PERINDOPRIL/INDAPAMIDE SANDOZ 2 mg/0,625 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ 2 mg/0,625 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 2,00 mg de périndopril erbumine, équivalent à1,669 mg de périndopril, et 0,625 mg d’indapamide.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 42,4 mg de lactose(sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc, oblong, biconvexe et gravé « P » et « I » de chaquecôté de la barre de cassure sur une face.

La barre de cassure n’est pas destinée à briser le comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose habituelle est d'un comprimé de PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ2 mg/0,625 mg par jour en une seule prise, de préférence le matin et avantle repas. Si la pression artérielle n'est pas contrôlée après un mois detraitement, la posologie peut être doublée.

Populations particulières

Sujet âgé (voir rubrique 4.4)

Le traitement doit être initié à la dose normale d'un comprimé dePERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ 2 mg/0,625 mg par jour.

Insuffisance rénale (voir rubrique 4.4)

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), le traitement est contre-indiqué. Chez les patients présentantune insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30–60 ml/min),la dose maximale est d'un comprimé de PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ2 mg/0,625 mg par jour. Chez les patients ayant une clairance de lacréatinine supérieure ou égale à 60 ml/min, aucun ajustement posologiquen'est nécessaire.

La pratique médicale courante comprend un contrôle périodique de lacréatinine et du potassium.

Insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2)

En cas d'insuffisance hépatique sévère, le traitement estcontre-indiqué.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucunajustement posologique n'est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de périndopril erbumine/indapamide dans lapopulation pédiatrique n’ont pas encore été établies. Aucune donnéen’est disponible.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ 2 mg/0,625 mg, comprimé ne doit pas êtreutilisé chez l'enfant et l'adolescent.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Liées au périndopril

· Hypersensibilité au périndopril ou à tout autre inhibiteur de l'enzymede conversion (IEC),

· Antécédents d'angiœdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un IEC(voir rubrique 4.4),

· Angiœdème héréditaire ou idiopathique,

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association de PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ à des médicamentscon­tenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant undiabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire]< 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1),

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ ne doit pas être débuté moinsde 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirégalement rubriques 4.4 et 4.5),

· Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sangavec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5),

· Sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose del'artère rénale sur rein fonctionnellement unique (voir rubrique 4.4).

Liées à l'indapamide

· Hypersensibilité à l'indapamide ou à tout autre sulfamide,

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min),

· Encéphalopathie hépatique,

· Insuffisance hépatique sévère,

· Hypokaliémie,

· En règle générale, ce médicament est déconseillé en casd'association avec des médicaments non anti-arythmiques pouvant causer destorsades de pointe (voir rubrique 4.5),

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

Liées à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ 2 mg/0,625 mg, comprimé

· Hypersensibilité à l'un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

En raison du manque de données, PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ2 mg/0,625 mg, comprimé ne doit pas être utilisé chez :

· Les patients dialysés,

· Les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Communes au périndopril et à l'indapamide

Avec l'association fixe faiblement dosée PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ2 mg/0,625 mg, comprimé, il n'a pas été observé de réductionsigni­ficative des effets indésirables en comparaison avec les doses les plusfaibles recommandées pour chacun des composants, à l'exception deshypokaliémies (voir rubrique 4.8). Une augmentation de la fréquence desréactions idiosyncrasiques chez le patient exposé simultanément à deuxnouveaux agents antihypertenseurs ne peut être exclue. Pour minimiser cerisque, le patient doit être surveillé avec attention.

Lithium

L'administration concomitante de lithium avec l'association­périndopril/in­dapamide n'est généralement pas recommandée (voirrubrique 4.5).

Liées au périndopril

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II(ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémieet d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARAII ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARAII ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Epargneurs de potassium, suppléments en potassium ou substituts du selcontenant du potassium

L’association de périndopril avec un épargneur de potassium, unsupplément potassique ou un substitut du sel contenant du potassium n’estgénéralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Neutropénie/a­granulocytose/throm­bopénie/anémie

Des cas de neutropénie/a­granulocytose, de thrombocytopénie et d'anémieont été rapportés chez des patients recevant des IEC. Il est rare qu'uneneutropénie survienne chez les patients ayant une fonction rénale normale etaucun autre facteur de risque. Le périndopril doit être utilisé avecprécaution chez des patients présentant une maladie vasculaire du collagène,recevant un traitement immuno-suppresseur, de l'allopurinol ou du procaïnamide,ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s'il existe unealtération pré-existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ontprésenté des infections sérieuses, qui, dans quelques cas, ne répondaientpas à une antibiothérapie intensive. Si le périndopril est utilisé chez detels patients, une surveillance régulière de la formule sanguine (comptage desglobules blancs) est conseillée et les patients devront être prévenus designaler tout signe d'infection (par exemple : mal de gorge, fièvre) (voirrubriques 4.5 et 4.8).

Hypertension rénovasculaire

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou desténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par unIEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voirrubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif.Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modificationsmi­neures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints desténose artérielle rénale unilatérale.

Hypersensibili­té/angiœdème

Un angiœdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de laglotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités parun inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le périndopril (voir rubrique4.8). Ceci peut survenir à n'importe quel moment du traitement.

Dans de tels cas, le périndopril doit être arrêté immédiatement et lepatient doit être gardé sous surveillance jusqu'à disparition complète dessymptômes. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres,l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que lesantihistami­niques se soient montrés utiles pour soulager les symptômes.

L'angiœdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En casd'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit êtreimmédiatement effectuée, par une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération des voiesaériennes.

La fréquence d'angiœdèmes rapportés est plus élevée chez les patientsnoirs que chez les autres patients.

Les patients ayant un antécédent d'angiœdème non lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d'angiœdèmesous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angiœdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose dePERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ.

Le traitement par PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ ne doit pas être débutémoins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirrubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angiœdème (par ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Un angiœdème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certainscas, ce n'était pas précédé d'un angiœdème facial et les taux deC-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannerabdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ontdisparu à l'arrêt de l'IEC. L'angiœdème intestinal doit faire partie dudiagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patientsous IEC.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant la viedu patient, lors de l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversionpendant un traitement de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère(a­beille, guêpes) ont été signalés. Les inhibiteurs de l'enzyme deconversion doivent être utilisés avec précaution chez les patientsallergiques traités pour désensibilisation et évités chez ceux qui vontrecevoir une immunothérapie par venin (sérum anti-venin).

Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées en interrompanttran­sitoirement le traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion pendantau moins 24 heures chez les patients nécessitant à la fois un traitement parinhibiteur de l'enzyme de conversion et une désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL)

Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes, pouvant être fatales, lors d'une aphérèse des LDL avecadsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chezles patients en suspendant temporairement le traitement par IEC avant chaqueaphérèse.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69) ettraités avec un IEC. Il conviendra d'utiliser un autre type de membrane dedialyse ou une autre classe d'antihypertenseur chez ces patients.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d’hyperaldosté­ronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicamentn’est pas recommandée chez ces patients.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chezles patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Liées à l'indapamide

Encéphalopathie hépatique

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentéspeuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administrationdu diurétique doit être immédiatement interrompue.

Photosensibilité

Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiquesthi­azidiques ou apparentés (voir rubrique 4.8.). Si une réaction dephotosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé del'interrompre. Si l'administration d'un diurétique est jugée nécessaire, ilest recommandé de protéger les zones exposées du soleil et des UVAartificiels.

Précautions d'emploi

Communes au périndopril et à l'indapamide

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), le traitement est contre-indiqué.

Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante etdont le bilan témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitementsera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite soit avecun seul des constituants.

Chez ces patients, la pratique médicale courante comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine, après 2 semaines de traitementpuis tous les 2 mois en période de stabilité thérapeutique.

L'insuffisance rénale a été principalement rapportée chez les patients eninsuffisance cardiaque sévère ou en insuffisance rénale sous-jacente avecsténose de l'artère rénale.

Ce médicament est généralement déconseillé en cas de sténosebilatérale de l'artère rénale ou de rein fonctionnel unique.

Hypotension et déséquilibre hydro-électrolytique

Il existe un risque d’hypotension brutale en cas de déplétion sodiquepréexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose del'artère rénale).

Ainsi, les signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique, pouvantsurvenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhées ou devomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulièredes électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusionintra­veineuse d’une solution isotonique de chlorure de sodium.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuitedu traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pressionartérielle satisfaisantes, il est possible de reprendre le traitement soit àposologie réduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie

L'association de périndopril et d'indapamide n'exclut pas la survenue d'unehypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisantsrénaux.

Comme avec tout antihypertenseur associé à un diurétique, un contrôlerégulier du potassium plasmatique doit être effectué.

Excipients

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ 2 mg/0,625 mg, comprimé contient dulactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficittotal en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Liées au périndopril

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi quepar sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doitêtre envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescriptiond'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avérerait indispensable, lapoursuite du traitement peut être envisagée.

Population pédiatrique

L'efficacité et la tolérance du périndopril chez l'enfant et l'adolescent,seul ou associé, n'ont pas été établies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc…)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone estobservée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes(régime hyposodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez lespatients à pression artérielle initialement basse, en cas de sténoseartérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhoseœdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute de la pression artérielleet/ou une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisancerénale fonctionnelle. Parfois elle peut être aiguë lors de sa survenue et,bien que rarement, elle peut apparaître dans un délai variable.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors êtreà posologie plus faible et l'augmentation progressive.

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début dutraitement. La posologie initiale est ajustée ultérieurement en fonction de laréponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afind'éviter toute hypotension de survenue brutale.

Athérosclérose

Le risque d'hypotension existe chez tous les patients mais une attentionparti­culière doit être portée chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ouune insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à unefaible posologie.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuventêtre utiles chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire dansl'attente d'une intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est paspossible.

Si PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ 2 mg/0,625 mg, comprimé est prescrit àdes patients ayant une sténose de l'artère rénale connue ou suspectée, letraitement doit être instauré à l'hôpital avec une dose faible et unesurveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée,certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle,ré­versible à l'arrêt du traitement.

Insuffisance cardiaque/insuf­fisance cardiaque sévère

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV),l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec uneposologie initiale réduite. Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquantchez un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne : l'IEC sera ajouté aubêta-bloquant.

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl’hyperkaliémie), le traitement doit être initié sous contrôle médical,à dose initiale réduite.

Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, laglycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premiermois de traitement avec un IEC (voir rubrique 4.5).

Particularités ethniques

Comme pour les autres IEC, le périndopril est apparemment moins efficace surla baisse de pression artérielle chez les patients noirs que chez les patientsnon-noirs, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états derénine basse dans la population noire.

Intervention chirurgicale/A­nesthésie

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquéeavec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion peuvent entraîner une hypotension. L'interruption thérapeutique,lor­squ'elle est possible, est donc recommandée la veille de l'intervention pourles inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, comme lepérindopril.

Sténose de la valve mitrale ou aortique/cardi­omyopathie hypertrophique

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avecprécaution chez les patients présentant une obstruction de la voied’éjection du ventricule gauche.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par unejaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosanteful­minante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pasélucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou quiprésentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter letraitement par IEC et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée(voir rubrique 4.8).

Hyperkaliémie

Une augmentation de la kaliémie a été observée chez certains patientstraités par un IEC, dont le périndopril. Les IEC peuvent provoquer unehyperkaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. Cet effetn’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonctionrénale est normale. Cependant, chez les patients ayant une fonction rénalealtérée, une dégradation de la fonction rénale, un âge > 70 ans, undiabète, des événements intercurrents tels que déshydratation,dé­compensation cardiaque aiguë, acidose métabolique et/ou prenant dessuppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiquesépar­gneurs de potassium (par ex. spironolactone, éplérénone, triamtérène,a­miloride) ou d'autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple :héparine, triméthoprime ou cotrimoxazole, également dénommétrimét­hoprime/sulfa­méthoxazole, autres IEC, acide acétylsalicylique ≥3 g/jour, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs, immunosuppresseurs telsque la ciclosporine ou le tacrolimus, et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II),une hyperkaliémie peut survenir. L'utilisation de suppléments potassiques, dediurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant dupotassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénalealtérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie.L'hy­perkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Sil’utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugéenécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôlefréquent de la kaliémie et de la fonction rénale doit être effectué (voirrubrique 4.5).

Liées à l'indapamide

Equilibre hydro-électrolytique

Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite. La baisse de la natrémie pouvant êtreinitialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable etdoit être encore plus fréquent chez les patients âgés et les cirrhotiques(voir rubriques 4.8 et 4.9). Tout traitement diurétique peut provoquer unehyponatrémie, aux conséquences parfois graves. L’hyponatrémie associée àune hypovolémie peut entrainer une déshydratation et une hypotensionor­thostatique. La perte concomitante d’ions chlores peut conduire à unealcalose métabolique secondaire compensatoire : l’incidence et l’amplitudede cet effet sont faibles.

Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'unehypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populationsà risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/oupolymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens et lesinsuffisants cardiaques.

Dans ces cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliqueset le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, quel'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même quela bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troublesdu rythme sévères, en particulier des torsades de pointe, potentiellemen­tfatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la 1ère semaine qui suit la mise en route du traitement.

La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction. Unehypokaliémie associée à un faible taux sérique de magnésium peut êtreréfractaire au traitement à moins que le taux de magnésium sérique ne soitcorrigé.

Magnésium plasmatique

Il a été démontré que les thiazidiques et les diurétiques apparentés,incluant l’indapamide, augmentent l’excrétion urinaire de magnésium, cequi peut entrainer une hypomagnésémie (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de lacalcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec unehyperparat­hyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitement avantd'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie

Il importe chez les diabétiques de contrôler la glycémie notamment enprésence d'hypokaliémie.

Acide urique

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutêtre augmentée.

Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces quelorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémi­einférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour unadulte).

Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustéeen fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule deCockroft :

Clcr = (140 – âge) × poids/0,814 × créatininémie

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium, induite par lediurétique en début de traitement entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire estsans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut cependantaggraver une insuffisance rénale préexistante.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome secondaire àangle fermé

Les sulfamides ou leurs dérivés peuvent causer une réactionidiosyn­crasique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à anglefermé. Les symptômes comprennent l'apparition brutale d’une diminution del’acuité visuelle ou une douleur oculaire et apparaissent généralement dansles heures voire les semaines après l’initiation du traitement. Un glaucomeaigu à angle fermé non traité peut conduire à une perte définitive de lavision. Le traitement principal consiste à interrompre la prise du médicamentaussi rapidement que possible. Si la pression intraoculaire reste incontrôlée,un traitement médical ou chirurgical d’urgence doit être envisagé. Unantécédent d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline est à prendre encompte dans les facteurs de risque de développement d’un glaucome aigu àangle fermé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

COMMUNES AU PERINDOPRIL ET A L'INDAPAMIDE

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et desa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitante delithium avec des IEC. L'utilisation du périndopril associé à l'indapamideavec le lithium n'est pas recommandée, mais si l'association s'avèrenécessaire, un contrôle attentif des taux de lithémie devra être réalisé(voir rubrique 4.4).

+ Baclofène

Augmentation de l'effet antihypertenseur. Surveiller la tension artérielleet adapter la posologie de l’antihypertenseur, si nécessaire.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris acideacétylsa­licylique ≥ 3 g/jour)

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que acideacétylsa­licylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINSnon sélectifs) une atténuation de l'effet antihypertenseur peut se produire.La prise concomitante d'IEC et d'AINS peut conduire à un risque accrud'aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d'insuffisance rénaleaiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avecune altération pré-existante de la fonction rénale. L'association doit êtreadministrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Lespatients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent êtreprises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puispériodiquement.

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effetadditif).

LIEES AU PERINDOPRIL

+ Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avecles IEC, ARAII ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Médicaments entrainant une hyperkaliémie

Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenterle risque de survenue d’une hyperkaliémie comme : l’aliskiren, les sels depotassium, les diurétiques épargneurs de potasssium, les IEC, les ARA II, lesAINS, les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou letacrolimus et le triméthoprime. L’association de ces médicaments augmente lerisque d’hyperkaliémie.

+ Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et demorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients diabétiques ouinsuffisants rénaux.

+ Traitements par circulation extra-corporelle

Les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avecdes surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l’hémofiltrati­onavec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes depolyacryloni­trile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avecle sulfate de dextran, sont contre-indiqués en raison d’un risque deréactions anaphylactoïdes (voir rubrique 4.3). Si ce type de traitement estnécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’uneclasse d’agent antihypertenseur différente doit être envisagée.

+ Médicaments augmentant le risque d'angiœdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud'angiœdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

+ Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et demorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients autres que lesdiabétiques ou insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).

+ Traitement associant un IEC avec un ARA II

Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteintsd’athé­rosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez lespatients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitantpar IEC et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension,de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison au traitement enmonothérapie par une molécule agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex : association d’unIEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avecune surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et dela pression artérielle (voir rubrique 4.4).

+ Estramustine

Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdèmeangioneu­rotique (angiœdème).

+ Diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, triamtérène, seulsou associés), suppléments potassiques ou substituts de sel contenant dupotassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités parpérindopril. Les IEC atténuent la perte de potassium induite par lesdiurétiques. Les diurétiques épargneurs de potassium (par ex. spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts desel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significativesde la kaliémie (potentiellement létales). Il convient également de fairepreuve de prudence lors de l’administration de périndopril avec d’autresmédicaments hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du périndopril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée en casd'hypokaliémie démontrée, elle doit se faire avec précaution et êtreaccompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie et ECG (voirrubrique 4.4). Pour l’utilisation de la spironolactone dans l’insuffisance­cardiaque, voir la rubrique « Associations faisant l’objet de précautionsd’em­ploi ».

+ Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux)

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association d’IEC etd’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer unemajoration de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Cephénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premièressemaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentantune insuffisance rénale.

+ Médicaments augmentant le risque d'angiœdème

Les IEC (par ex. périndopril) sont connus pour causer des angiœdèmes.L’u­tilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril (médicament utilisécontre les diarrhées aiguës), les inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et les gliptines (linagliptine, saxagliptine,si­tagliptine, vildagliptine imputable à la diminution de l’activité de ladipeptidylpep­tidase IV (DPP-IV) causée par la gliptine) peut entraîner unrisque accru d'angiœdème (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques non-épargneurs de potassium

Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentantune hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujet à uneforte diminution de la pression artérielle après l’instauration dutraitement par un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompantle diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’instaurerle traitement par des doses faibles et progressives de périndopril.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieurpeut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, soit lediurétique doit être interrompu avant d’instaurer un IEC ; dans ce cas, undiurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit, soitl’IEC doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement.

Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive,l’IEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit ladose du diurétique non épargneur de potassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit êtresurveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.

+ Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone)

Avec l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre12.5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d’IEC :

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avecune fraction d’éjection < 40%, et précédemment traitée avec un IEC etun diurétique de l’anse, il existe un risque d’hyperkaliémi­e,potentielle­ment fatale, particulièrement en cas de non-respect desrecommandations de prescription de cette association. Avant instauration del’association, vérifier l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance­rénale.

Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatinémie est recommandéune fois par semaine le premier mois du traitement et une fois par mois les moissuivants.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Antihypertenseurs et vasodilatateurs

La prise concomitante de ces médicaments peut induire une augmentation deseffets hypotenseurs du périndopril. L’utilisation concomittante avec de lanitroglycérine et d’autres nitrates, ou d’autres vasodilatateurs peutinduire une baisse supplémentaire de la pression artérielle.

+ Allopurinol, agents cytostatiques ou immunodépresseurs, corticoïdes (voiegénérale) ou procaïnamide :

Une administration concomitante avec des inhibiteurs de l'enzyme deconversion peut entraîner un risque accru de leucopénie (voirrubrique 4.4).

+ Anesthésiques

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent majorer les effetshypotenseurs de certains produits anesthésiques (voir rubrique 4.4).

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent diminuer les effets antihypertense­ursdes IEC.

+ Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patientsrecevant des injections d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dontpérindopril) de façon concomitante.

LIEES A L'INDAPAMIDE

+ Médicaments induisant des torsades de pointe

En raison du risque d'hypokaliémie, l'indapamide doit être administré avecprécaution lorsqu'il est associé à des médicaments induisant des torsades depointe comme les antiarythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide,ibu­tilide, bretylium, sotalol), certains neuroleptiques (chlorpromazi­ne,cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluoperazine), benzamides(ami­sulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol,ha­lopéridol), autres neuroleptiques (pimozide), autres substances telles quebépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine,mo­xifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV, méthadone,asté­mizole, terfénadine. Prévention de l'hypokaliémie et, si besoin,correction : surveillance de l'espace QT.

+ Médicaments hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco etminéralocor­ticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifsstimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendreparticu­lièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser deslaxatifs non stimulants.

+ Digitaliques

L’hypokaliémie et/ou l’hypomagnésémie favorisent les effets toxiquesdes digitaliques.

Surveillance du potassium, du magnésium plasmatiques et un ECG estrecommandé et, s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.

+ Allopurinol

L'association à l'indapamide peut augmenter l'incidence de réactionsd'hy­persensibilité à l'allopurinol.

+ Diurétiques épargneurs de potassium (amiloride, spironolactone,tri­amtérène)

Dans le cas d’une association rationnelle, utile pour certains patients, lasurvenue d’une hypokaliémie ou d’une hyperkaliémie (en particulier chezles patients présentant une insuffisance rénale ou diabétiques) n’est pasà exclure. La kaliémie et l’ECG doivent être surveillés et, s’il y alieu, reconsidérer le traitement.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelleinsuf­fisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plusparticulière­ment aux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse15 mg/litre (135 µmol/l) chez l'homme et 12 mg/litre (110 µmol/l) chezla femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

+ Ciclosporine, tacrolimus

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des tauxcirculants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentesdans l'association sur la grossesse et l'allaitement, l'utilisation dePERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ 2 mg/0,625 mg, comprimé est déconseilléependant le premier trimestre de grossesse. PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ2 mg/0,625 mg, comprimé est contre-indiqué pendant les deuxième ettroisième trimestres de la grossesse.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ 2 mg/0,625 mg, comprimé estcontre-indiqué pendant l'allaitement. C'est pourquoi une décision doit êtreprise : soit interrompre l'allaitement, soit interrompre le traitement parPERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ 2 mg/0,625 mg, comprimé en prenant en comptel'importance de ce traitement pour la mère.

LIE AU PERINDOPRIL

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement IECne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pourun médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il estrecommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur leplan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

LIE A L'INDAPAMIDE

Il n’existe pas de données où il existe des données limitées (moins de300 grossesses) sur l’utilisation de l’indapamide chez la femmeenceinte.

Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisièmetrimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et ledébit sanguin utéro-placentaire pouvant entraîner une ischémiefœto-placentaire et un retard de croissance.

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délètères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation del’indapamide pendant la grossesse.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ 2 mg/0,625 mg, comprimé estcontre-indiqué au cours de l'allaitement.

LIE AU PERINDOPRIL

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation dupérindopril au cours de l'allaitement, le périndopril est déconseillé ; ilest préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

LIE A L'INDAPAMIDE

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion del’indapamide/mé­tabolites dans le lait maternel. Une hypersensibilité auxproduits dérivés du sulfonamide et une hypokaliémie peuvent survenir. Unrisque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L’indapamide est structurellement très proche des diurétiquesthi­azidiques auxquels ont été associés une diminution ou même une abolitionde la lactation pendant la période d’allaitement.

L’indapamide est contre-indiqué pendant l’allaitement.

LIE AU PERINDOPRIL ET A L’INDAPAMIDE

Les études de toxicité sur la reproduction n’ont montré aucun effet surla fertilité chez les rats femelles et mâles (voir rubrique 5.3). Aucun effetsur la fertilité n’est attendu chez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Liés au périndopril, à l'indapamide et à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ2 mg/0,625 mg, comprimé :

Les deux principes actifs, pris séparément ou associés dansPERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ 2 mg/0,625 mg, comprimé n'affectent pasl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, mais desréactions individuelles en relation avec une baisse de la pression artériellepeuvent survenir chez certains patients, spécialement en début de traitementou lors de l'association à un autre traitement antihypertenseur.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L'administration du périndopril inhibe l'axerénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassiqueinduite par l'indapamide. Deux pour cent des patients traités parpérindopril/in­dapamide 2 mg/0,625 mg ont présenté une hypokaliémie (tauxde potassium < 3,4 mmol/l).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont :

· avec le périndopril : étourdissement, céphalées, paresthésie,dys­gueusie, troubles visuels, vertiges, acouphènes, hypotension, toux,dyspnée, douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, diarrhée, nausée,vomissement, prurit, rash, crampes musculaires et asthénie,

· avec l’indapamide : hypokaliémie, réactions d’hypersensibi­lité,principa­lement dermatologiques, chez les patients présentant uneprédisposition aux réactions allergiques et asthmatiques et aux éruptionsmacu­lopapuleuses.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essaiscliniques et/ou de l’utilisation post-AMM et classés selon les fréquencessui­vantes :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour leseffets indésirables rapportés après la commercialisation (notification­sspontanées).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

L'événement le plus probable en cas de surdosage est l'hypotension, parfoisassociée à des nausées, vomissements, crampes, vertiges, somnolence, étatsconfusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie). Desdésordres hydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuventsurvenir.

Conduite à tenir

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialiséjusqu'à normalisation.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IVd’une solution isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyend'expansion volémique.

Le périndoprilate, forme active du périndopril, est dialysable (voirrubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : PERINDOPRIL ET DIURETIQUES – Code ATC :C09BA04.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ 2 mg/0,625 mg, comprimé est uneassociation de périndopril erbumine, un inhibiteur de l'enzyme de conversion del'angiotensine et d'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé.

Ses propriétés pharmacologiques découlent de celles de chacun descomposés pris séparément auxquelles il convient d'ajouter celles dues àl'action additive des deux produits associés.

LIE A PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ 2 mg/0,625 mg, comprimé

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE SANDOZ 2 mg/0,625 mg, comprimé entraîne unesynergie additive des effets antihypertenseurs des deux composants.

LIE AU PERINDOPRIL

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien,et d'autre part la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, enheptapeptides inactifs.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du périndopril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites étant inactifs.

Le périndopril réduit le travail du cœur :

· par effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à unemodification du métabolisme des prostaglandines : diminution de lapré-charge,

· par diminution des résistances périphériques totales : diminution de lapost-charge.

Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis enévidence :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gaucheet droit,

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'indexcardiaque,

· une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.

Les épreuves d'effort sont également améliorées.

LIE A L'INDAPAMIDE

L'indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indol, apparenté auxdiurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant laréabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmentel'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré,l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèseet exerçant une action antihypertensive.

LIES A PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE

Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, périndopril/in­dapamide exerce uneffet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artériellesdi­astolique et systolique en positions couchée et debout. Cet effetantihyper­tenseur se prolonge pendant 24 heures. La baisse tensionnelle estobtenue en moins d'un mois, sans échappement ; l'arrêt du traitement nes'accompagne pas d'effet rebond. Au cours des études cliniques,l'ad­ministration concomitante de périndopril et d'indapamide a entraîné deseffets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacun des produitsadminis­trés seuls.

L’effet de l’association faiblement dosée périndopril/in­dapamide2,5 mg/0,6­25 mg sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire n’a pasété étudié.

PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,contrôlée versus énalapril a évalué par échocardiographie les effets del'association périndopril/in­dapamide en monothérapie sur l'hypertrophi­eventriculaire gauche (HVG).

Dans l'étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par unindex de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m² chez l'homme et >100 g/m² chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour un an detraitement : périndopril 2 mg/indapamide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, enune prise par jour. La posologie pouvait être adaptée en fonction du contrôlede la pression artérielle jusqu'à périndopril 8 mg/indapamide 2,5 mg ouénalapril 40 mg en une prise par jour. Seuls 34 % des sujets sont restéstraités avec périndopril 2 mg/indapamide 0,625 mg (contre 20 % avecénalapril 10 mg).

A la fin du traitement, l'IMVG avait diminué de façon significative­mentplus importante dans le groupe périndopril/in­dapamide (-10,1 g/m²) que dansle groupe énalapril (-1,1 g/m²) dans la population totale des patientsrandomisés. La différence de variation de l'IMVG entre les deux groupes étaitde –8,3 g/m² (IC 95 % (-11,5, –5,0), p<0,0001).

Un effet plus important sur l’IMVG a été atteint avec des doses depérindopril/in­dapamide plus élevées que celles de périndopril/in­dapamide2 mg/0,625 mg et de périndopril/in­dapamide 4 mg/1,25 mg.

Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entreles 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivementde –5,8 mmHg (IC95 % (-7,9, –3,7), p<0,0001) pour la pressionartérielle systolique et de –2,3 mmHg (IC95 % (-3,6, –0,9), p=0,0004)pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupepérindo­pril/indapami­de.

LIES AU PERINDOPRIL

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère à modérée ou sévère ; on observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après uneprise unique et se maintient au moins pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : ilse situe aux environs de 80 %.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient aubout de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices et restauratricesdes qualités élastiques des gros troncs artériels, corrige les modificationshis­tomorphométri­ques du système artériel et entraîne une réduction del'hypertrophie ventriculaire gauche.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîneune synergie de type additif.

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétiquethi­azidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par lediurétique seul.

Données issues des essais cliniques relatives au double blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II(ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés etcontrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination withRamipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARAII, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARAII ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

LIES A L'INDAPAMIDE

L'indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolongependant 24 heures. Cet effet survient à des doses où n'apparaissent quefaiblement ses propriétés diurétiques.

Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de lacompliance artérielle et avec une diminution des résistances vasculairespé­riphériques totales et artériolaires.

Il réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiquesthi­azidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effetsindésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, nepas chercher à augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chezl'hypertendu, que l'indapamide :

· respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol etHDL-cholestérol,

· respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendudi­abétique.

Aucune donnée d’utilisation de périndopril/in­dapamide chez les enfantsn’est disponible.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

LIEES A PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE

L'administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leursparamètres pharmacocinétiques par rapport à leur prise séparée.

LIEES AU PERINDOPRIL

Après administration orale, l'absorption du périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique dupérindopril est de 1 heure.

La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, le périndopril erbumine doit être administré par voieorale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion del’angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.

Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate,le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, lepérindopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration­plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de lafraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un étatd'équilibre en 4 jours.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril etson exposition plasmatique.

Populations particulières

Sujets âgés

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques et rénaux.

Insuffisance rénale

Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable enfonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).

En cas de dialyse

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Cirrhose

Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les patientscirrho­tiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite demoitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduiteet, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voirrubriques 4.2 et 4.4).

LIEES A L'INDAPAMIDE

L'indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractusdigestif.

Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure aprèsla prise orale du produit.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.

La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation­.L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale(22 %) sous forme de métabolites inactifs.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chezl'insuffi­sant rénal.

5.3. Données de sécurité préclinique

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE a une toxicité légèrement plus élevée que cellede ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas potentialiséeschez le rat. Cependant l'association fait apparaître une toxicité digestivechez le chien et des effets maternotoxiques majorés chez le rat (par rapport aupérindopril).

Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doseslargement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique.

Les études précliniques réalisées séparément avec le périndopril etl'indapamide n'ont pas démontré de potentiel génotoxique ou cancérogène.Les études de toxicité sur la reproduction n’ont montré aucun signed’embryo­toxicité ou de tératogénicité et la fécondité n’a pas étéaltérée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine, lactose monohydraté, povidone K25,cellulose microcristalline silicifiée, silice colloïdale hydratée, silicecolloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Pour les plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium) dans un sachet (Aluminium) avec undessiccant ajouté :

Durée de conservation après première ouverture du sachet : 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et del’humidité.

Conditions de conservation après première ouverture du sachet :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 50×1, 60, 90 et 100 comprimés sousplaquette(s) (Aluminium/Alu­minium).

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 50×1, 60, 90 et 100 comprimés sousplaquette(s) (PVC/PVDC/Alu­minium) dans un sachet Aluminium avec un dessiccantajouté.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 493 503 5 3 : 7 comprimés sous plaquette(s)(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 493 504 1 4 : 10 comprimés sous plaquette(s)(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 493 505 8 2 : 14 comprimés sous plaquette(s)(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 493 506 4 3 : 20 comprimés sous plaquette(s)(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 493 507 0 4 : 28 comprimés sous plaquette(s)(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 493 508 7 2 : 30 comprimés sous plaquette(s)(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 493 509 3 3 : 50 comprimés sous plaquette(s)(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 493 510 1 5 : 60 comprimés sous plaquette(s)(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 493 511 8 3 : 90 comprimés sous plaquette(s)(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 493 512 4 4 : 7 comprimés sous plaquette(s)(PVC/PV­DC/Aluminium) dans un sachet (Aluminium) avec un dessiccantajouté.

· 34009 493 513 0 5 : 10 comprimés sous plaquette(s)(PVC/PV­DC/Aluminium) dans un sachet (Aluminium) avec un dessiccantajouté.

· 34009 493 514 7 3 : 14 comprimés sous plaquette(s)(PVC/PV­DC/Aluminium) dans un sachet (Aluminium) avec un dessiccantajouté.

· 34009 493 515 3 4 : 20 comprimés sous plaquette(s)(PVC/PV­DC/Aluminium) dans un sachet (Aluminium) avec un dessiccantajouté.

· 34009 493 517 6 3 : 28 comprimés sous plaquette(s)(PVC/PV­DC/Aluminium) dans un sachet (Aluminium) avec un dessiccantajouté.

· 34009 493 518 2 4 : 30 comprimés sous plaquette(s)(PVC/PV­DC/Aluminium) dans un sachet (Aluminium) avec un dessiccantajouté.

· 34009 493 519 9 2 : 50 comprimés sous plaquette(s)(PVC/PV­DC/Aluminium) dans un sachet (Aluminium) avec un dessiccantajouté.

· 34009 493 520 7 4 : 60 comprimés sous plaquette(s)(PVC/PV­DC/Aluminium) dans un sachet (Aluminium) avec un dessiccantajouté.

· 34009 493 521 3 5 : 90 comprimés sous plaquette(s)(PVC/PV­DC/Aluminium) dans un sachet (Aluminium) avec un dessiccantajouté.

· 34009 578 098 8 1 : 100 comprimés sous plaquette(s)(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 578 099 4 2 : 100 comprimés sous plaquette(s)(PVC/PV­DC/Aluminium) dans un sachet (Aluminium) avec un dessiccantajouté.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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