PERINDOPRIL/INDAPAMIDE TEVA 4 mg/1,25 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA 4 mg/1,25 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Périndopril..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...3,34 mg

sous forme de : Périndopriltert-butylamine...­.............­.............­.............­.............­.............­.........4,0 mg

Indapamide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.1,25 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : lactose

Chaque comprimé contient 67,48 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés oblongs blancs, légèrement biconvexes, à bords biseautés.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle essentielle.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA 4 mg/1,25 mg, comprimé est indiqué chez lespatients pour lesquels la pression artérielle est insuffisamment contrôléepar périndopril seul.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie habituelle est d’un comprimé de PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA4 mg/1,25 mg, par jour, en une prise, de préférence le matin avantle repas.

Quand cela est possible, il est recommandé d’adapter individuellement lesposologies des composants. PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA 4 mg/1,25 mg,­comprimé doit être utilisé si la pression artérielle est insuffisammen­tcontrôlée par PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA 2 mg/0,625 mg (si disponible).Le passage direct de la monothérapie à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA4 mg/1,25 mg, comprimé peut être envisagé s’il s’avère cliniquementop­portun.

Sujet âgé (Voir rubrique 4.4)

Le traitement doit être initié après prise en compte de la réponsetensionnelle et de la fonction rénale.

Insuffisance rénale (voir rubrique 4.4)

Le traitement est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairancede la créatinine 30‑60 ml/min), il est recommandé d’initier le traitementà la posologie appropriée de l’association li­bre.

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure ou égaleà 60 ml/min, aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Le suivi habituel comprend un contrôle périodique de la créatinine et dupotassium.

iInsuffisance hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2)

Le traitement est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatiquesévère.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucunajustement posologique n’est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du périndopril/in­dapamide dans lapopulation pédiatrique n’ont pas été établies.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA 4 mg/1,25 mg, comprimé ne doit pas êtreutilisé chez l’enfant et l’adolescent.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Liées au périndopril :

· hypersensibilité au périndopril ou à tout autre inhibiteur de l'enzymede conversion ;

· antécédent d'angio‑œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion ;

· angio‑œdème héréditaire ou idiopathique ;

· deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· l’association de PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA 4 mg/1,25 mg, compriméà des médicaments contenant de l’aliskiren est contre‑indiquée chez lespatients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit defiltration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques4.5 et 5­.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA 4 mg/1,25 mg, comprimé ne doitpas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose desacubitril/val­sartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5).

· Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sangavec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5).

· Sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose del'artère rénale sur rein fonctionnellement unique (voir rubrique 4.4).

Liées à l’indapamide :

· hypersensibilité à l’indapamide ou à tout autre sulfamide ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à30 ml/min) ;

· encéphalopathie hépatique ;

· insuffisance hépatique sévère ;

· hypokaliémie ;

· en règle générale, ce médicament est déconseillé en casd’association avec des médicaments non anti‑arythmiques pouvant provoquerdes torsades de pointe (voir rubrique 4.5) ;

· allaitement (voir rubrique 4.6).

Liées à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA:

· hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

En raison du manque de recul thérapeutique, PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA,comprimé ne doit pas être utilisé chez :

· les patients dialysés ;

· les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Liées au périndopril et à l’indapamide

Lithium

L’utilisation de lithium avec l’association de périndopril et indapamiden’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Liées au périndopril

Neutropénie/a­granulocytose/throm­bocytopénie/a­némie

Des cas de neutropénie/a­granulocytose, de thrombopénie et d’anémie ontété rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme deconversion. Il est rare qu’une neutropénie survienne chez les patients ayantune fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndoprildoit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladievasculaire du collagène, recevant un traitement immunosuppresseur, del’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs derisque, en particulier s’il existe une altération préexistante de lafonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections graves,qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive.Si le périndopril doit être utilisé chez de tels patients, une surveillanceré­gulière de la formule sanguine (comptage des globules blancs) estconseillée et les patients devront être prévenus de signaler tout signed’infection (ex : mal de gorge, fièvre) (voir rubrique 4.5 et 4.8).

Hypertension rénovasculaire

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou desténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par unIEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voirrubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif.Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modificationsmi­neures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints desténose artérielle rénale unilatérale..

Hypersensibili­té/angio-œdème

Un angio‑œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue,de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patientstraités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le périndopril. Cecipeut survenir à n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, lepérindopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être gardésous surveillance jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsquel'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en généralrégressive sans traitement, bien que les antihistaminiques se soient montrésutiles pour soulager les symptômes.

L'angio‑œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En casd’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit êtreimmédiatement effectuée, par une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1 000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération desvoies aériennes.

Il a été rapporté que l’incidence d’angio‑œdème était plusélevée chez les sujets noirs prenant des IEC que chez les sujetsnon noirs.

Les patients ayant un antécédent d’angio‑œdème non lié à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accrud’angio‑œdème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voirrubrique 4.3.).

Un angio‑œdème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certainscas, ce n’était pas précédé d’un angio‑œdème facial et les taux deC‑1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannerabdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ontdisparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio‑œdème intestinal doit fairepartie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patientsous IEC.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de périndopril. Letraitement par périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et4.5).L’u­tilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril les inhibiteursde mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptinepeut entrainer un risque accru d’angio‑œdème (par exemple gonflement desvoies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voirrubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en routed’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple,sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenantdéjà un IEC.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées menaçant la viedu patient ont été rapportés lors de l’administration d’un inhibiteur del’enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation avec duvenin d’hyménoptère (abeille, guêpes). Les inhibiteurs de l’enzyme deconversion doivent être utilisés avec précaution chez les patientsallergiques traités pour désensibilisation et évités chez ceux qui vontrecevoir une immunothérapie par venin (sérum anti‑venin). Néanmoins, cesréactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitementpar inhibiteur de l’enzyme de conversion pendant au moins 24 heures chez lespatients nécessitant à la fois un traitement par inhibiteur de l’enzyme deconversion et une désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL)

Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes, pouvant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avecadsorption sur du sulfate de dextran.

Ces réactions ont pu être évitées chez les patients en suspendanttem­porairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité (par ex. : AN 69®) ettraités avec un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane dedialyse ou une autre classe d’antihypertenseur chez ces patients.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d’hyperaldosté­ronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicamentn’est pas recommandée chez ces patients.

Diurétiques épargneurs de potassium, sels de potassium

L’association de périndopril et de diurétiques épargneurs de potassiumou de sels de potassium n’est généralement pas recommandée (voirrubrique 4.5).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Liées à l’indapamide

Encéphalopathie hépatique

Si la fonction hépatique est altérée, les diurétiques thiazidiques etapparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas,l'adminis­tration du diurétique doit être immédiatement interrompue.

Photosensibilité

Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiquesthi­azidiques ou apparentés (voir rubrique 4.8.). Si une réaction dephotosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé del’interrompre. Si l’administration d’un diurétique est jugéenécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées du soleil etdes UVA artificiels.

Communes au périndopril et à l’indapamide

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), le traitement est contre‑indiqué.

Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparenteprée­xistante et dont le bilan sanguin témoigne d'une insuffisance rénalefonction­nelle, le traitement doit être interrompu et éventuellement reprissoit à faible dose soit avec un seul des constituants.

Chez ces patients, le suivi habituel comprend un contrôle périodique dupotassium et de la créatinine, après deux semaines de traitement puis tous lesdeux mois en période de stabilité thérapeutique. L’insuffisance rénale aété principalement rapportée chez les patients en insuffisance cardiaquesévère ou présentant une insuffisance rénale sous‑jacente, en particulierpar sténose de l’artère rénale.

Ce médicament n’est généralement pas recommandé en cas de sténose del’artère rénale bilatérale ou de rein fonctionnel unique.

Hypotension et déplétion hydrosodée

Il existe un risque d’hypotension soudaine en cas de déplétion sodiquepréexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose del’artère rénale). Les signes cliniques de déséquilibrehy­droélectrolyti­que, pouvant survenir à l'occasion d'un épisodeintercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront donc systématiquemen­trecherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques seraeffectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusionintra­veineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre‑indication à la poursuitedu traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pressionartérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit àposologie réduite, soit avec un seul des constituants.

Kaliémie

L'association de périndopril et d'indapamide n'exclut pas la survenue d'unehypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux.Comme avec tout antihypertenseur associé à un diurétique, un contrôlerégulier des taux de potassium plasmatique doit être effectué.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Liées au périndopril

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi quepar sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doitêtre envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescriptiond'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuitedu traitement peut être envisagée.

Population pédiatrique

L'efficacité et la tolérance de périndopril chez l'enfant etl’adolescent, seul ou associé, n'ont pas été établies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc.)

Une stimulation importante du systèmerénine‑an­giotensine‑al­dostérone a été observée en particulier aucours des déplétions hydrosodées importantes (régime hyposodé strict outraitement diurétique prolongé), chez les patients dont la pressionartérielle était initialement basse, en cas de sténose de l’artèrerénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhoseœdéma­to‑ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, uneélévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénalefonction­nelle. Occasionnellement, ceci peut survenir, bien que rarement, defaçon aiguë à tout moment du traitement.

Chez ces patients, le traitement doit être initié à faible dose etaugmenté progressivement.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Patients âgés

La fonction rénale et la kaliémie doivent être évaluées avant le débutdu traitement. La posologie initiale sera ajustée ultérieurement en fonctionde la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétionhydro­sodée, afin d'éviter toute survenue brutale d’une hypotension.

Patients ayant une athérosclérose connue

Le risque d'hypotension existe chez tous les patients, mais une attentionparti­culière sera apportée aux patients présentant une cardiopathieis­chémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en initiant letraitement à faible dose.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisa­tion.Néanmoin­s, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles chezles patients présentant une hypertension rénovasculaire et qui sont dansl'attente d’une chirurgie correctrice ou lorsque la chirurgie n'est paspossible.

Si PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA 4 mg/1,25 mg est prescrit à des patientsayant une sténose de l’artère rénale connue ou suspectée, le traitementdoit être instauré à l’hôpital à faible dose avec une surveillance de lafonction rénale et de la kaliémie, certains patients ayant développé uneinsuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement.

Insuffisance cardiaque/insuf­fisance cardiaque sévère

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez lespatients diabétiques insulinodépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite. Ne pas interrompre un traitementpar bêta‑bloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne :l'IEC doit être ajouté au bêta‑bloquant

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl’hyperkaliémie), PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA 4 mg/1,25 mg n’est pasrecommandé car le traitement doit être initié sous contrôle médical, àdose initiale réduite

Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, laglycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premiermois de traitement avec un IEC.

Différences ethniques

Comme pour les autres IEC, le périndopril est apparemment moins efficace surla baisse de pression artérielle chez les patients noirs que chez les autres,probablement en raison de la fréquence plus élevée des états de réninebasse dans la population noire.

Chirurgie/anes­thésie

Les IEC sont susceptibles de provoquer une hypotension en casd’anesthésie, en particulier si l’agent anesthésique utilisé possède unpotentiel hypotenseur.

Il est donc recommandé d’interrompre les IEC de longue durée d’actioncomme le périndopril si possible la veille de l’intervention.

Sténose de la valve mitrale ou aortique/cardi­omyopathiehyper­trophique

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent être utilisés avecprudence chez les patients présentant une obstruction de la voie d’éjectiondu ventricule gauche.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par unejaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosanteful­minante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pasélucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou quiprésentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter letraitement par IEC et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée(voir rubrique 4.8).

Hyperkaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale.. Les facteurs de risqued’hyper­kaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de lafonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événementsinter­currents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë,acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs depotassium (par ex. : spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride),de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium, ouprise d’autres traitements augmentant la kaliémie (par ex. : héparine,trimét­hoprime, cotrimoxazole également connu sous le nom detriméthopri­me/sulfamétho­xazole) et en particulier antagonistes del’aldostérone ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine, acideacétylsa­licylique ≥ 3g/jour, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs,immu­nosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus. L’utilisation desuppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou desubstituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayantune fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative dela kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfoisfatales. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine ainsi que les agents susmentionnés doiventêtre utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et lakaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées.

Liées à l’indapamide

Équilibre hydro-électrolytique

Natrémie :

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers. Tout traitement diurétique peut provoquer unediminution des taux de sodium susceptible d’avoir de graves conséquences. Labaisse de la natrémie peut initialement être asymptomatique et un contrôlerégulier est donc indispensable. Il doit être encore plus fréquent chez lessujets âgés et les cirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).

L’hyponatrémie associée à une hypovolémie peut entrainer unedéshydratation et une hypotension orthostatique. La perte concomitante d’ionschlores peut conduire à une alcalose métabolique secondaire compensatoire :l’incidence et l’amplitude de cet effet sont faibles.

Kaliémie :

Une déplétion potassique avec hypokaliémie constitue un risque majeur avecles diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'unehypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populationsà haut risque telles que les sujets âgés et/ou dénutris qu’ils soientpolymédi­camentés ou non, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, lescoronariens et les insuffisants cardiaques.

Dans de tels cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque desdigitaliques et le risque d’arythmies.

Allongement de l’intervalle QT :

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, quel'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même quela bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue d’arythmiessévères, en particulier des torsades de pointe, potentiellement fatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la 1ère semaine de traitement.

Si une hypokaliémie est détectée, elle doit être corrigée.

Calcémie :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés sont susceptibles de diminuerl'excrétion urinaire du calcium et d’entraîner une augmentation légère ettransitoire de la calcémie. Une hypercalcémie importante peut être reliée àune hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, le traitement doit êtreinterrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie :

Le contrôle de la glycémie est important chez les patients diabétiques, enparticulier lorsque les taux de potassium plasmatiques sont bas.

Acide urique :

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutêtre augmentée.

Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces quelorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémi­einférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit < 220 µmol/l pourun adulte).

Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être ajustée pourtenir compte de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule deCockroft :

ClCr = (140 – âge) × poids/0,814 × créatininémie

(avec : l'âge exprimé en années, le poids corporel en kilogrammes et laconcentration plasmatique de créatinine en micromoles/l).

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L'hypovolémie, résultant de la perte en eau et en sodium provoquée par lediurétique en début de traitement entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation des taux plasmatiquesd’urée et de créatinine. Cette insuffisance rénale fonctionnelle­transitoire est sans conséquence chez les patients dont la fonction rénale estnormale mais peut cependant aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient une substance active pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Myopie Aiguë et Glaucome Aigu Secondaire à Angle Fermé

Les médicaments à base de sulfamides ou dérivés de sulfamide, peuventprovoquer une réaction idiosyncrasique donnant lieu à une myopie transitoireet à un glaucome aigu à angle fermé. Un glaucome aigu à angle fermé nontraité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure àadopter est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible.

Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peuts'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Lesfacteurs de risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuventinclure les antécédents d'allergies aux sulfamides ou à la pénicilline.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Communes au périndopril et à l'indapamide

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et desa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitante delithium avec des IEC. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiquespeut augmenter la lithémie et accroître le risque de toxicité du lithium avecles IEC. L'utilisation de l'association périndopril/in­dapamide avec lelithium n’est pas recommandée mais, si une utilisation concomitante estnécessaire, un contrôle attentif des taux de lithiémie devra être réalisé(voir rubrique 4.4).

+ Baclofène

Potentialisation de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pressionartérielle et de la fonction rénale et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris acide acétylsalicyliqueà haute doses)

Lorsque les IEC sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoiresnon-stéroïdiens (comme l'acide acétylsalicylique à dosesanti-inflammatoires, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non sélectifs),une atténuation de l'effet antihypertenseur peut se produire. L'administrati­onconcomitante d'IEC et d'AINS peut conduire à une augmentation du risque dedétérioration de la fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisancerénale aiguë, et une augmentation de la kaliémie, en particulier chez lespatients atteints de troubles préexistants la fonction rénale. L'associationdoit être administrée avec prudence, en particulier chez les personnesâgées. Les patients doivent être suffisamment hydratés et il est recommandéde surveiller la fonction rénale dès le début du traitement parl'association, et périodiquement par la suite.

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effetadditif).

+ Autres antihypertenseurs

L'utilisation concomitante d'autres antihypertenseurs avecpérindopril/in­dapamide peut résulter en un effet additionnel sur la baissede pression artérielle.

Liées au périndopril

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine‑angioten­sine‑aldostéro­ne (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Médicaments entrainant une hyperkaliémie

Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenterle risque de survenue d’une hyperkaliémie comme : l’aliskiren, les sels depotassium, les diurétiques épargneurs de potasssium, les IEC, les ARA-II, lesAINS, les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou letacrolimus et le triméthoprime. L’association de ces médicaments augmente lerisque d’hyperkaliémie.

+ Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients diabétiques ouinsuffisants rénaux.

+ Traitements par circulation extra-corporelle

Les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avecdes surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l’hémofiltrati­onavec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes depolyacryloni­trile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avecle sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d’un risque deréactions anaphylactoïdes (voir rubrique 4.3). Si ce type de traitement estnécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’uneclasse d’agent antihypertenseur différente doit être envisagée.

+ Sacubitril/val­sartan

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

+ Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients autres que lesdiabétiques ou insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).

+ Traitement associant un IEC avec un ARA II

Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteintsd’athé­rosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez lespatients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitantpar IEC et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension,de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aigue) en comparaison au traitement enmonothérapie par une molécule agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex : association d’unIEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avecune surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et dela pression artérielle (voir rubrique 4.4).

+ Estramustine

Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdèmeangioneu­rotique (angioedème).

+ Diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, triamtérène, seulsou associés), suppléments potassiques ou substituts du sel contenant dupotassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités parpérindopril. Les IEC atténuent la perte de potassium induite par lesdiurétiques. Les diurétiques épargneurs de potassium (par ex :spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou lessubstituts de sel contenant du potassium peuvent conduire à une augmentationsig­nificative de la kaliémie (potentiellement létale). Il convient égalementde faire preuve de prudence lors de l’administration de périndopril avecd’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et lecotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agitcomme un diurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Parconséquent, l’association du périndopril avec les médicamentssus­mentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante estindiquée en raison d'une hypokaliémie démontrée, ces médicaments doiventêtre utilisés avec précaution et avec un contrôle fréquent de la kaliémieet de l'ECG.

+ Cotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole)

Les patients traités de façon concomitante avec du cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent avoir un risque plus élevéd’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants) :

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association d’IEC etd’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer unemajoration de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Cephénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premièressemaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentantune insuffisance rénale. La survenue d’épisodes hypoglycémiques est trèsrare (amélioration de la tolérance au glucose ayant pour conséquence unediminution des besoins en insuline).

+ Diurétiques non-épargneurs de potassium

Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentantune hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujet à uneforte diminution de la pression artérielle après l’instauration dutraitement par un IEC.

L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, enaugmentant la volémie ou la prise de sel avant d’instaurer le traitement pardes doses faibles et progressives de périndopril.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieurpeut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, lediurétique doit être interrompu avant d’instaurer un IEC ; dans ce cas, undiurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit oul’IEC doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement.

Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive,l’IEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit ladose du diurétique non épargneur de potassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit êtresurveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.

+ Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone)

Avec l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre12.5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d’IEC :

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avecune fraction d’éjection <40%, et précédemment traitée avec un IEC et undiurétique de l’anse, il existe un risque d’hyperkaliémie, potentiellemen­tfatale, particulièrement en cas de non-respect des recommandations deprescription de cette association. Avant instauration de l’association,vé­rifier l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale.

Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatinémie est recommandéune fois par semaine le premier mois du traitement et une fois par mois les moissuivants.

+ Racécadotril

Les IEC (par exemple périndopril) sont connus pour causer desangio‑œdèmes. Ce risque peut être accru lors de l’utilisation­concomitante avec du racécadotril (médicament utilisé contre les diarrhéesaiguës).

+ Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients traités de façon concomitante avec un inhibiteur de mTORpeuvent avoir un risque plus élevé d’angio‑œdème (voirrubrique 4.4).

+ Antihypertenseurs et vasodilatateurs

La prise concomitante de ces médicaments peut induire une augmentation deseffets hypotenseurs du périndopril. L’utilisation concomitante avec de lanitroglycérine et d’autres nitrates, ou d’autres vasodilatateurs peutinduire une baisse supplémentaire de la pression artérielle.

+ Allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticoïdes (voiegénérale) ou procaïnamide

L'administration concomitante avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversionpeut entraîner un risque accru de leucopénie.

+ Anesthésiques

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent majorer les effetshypotenseurs de certains produits anesthésiques.

+ Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l'anse)

Un traitement diurétique antérieur à forte dose peut provoquer unedéplétion volémique et un risque d'hypotension lors de l'instauration dutraitement par périndopril.

+ Sels d'or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,vomis­sements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patientsrecevant des injections de sels d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dontpérindopril) de façon concomitante.

+ Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine)

Augmentation du risque d’angio-œdème imputable à la diminution del’activité de la dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) causée par la gliptine,chez les patients co-traités avec un IEC.

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent diminuer les effets antihypertense­ursdes IEC.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Liées à l'indapamide

+ Médicaments induisant des torsades de pointe

En raison du risque d'hypokaliémie, l'indapamide doit être administré avecprécaution lorsqu'il est associé à des médicaments induisant des torsades depointe comme les antiarythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide,ibu­tilide, bretylium, sotalol), certains neuroleptiques (chlorpromazi­ne,cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides(ami­sulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol,ha­lopéridol), et autres neuroleptiques (pimozide), et d’autres substancestelles que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine,mi­zolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV,méthadone, astémizole et terfénadine. Prévention de l'hypokaliémie etcorrection si besoin : surveillance de l'intervalle QT.

+ Médicaments hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV),glucocorti­coïdes systémiques et minéralocorticoïdes (voie générale),tétra­cosactide, laxatifs stimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémieet correction si besoin. A prendre particulièrement en compte en cas dethérapeutique avec des glycosides cardiaques. Utiliser des laxatifs nonstimulants.

+ Digitaliques

Les faibles taux de potassium favorisent les effets toxiques desdigitaliques. La kaliémie et l'ECG doivent être contrôlés et le traitementrecon­sidéré si nécessaire.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine provoquée par une éventuelleinsuf­fisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et en particulier auxdiurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie­dépasse 15 mg/l (135 micromoles/l) chez l'homme et 12 mg/l(110 m­icromoles/l) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés. Une réhydratation doit êtreeffectuée avant administration du produit iodé.

+ Calcium (sels de)

Risque d'augmentation de la calcémie par diminution de l'éliminationu­rinaire du calcium.

+ Ciclosporine, tacrolimus

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des tauxcirculants de ciclosporine, /tacrolimus même en l'absence de déplétionhydro­sodée.

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte-tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentesdans l'association sur la grossesse et l'allaitement, l'utilisation dePERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA, comprimé n'est pas recommandée pendant lepremier trimestre de grossesse. PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA, comprimé estcontre-indiqué pendant le deuxième et le troisième trimestres de lagrossesse.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA, comprimé est contre-indiqué pendantl'alla­itement, c'est pourquoi une solution doit être envisagée, soitinterrompre l'allaitement, soit interrompre le traitement parPERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA, comprimé en prenant en compte l'importance de cetraitement pour la mère.

Lié au périndopril

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligoamnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicitéchez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voirrubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de lagrossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin devérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nourrissonsde mère traitée par IEC doivent être surveillés pour détecter uneéventuelle hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lié à l'indapamide

Il n’existe pas de données où il existe des données limitées (moins de300 grossesses) sur l’utilisation de l’indapamide chez la femme enceinte.Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisièmetrimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et ledébit sanguin utéro-placentaire pouvant entraîner une ischémiefœto-placentaire et un retard de croissance.

De plus, quelques rares cas d'hypoglycémie et de thrombopénie néonatalesont été rapportés suite à une exposition proche du terme. Les étudesréalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétèresdirects ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).Par mesure deprécaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de l’indapamidependant la grossesse.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA est contre-indiqué pendant l'allaitement.

Lié au périndopril

Comme aucune information n'est disponible sur l'utilisation du périndoprilpendant l'allaitement, le périndopril n'est pas recommandé et un traitementalter­natif avec un profil de sécurité mieux établi pendant l'allaitement estpréférable, tout particulièrement s'il s'agit d'un nouveau-né ou d'unprématuré.

Lié à l'indapamide

L'indapamide est excrété dans le lait maternel. Une hypersensibilité auxproduits dérivés des sulfamides, une hypokaliémie et un ictère nucléaire dunouveau-né peuvent survenir. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons nepeut être exclu.

L'indapamide est étroitement lié aux diurétiques thiazidiques qui sontimpliqués dans la réduction ou même la suppression de lait au cours del'allaitement. L’indapamide est contre indiqué pendant l’allaitement.

Liés au périndopril et à l’indapamide

Les études de toxicité sur la reproduction n’ont montré aucun effet surla fertilité chez les rats femelles et mâles (voir rubrique 5.3). Aucun effetsur la fertilité n’est attendu chez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Liés au périndopril, à l’indapamide et à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA4 mg/1,25 mg :

Les deux substances actives, prises séparément ou associées n’ont pasd’impact direct sur la vigilance mais des réactions individuelles en relationavec une faible pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, enparticulier en début de traitement ou lors de l'association à un autremédicament antihypertenseur.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L'administration de périndopril inhibe l'axerénine‑an­giotensine‑al­dostérone et tend à réduire la pertepotassique provoquée par l'indapamide. Quatre pour cent des patients traitéspar périndopril/in­dapamide 4 mg/1,25 mg, comprimé ont présenté unehypokaliémie (taux de potassium < 3,4 mmol/l).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont :

– avec le périndopril : étourdissement, céphalées, paresthésie,dys­gueusie, troubles visuels, vertiges, acouphènes, hypotension, toux,dyspnée, douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, diarrhée, nausée,vomissement, prurit, rash, crampes musculaires et asthénie,

– avec l’indapamide : réactions d’hypersensibilité, principalemen­tdermatologiqu­es, chez les patients présentant une prédisposition auxréactions allergiques et asthmatiques et aux éruptions maculopapuleuses.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essaiscliniques et/ou de l’utilisation post-AMM et classés selon les fréquencessui­vantes :

Très fréquent (³ 1/10)

Fréquent (³ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100)

Rare (³ 1/10 000, < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000),

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour leseffets indésirables rapportés après la commercialisation (notification­sspontanées).

Des cas de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique(SIADH) ont été rapportés avec d’autres IEC. Le SIADH peut êtreconsidéré comme une complication très rare mais cependant possible d'untraitement par IEC, dont le périndopril.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site Internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'effet indésirable le plus probable en cas de surdosage est l'hypotension,par­fois associée à des nausées, vomissements, crampes, vertiges, somnolence,états confusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (parhypovolémie). Des désordres hydroélectroly­tiques (hyponatrémie,hy­pokaliémie) peuvent survenir.

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'ànormali­sation.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus dorsal en position déclive. Si nécessaire, uneperfusion IV de solution isotonique de chlorure de sodium peut êtreadministrée ou tout autre moyen d'expansion volémique peut être utilisé. Lepérindoprilate, la forme active du périndopril est dialysable (voirrubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : périndopril et diurétiques, code ATC :C09BA04.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA est une association de périndopril, sel detert-butylamine, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, etd'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Ses propriétésphar­macologiques découlent de celles de chacun des composés pris séparémentauxqu­elles il convient d'ajouter celles dues à l'action additive synergique desdeux produits associés.

Lié à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA entraîne une synergie additive des effetsantihyper­tenseurs des deux composants.

Lié au périndopril

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice ; cette enzymestimule également la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien, etla dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, en heptapeptidesi­nactifs.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone.

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif.

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du périndopril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites sont inactifs.

Le périndopril réduit le travail du cœur :

· par un effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à unemodification du métabolisme des prostaglandines : diminution de lapré-charge.

· par diminution des résistances périphériques totales : diminution de lapost-charge.

Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis enévidence :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gaucheet droit.

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales.

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'indexcardiaque.

· une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.

Les épreuves d'effort sont également améliorées.

Lié à l’indapamide

L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indole, apparenté auxdiurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique, qui agit en inhibant laréabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmentel'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré,l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèseet exerçant une action antihypertensive.

Liés à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA

Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, ce médicament exerce un effetantihyper­tenseur dose‑dépendant sur les pressions artérielles diastolique etsystolique, que ce soit en position couchée ou en position debout.

Cet effet antihypertenseur se prolonge pendant 24 heures. La baissetensionnelle est obtenue en moins d'un mois, sans échappement ; l'arrêt dutraitement ne s'accompagne pas d'effet rebond. Au cours des études cliniques,l'ad­ministration concomitante de périndopril et d’indapamide a entraîné deseffets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacun des produitsadminis­trés seuls.

L’effet de l’association fixe faiblement dosée PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDETEVA 4 mg/1,25 mg, comprimé sur la morbidité et la mortalitécardi­ovasculaire n’a pas été étudié.

PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,contrôlée versus énalapril a évalué par échocardiographie les effets del’association périndopril/in­dapamide en monothérapie sur l’hypertrophi­eventriculaire gauche (HVG).

Dans l’étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par unindex de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l’homme et >100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour un an detraitement : périndopril 2 mg/indapamide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, enune prise par jour. La posologie pouvait être adaptée en fonction du contrôlede la pression artérielle jusqu’à atteindre une dose de périndopril8 mg/indapamide 2,5 mg ou énalapril 40 mg, en une prise par jour. Seuls34 % des sujets sont restés traités avec périndopril 2 mg/indapami­de0,625 mg (contre 20 % avec énalapril 10 mg).

A la fin du traitement, l’IMVG avait diminué de façon significative­mentplus importante dans le groupe périndopril/in­dapamide (-10,1 g/m2) que dansle groupe énalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patientsrandomisés. La différence de variation de l’IMVG entre les deux groupesétait de ‑8,3 g/m2 (IC à 95 % (-11,5 ; –5,0), p < 0,0001).

Un effet plus important sur l’IMVG a été atteint avec des doses depérindopril/in­dapamide supérieures à celles enregistrées pour ceproduit.

Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entreles 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivementde –5,8 mmHg (IC à 95 % (-7,9 ; –3,7), p < 0,0001) pour la pressionartérielle systolique et de –2,3 mmHg (IC à 95 % (-3,6 ; –0,9), p =0,0004) pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupepérindo­pril/indapami­de.

Liés au périndopril

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère à modérée ou sévère. On observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme­.L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une priseunique et se prolonge pendant 24 heures. Le blocage résiduel de l'enzyme deconversion à 24 heures est élevé : il se situe aux environs de 80 %. Chezles patients répondeurs, la pression artérielle est normalisée au bout de1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices, restaurel’élas­ticité des principaux troncs artériels, corrige les modificationshis­tomorphométri­ques des artères de résistance et réduit l'hypertrophi­eventriculaire gauche. En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétiquethi­azidique entraîne une synergie de type additif.

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétiquethi­azidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par lediurétique seul.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

Données issues des essais cliniques relatives au double blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même, les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Liés à l’indapamide

L’indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolongependant 24 heures. Cet effet apparaît à des doses où ses propriétésdiu­rétiques sont minimes.

Son activité antihypertensive est proportionnelle à une amélioration de lacompliance artérielle et à une diminution des résistances vasculairespé­riphériques totale et artériolaire. L’indapamide réduit l'hypertrophi­eventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiquesthi­azidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effetsindésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ilne faut donc pas chercher à augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chezl'hypertendu, que l’indapamide :

· respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol etHDL-cholestérol ;

· respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendudi­abétique.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible pour le périndopril en association avecl’indapamide chez l’enfant.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Liées à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE TEVA

La co-administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leursparamètres pharmacocinétiques par rapport à leur administration­séparée.

Liées au périndopril

Absorption et biodisponibili­téAprès administration orale, l’absorptionde périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure.La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.

Le périndopril est une prodrogue. Vingt-sept pour cent du périndoprilad­ministré atteint la circulation sanguine en tant que métabolite actif, lepérindoprilate. En plus du périndoprilate actif, le périndopril est àl’origine de 5 autres métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration­plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, le périndopril tert-butylamine doit être administré parvoie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndoprilad­ministrée et l’exposition plasmatique.

Le volume de distribution est d’approximativement 0,2 l/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion del’angiotensine, mais est concentration-dépendante.

Le périndoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminalede la fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un étatd’équilibre en 4 jours.

Sujets âgés

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques ou rénaux.

Insuffisants rénaux

Une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale est souhaitable enfonction du degré d’altération (clairance de la créatinine).

En cas de dialyse

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Pour les patients atteints de cirrhose Les cinétiques du périndopril sontmodifiées chez les patients cirrhotiques : la clairance hépatique de lamolécule‑mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité depérindoprilate formée n’est pas diminuée et, par conséquent, aucuneadaptation posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Liées à l’indapamide

L’indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractusdigestif.

Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure aprèsla prise orale du produit.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.

La demi‑vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation­.L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale(22 %) sous forme de métabolites inactifs.

Insuffisants rénaux

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chezl'insuffi­sant rénal.

5.3. Données de sécurité préclinique

Périndopril/in­dapamide a une toxicité légèrement plus élevée quecelle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent paspotentialisées chez le rat. Cependant, l'association fait apparaître unetoxicité digestive chez le chien et les effets maternotoxiques semblentmajorés chez le rat (par rapport au périndopril).

Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doseslargement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique.

Les études précliniques réalisées séparément avec le périndopril etl’indapamide n’ont pas démontré de potentiel génotoxique, carcinogène outératogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, hydrogénocarbonate desodium, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.A con­server à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

Boîte de 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 392 967 6 0 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 392 968 2 1 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 392 969 9 9 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 392 970 7 1 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 392 971 3 2 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 392 973 6 1 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 392 974 2 2 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 392 975 9 0 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 392 976 5 1 : 14 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 392 977 1 2 : 20 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 392 978 8 0 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 392 979 4 1 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 392 980 2 3 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 392 981 9 1 : 56 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 392 982 5 2 : 60 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 392 983 1 3 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 574 769 5 3 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 574 770 3 5 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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