyspnée.

Peu fréquent: bronchospasme.

Très rare: pneumonie éosinophile, rhinite.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: constipation, bouche sèche, nausées, douleurs épigastriques,a­norexie, vomissements, douleurs abdominales, troubles du goût, dyspepsie,diarrhée.

Très rare: pancréatite.

Affections hépato-biliaires

Très rare: hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique 4.4).

Fréquence inconnue: En cas d'insuffisance hépatique, la survenue d'uneencéphalo­pathie hépatique est possible (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent: rash, prurit, éruptions maculo-papuleuses.

Peu fréquent:

· Angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, dela langue, de la glotte et/ou du larynx, urticaire (voir rubrique 4.4)

· Réactions d'hypersensibilité, principalement dermatologiques, chez lessujets prédisposés aux réactions allergiques ou asthmatiques.

· Purpura

Aggravation possible d'un lupus érythémateux disséminé préexistant.

Très rare: érythème multiforme, nécrose épidermique toxique, syndrome deSteven Johnson.

Des cas de photosensibilité ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Affections musculaires, du tissu conjonctif et osseux

Fréquent: crampes.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent: insuffisance rénale.

Très rare: insuffisance rénale aiguë.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent: impuissance.

Troubles généraux

Fréquent: asthénie.

Peu fréquent: transpiration.

Paramètres biologiques

· Déplétion potassique avec baisse importante de la kaliémie danscertaines populations à risque (voir rubrique 4.4.).

· Hyponatrémie avec hypovolémie à l'origine de déshydratation etd'hypotension orthostatique.

· Elévation de l'uricémie et de la glycémie au cours du traitement.

· Augmentation modérée de l'urée et de la créatinine plasmatiques,ré­versible à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemmentren­contrée en cas de sténose de l'artère rénale, d'hypertension artérielletraitée par diurétiques, d'insuffisance rénale.

· Elévation des taux plasmatiques de potassium, habituellemen­ttransitoire.

Rare: augmentation de la calcémie.

4.9. Surdosage

L'événement le plus probable en cas de surdosage est l'hypotension, parfoisassociée à des nausées, vomissements, crampes, vertiges, somnolence, étatsconfusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie). Desdésordres hydroélectroly­tiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuventsurvenir.

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'ànormali­sation.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV desoluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansionvo­lémique.

Le périndoprilate, forme active de périndopril, est dialysable (voirrubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Groupe pharmacothéra­peutique : PERINDOPRIL ET DIURETIQUES, Code ATC :C09BA04.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA est une association de périndopril, sel detert-butylamine, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine etd'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé.

Ses propriétés pharmacologiques découlent de celles de chacun descomposés pris séparément auxquelles il convient d'ajouter celles dues àl'action additive des deux produits associés.

Mécanisme de l'action pharmacologique

Lié à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA :

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA entraîne une synergie additive des effetsantihyper­tenseurs des deux composants.

Lié au périndopril :

Périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien,et d'autre part la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, enheptapeptides inactifs.

Il en résulte:

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive de périndopril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites étant inactifs.

Périndopril réduit le travail du cœur :

· par effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à unemodification du métabolisme des prostaglandines : diminution de lapré-charge,

· par diminution des résistances périphériques totales: diminution de lapost-charge.

Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis enévidence :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gaucheet droit,

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'indexcardiaque,

· une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.

Les épreuves d'effort sont également améliorées.

Lié à l'indapamide :

Indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indol, apparenté auxdiurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant laréabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmentel'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré,l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèseet exerçant une action antihypertensive.

Caractéristiques de l'activité antihypertensive

Liées à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA :

Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA exerceun effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artériellesdi­astolique et systolique en positions couchée et debout. Cet effetantihyper­tenseur se prolonge pendant 24 heures. La baisse tensionnelle estobtenue en moins d'un mois, sans échappement; l'arrêt du traitement nes'accompagne pas d'effet rebond. Au cours des études cliniques,l'ad­ministration concomitante de Périndopril et Indapamide a entraîné deseffets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacun des produitsadminis­trés seuls.

PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,contrôlée versus énalapril a évalué par échocardiographie les effets del'association périndopril/in­dapamide en monothérapie sur l'hypertrophi­eventriculaire gauche (HVG).

Dans l'étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par unindex de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l'homme et >100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour un an detraitement : périndopril tert-butylamine 2 mg/indapamide 0,625 mg ouénalapril 10 mg, en une prise par jour. La posologie pouvait être adaptée enfonction du contrôle de la pression artérielle jusqu'à périndopriltert-butylamine 8 mg/indapamide 2,5 mg ou énalapril 40 mg en une prise parjour. Seuls 34% des sujets sont restés traités avec périndopriltert-butylamine 2 mg/indapamide 0,625 mg (contre 20% avec énalapril10 mg).

A la fin du traitement, l'IMVG avait diminué de façon significative­mentplus importante dans le groupe périndopril/in­dapamide (-10,1 g/m2) que dansle groupe énalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patientsrandomisés. La différence de variation de l'IMVG entre les deux groupes étaitde –8,3 g/m2 (IC95% (-11,5, –5,0), p<0,0001).

Un effet plus important sur l'IMVG a été atteint à la dose de périndopril8 mg/indapamide 2,5 mg.

Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entreles 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivementde –5,8 mmHg (IC95% (-7,9, –3,7), p<0,0001) pour la pressionartérielle systolique et de –2,3 mmHg (IC95% (-3,6, –0,9), p=0,0004)pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupepérindo­pril/indapami­de.

Liées au périndopril :

Périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère à modérée ou sévère; on observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après uneprise unique et se maintient au moins pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : ilse situe aux environs de 80%.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient aubout de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

Périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices et restauratricesdes qualités élastiques des gros troncs artériels, corrige les modificationshis­tomorphométri­ques du système artériel et entraîne une réduction del'hypertrophie ventriculaire gauche.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîneune synergie de type additif.

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétiquethi­azidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par lediurétique seul.

Liées à l'indapamide :

Indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolongependant 24 heures. Cet effet survient à des doses où n'apparaissent quefaiblement ses propriétés diurétiques.

Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de lacompliance artérielle et avec une diminution des résistances vasculairespé­riphériques totales et artériolaires.

Il réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiquesthi­azidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effetsindésirables continuent d'augmenter: en cas d'inefficacité du traitement, nepas chercher à augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chezl'hypertendu, que l'indapamide :

· respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol etHDL-cholestérol,

· respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendudi­abétique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Liées à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA :

L'administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leursparamètres pharmacocinétiques par rapport à leur prise séparée.

Liées au périndopril :

Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique depérindopril est de 1 heure.

Périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, lemétabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, périndoprilproduit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique dupérindoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, périndopril tert-butylamine doit être administré parvoie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril etson exposition plasmatique.

Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion del'angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.

Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de lafraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un étatd'équilibre en 4 jours.

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique encas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cetteinsuffisance (clairance de la créatinine).

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les patientscirrho­tiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite demoitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduiteet, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voirrubriques 4.2 et 4.4).

Liées à l'indapamide :

Indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif.

Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure aprèsla prise orale du produit. La liaison aux protéines plasmatiques est de79 %.

La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation­.L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale(22 %) sous forme de métabolites inactifs.

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chezl'insuffi­sant rénal.

5.3. Données de sécurité préclinique

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE KRKA a une toxicité légèrement plus élevée quecelle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent paspotentialisées chez le rat. Cependant l'association fait apparaître unetoxicité digestive chez le chien et des effets maternotoxiques majorés chez lerat (par rapport à périndopril).

Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doseslargement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique.

Les études précliniques réalisées séparément avec le périndopril etl'indapamide n'ont pas démontré de potentiel génotoxique, carcinogène outératogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de calcium hexahydraté, lactose monohydraté, crospovidone,ce­llulose microcristalline, bicarbonate de sodium, silice colloïdale hydratée,stéarate de magnésium

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes en carton de 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 ou 100 comprimés sousplaquettes thermoformées (Polyamide /Aluminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA D.D. NOVO MESTO

SMARJESKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 491 003–5 ou 34009 491 003 5 4 : 14 comprimés sous plaquettesther­moformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 491 004–1 ou 34009 491 004 1 5 : 20 comprimés sous plaquettesther­moformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 491 005–8 ou 34009 491 005 8 3 : 28 comprimés sous plaquettesther­moformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 491 006–4 ou 34009 491 006 4 4 : 30 comprimés sous plaquettesther­moformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 491 007–0 ou 34009 491 007 0 5 : 50 comprimés sous plaquettesther­moformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 491 008–7 ou 34009 491 008 7 3 : 56 comprimés sous plaquettesther­moformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 491 009–3 ou 34009 491 009 3 4 : 60 comprimés sous plaquettesther­moformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 491 010–1 ou 34009 491 010 1 6 : 90 comprimés sous plaquettesther­moformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

· 577 439–6 ou 34009 577 439 6 3 : 100 comprimés sous plaquettesther­moformées (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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