PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Périndopril..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..3,338 mg

Sous forme de périndopriltert-butylamine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............4 mg

Indapamide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.1,25 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 61,530 mg de lactosemonohydraté (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimés blancs en forme de gélule, comportant une barre de cassure surles deux faces, avec la mention « + » gravée en relief des deux côtés de labarre de cassure sur une face, l’autre face étant lisse, de 8,0 ± 0,2 mmde long et de 4,0 ± 0,2 mm de large.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.PE­RINDOPRIL/INDA­PAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg est indiqué chez les patientspour lesquels la pression artérielle est insuffisamment contrôlée parpérindopril se­ul.

4.2. Posologie et mode d'administration

Un comprimé de PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg par jour enune prise quotidienne, de préférence le matin et avant le repas.

Quand cela est possible, il est recommandé d’adapter individuellement lesposologies des composants. PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg,­comprimé sécable doit être utilisé si la pression artérielle estinsuffisamment contrôlée par comprimé de 2,5 mg/0,625 mg (si disponible).Le passage direct de la monothérapie à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA4 mg/1,25 mg comprimé peut être envisagé s’il s’avère cliniquementop­portun.

Personnes âgées (voir rubrique 4.4)

Le traitement doit être instauré après prise en compte de la réponsetensionnelle et de la fonction rénale.

Insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4)

En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinineinfé­rieure à 30 mL/min), le traitement est contre-indiqué.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairancede la créatinine de 30–60 mL/min), il est recommandé d’instaurer letraitement à la posologie appropriée de l’association li­bre.

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure ou égaleà 60 mL/min, aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Le suivi médical habituel comprendra un contrôle fréquent de lacréatinine et du potassium.

Insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.4)

En cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement estcontre-indiqué.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucunajustement posologique n’est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du périndopril tert-butylamine/in­dapamidedans la population pédiatrique n’ont pas encore été établies.PERIN­DOPRIL/INDAPA­MIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg ne doit pas être utilisé chezles enfants et les adolescents.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Liées au périndopril :

· Hypersensibilité au périndopril ou à tout autre inhibiteurde l’ECA

· Antécédents d’angiœdème (œdème de Quincke) associé à untraitement antérieur par un inhibiteur de l’ECA (voir rubrique 4.4)

· Angiœdème héréditaire/i­diopathique

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6)

· L’utilisation concomitante de PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA avec desproduits contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1)

· Utilisation concomitante avec le sacubitril/val­sartan. Le périndoprilne doit pas être instauré plus tôt que 36 heures après l’administrationde la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir également rubriques4.4 et 4­.5)

· Traitements par circulation extra-corporelle entraînant un contact dusang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5)

· Sténose bilatérale importante de l’artère rénale ou sténose del’artère rénale sur rein fonctionnellement unique (voir rubrique 4.4)

Liées à l’indapamide :

· Hypersensibilité à l’indapamide ou à tout autre sulfamide

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à30 mL/min)

· Encéphalopathie hépatique

· Insuffisance hépatique sévère

· Hypokaliémie

· En règle générale, ce médicament est déconseillé en casd’association avec des médicaments non antiarythmiques pouvant provoquer destorsades de pointe (voir rubrique 4.5)

· Allaitement (voir rubrique 4.6)

Liées à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg :

· Hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1

En raison de l’absence d’expérience thérapeutique suffisante,PE­RINDOPRIL/INDA­PAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg ne doit pas être utiliséchez :

· les patients dialysés ;

· les patients présentant une insuffisance cardiaque décompensée nontraitée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Communes au périndopril et à l’indapamide :

Lithium

L’utilisation de lithium avec l’association de périndopril etd’indapamide n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Liées au périndopril :

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA,d’antago­nistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) oud’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant un risque d’insuffisance­rénale aiguë). Le double blocage du SRAA par l’association d’inhibiteursde l’ECA, de récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren n’est doncpas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, ellene pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec uncontrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguinet de la pression artérielle. Les inhibiteurs de l’ECA et les récepteurs del’angiotensine II ne doivent pas être associés chez les patients atteintsd’une néphropathie diabétique.

Epargneurs de potassium, suppléments de potassium ou substituts de selcontenant du potassium

L’association de périndopril avec des épargneurs de potassium, dessuppléments de potassium ou des substituts de sel contenant du potassiumn’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Neutropénie/a­granulocytose/throm­bopénie/anémie

Des cas de neutropénie/a­granulocytose, de thrombopénie et d’anémie ontété rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’ECA. Il estrare qu’une neutropénie survienne chez les patients présentant une fonctionrénale normale et n’ayant aucun autre facteur de risque. Le périndopril doitêtre utilisé avec une extrême prudence chez des patients présentant unemaladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immunosuppresseur, del’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs derisque, en particulier s’il existe une altération pré-existante de lafonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infectionsgraves, qui, dans quelques cas, n’ont pas répondu à une antibiothérapi­eintensive. Si le périndopril doit être utilisé chez de tels patients, unesurveillance régulière de la numération des globules blancs est conseilléeet les patients doivent être prévenus de signaler tout signe d’infection(par exemple, maux de gorge, fièvre) (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Hypertension rénovasculaire

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou desténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités parinhibiteurs de l’ECA, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénaleest majoré (voir rubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être unfacteur contributif. Une perte de la fonction rénale peut survenir avecseulement des modifications mineures de la créatinine sérique, même chez lespatients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale.

Hypersensibili­té/angiœdème

Un angiœdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de laglotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités parinhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, dont lepérindopril (voir rubrique 4.8). Ceci peut survenir à n’importe quel momentau cours du traitement. Dans de tels cas, le périndopril doit être arrêtéimmédiatement et une surveillance appropriée doit être mise en place pourassurer la résolution complète des symptômes avant de renvoyer le patient.Lorsque l’œdème n’intéresse que la face et les lèvres, l’évolutionest en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques sesoient montrés utiles pour soulager les symptômes. L’angiœdème associé àun œdème laryngé peut être fatal. En cas d’atteinte de la langue, de laglotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes,une prise en charge appropriée doit être immédiatement effectuée, par unesolution d’adrénaline sous-cutanée à 1/1 000 (0,3 mL à 0,5 mL) et/oudes mesures assurant la libération des voies aériennes.

La fréquence d’angiœdèmes rapportés est plus élevée chez les patientsnoirs recevant des inhibiteurs de l’ECA que chez les patients non-noirs. Lespatients ayant des antécédents d’angiœdème non lié à la prise d’uninhibiteur de l’ECA peuvent présenter un risque accru d’angiœdème sousinhibiteur de l’ECA (voir rubrique 4.3).

Un angiœdème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par inhibiteurs de l’ECA. Ces patients présentaient des douleursabdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, cen’était pas précédé d’un angiœdème facial et les taux deC-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic d’angiœdème a été effectuépar un scanner abdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et lessymptômes ont disparu à l’arrêt de l’inhibiteur de l’ECA.L’angiœdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en casde douleur abdominale chez un patient sous inhibiteurs de l’ECA.

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA avec dusacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison d’un risque accrud’angiœdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtreinstauré plus tôt que 36 heures après l’administration de la dernièredose de périndopril. Le traitement par périndopril ne doit pas être instauréplus tôt que 36 heures après l’administration de la dernière dose desacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5). L’utilisation­concomitante d’autres inhibiteurs de la NEP (par exemple, racécadotril) avecdes inhibiteurs de l’ECA peut également accroître le risque d’angiœdème(voir rubrique 4.5). Par conséquent, une évaluation prudente du rapportbénéfi­ce/risque est nécessaire avant d’instaurer un traitement avec desinhibiteurs de la NEP (par exemple, racécadotril) chez des patients recevant dupérindopril.

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) :

Les patients traités de façon concomitante avec des inhibiteurs de mTOR(par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent présenter unrisque accru d’angiœdème (par exemple, œdème des voies aériennes ou de lalangue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convientd’être prudent lors de l’introduction d’inhibiteurs de mTOR (par exemple,sirolimus, évérolimus, temsirolimus) chez un patient prenant déjà uninhibiteur de l’ECA.

Réactions anaphylactoïdes lors d’une désensibilisation

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées engageant lepronostic vital ont été rapportés lors de l’administration d’inhibiteursde l’ECA pendant un traitement de désensibilisation avec du venind’hyménoptère (abeilles, guêpes). Les inhibiteurs de l’ECA doivent êtreutilisés avec prudence chez les patients allergiques traités pourdésensibi­lisation et évités chez ceux recevant une immunothérapie au venin.Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées en interrompanttem­porairement l’inhibiteur de l’ECA pendant au moins 24 heures chez lespatients nécessitant à la fois un traitement par inhibiteurs de l’ECA et unedésensibili­sation.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des LDL

Dans de rares cas, des patients recevant des inhibiteurs de l’ECA ontprésenté des réactions anaphylactoïdes pouvant être fatales, lors d’uneaphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec adsorption sur dusulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chez les patients ensuspendant temporairement le traitement par inhibiteur de l’ECA avant chaqueaphérèse.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69) ettraités de façon concomitante par un inhibiteur de l’ECA. Il conviendrad’u­tiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classed’antihy­pertenseur chez ces patients.

Aldostéronisme primaire

Les patients atteints d’hyperaldosté­ronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce produit n’estpas recommandée.

Grossesse

Les inhibiteurs de l’ECA ne doivent pas être instaurés au cours de lagrossesse. A moins que le traitement par inhibiteur de l’ECA ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent unegrossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayantun profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnosticde grossesse, le traitement par inhibiteurs de l’ECA doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être débuté(voir rubriques 4.3 et 4.6).

Liées à l’indapamide

Encéphalopathie hépatique

Si la fonction hépatique est altérée, les diurétiques thiazidiques etapparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique.

Dans ce cas, l’administration du diurétique doit être immédiatementin­terrompue.

Photosensibilité

Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiquesthi­azidiques ou apparentés (voir rubrique 4.8.). Si une réaction dephotosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandéd’in­terrompre le traitement. Si une ré-administration du diurétique estjugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées dusoleil et des UVA artificiels.

Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

Les médicaments à base de sulfamides ou dérivés de sulfamide peuventprovoquer une réaction idiosyncrasique donnant lieu à un épanchementcho­roïdien, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé.Les symptômes comprennent l’apparition aiguë d’une baisse de l’acuitévisuelle ou d’une douleur oculaire et surviennent généralement dans lesheures ou les semaines qui suivent l’instauration du médicament. Un glaucomeaigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la vision permanente.La première mesure à adopter est l’arrêt du traitement le plus rapidementpossible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgiepeut s’avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée.Les facteurs de risque de survenue d’un glaucome aigu à angle fermé peuventinclure les antécédents d’allergies aux sulfamides ou à lapénicilline.

Communes au périndopril et à l’indapamide

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min), le traitement est contre-indiqué.

Chez certains patients hypertendus sans lésions rénales apparentespré-existantes et dont le bilan sanguin témoigne d’une insuffisance rénalefonction­nelle, le traitement doit être interrompu et éventuellement reprissoit à une faible dose soit avec un seul des constituants.

Chez ces patients, le suivi médical habituel comprend un contrôle fréquentdu potassium et de la créatinine, après deux semaines de traitement puis tousles deux mois en période de stabilité thérapeutique. L’insuffisance rénalea été principalement rapportée chez les patients présentant une insuffisancecar­diaque sévère ou une insuffisance rénale sous-jacente, en particulier parsténose de l’artère rénale.

Ce médicament n’est pas recommandé en cas de sténose bilatérale del’artère rénale ou de rein fonctionnellement unique.

Hypotension et déplétion hydrosodée

Il existe un risque d’hypotension soudaine en cas de déplétion sodiquepré-existante (en particulier chez les patients présentant une sténose del’artère rénale). Les signes cliniques de déséquilibrehy­droélectrolyti­que, pouvant survenir à l’occasion d’un épisodeintercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront donc systématiquemen­trecherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques seraeffectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d’uneperfusion intraveineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire ne constitue pas une contre-indication à lapoursuite du traitement. Après rétablissement d’une volémie et d’unepression artérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitementsoit à une posologie réduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie

L’association de périndopril et d’indapamide n’exclut pas la survenued’une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou chez lespatients présentant une insuffisance rénale. Comme avec tout agentantihyper­tenseur associé à un diurétique, un contrôle régulier des taux depotassium plasmatique doit être effectué.

Excipients

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg contient du lactosemonohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, undéficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre cemédicament.

Liées au périndopril :

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l’utilisation des inhibiteurs del’enzyme de conversion de l’angiotensine. Elle est caractérisée par sapersistance, ainsi que par sa disparition à l’arrêt du traitement.L’é­tiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme.Dans le cas où la prescription d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion del’angiotensine s’avère indispensable, la poursuite du traitement peut êtreenvisagée.

Population pédiatrique

L’efficacité et la tolérance du périndopril chez les enfants et lesadolescents, seul ou associé, n’ont pas été établies.

Risque d’hypotension artérielle et/ou d’insuffisance rénale (en casd’insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc.)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone aété observée, en particulier au cours des déplétions hydrosodéesim­portantes (régime hyposodé strict ou traitement diurétique prolongé), chezles patients dont la pression artérielle était initialement basse, en cas desténose de l’artère rénale, d’insuffisance cardiaque congestive ou decirrhose œdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l’enzyme de conversion del’angiotensine peut alors provoquer, surtout lors de la premièreadminis­tration et au cours des deux premières semaines de traitement, unebrusque chute tensionnelle et/ou une élévation de la créatinine plasmatiquetra­duisant une insuffisance rénale fonctionnelle.

Ceci peut survenir occasionnellement, bien que rarement, de façon aiguë età tout moment du traitement.

Dans ces cas, le traitement doit être instauré à faible dose et augmentéprogres­sivement.

Personnes âgées

La fonction rénale et la kaliémie doivent être évaluées avant le débutdu traitement. La dose initiale sera ajustée ultérieurement en fonction de laréponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afind’éviter toute survenue brutale d’une hypotension.

Athérosclérose

Le risque d’hypotension existe chez tous les patients, mais une attentionparti­culière doit être portée aux patients présentant une cardiopathieis­chémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en instaurant letraitement à faible dose.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l’hypertension rénovasculaire est la revascularisa­tion.Néanmoin­s, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine­peuvent être utiles chez les patients présentant une hypertensionré­novasculaire et qui sont dans l’attente d’une chirurgie correctrice oulorsque la chirurgie n’est pas possible.

Si PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg est prescrit à despatients ayant une sténose de l’artère rénale connue ou suspectée, letraitement doit être instauré à l’hôpital à faible dose avec unesurveillance de la fonction rénale et de la kaliémie, certains patients ayantdéveloppé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l’arrêt dutraitement.

Insuffisance cardiaque/insuf­fisance cardiaque sévère

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (stade IV),l’instauration du traitement doit se faire sous surveillance médicale avecune dose initiale réduite. Le traitement par bêta-bloquants chez les patientshypertendus présentant une insuffisance coronarienne ne doit pas êtreinterrompu : l’inhibiteur de l’ECA doit être ajouté au bêta-bloquant.

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl’hyperkaliémie), le traitement doit être instauré sous contrôle médical,à une dose initiale réduite. Chez les patients diabétiques précédemmenttraités par antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit êtreétroitement surveillée, en particulier pendant le premier mois de traitementavec un inhibiteur de l’ECA (voir rubrique 4.5).

Particularités ethniques

Comme pour les autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensine, le périndopril est apparemment moins efficace sur la baissede pression artérielle chez les patients noirs que chez les patients non-noirs,probablement en raison de la fréquence plus élevée des états de réninebasse dans la population hypertendue noire.

Chirurgie/anes­thésie

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine sontsusceptibles de provoquer une hypotension en cas d’anesthésie, en particuliersi l’agent anesthésique administré possède un potentiel hypotenseur.

Il est donc recommandé d’interrompre le traitement par inhibiteurs del’enzyme de conversion de l’angiotensine de longue durée d’action commele périndopril si possible la veille de l’intervention.

Sténose de la valve mitrale ou aortique/cardi­omyopathie hypertrophique

Les inhibiteurs de l’ECA doivent être utilisés avec prudence chez lespatients présentant une obstruction au niveau du système d’éjection duventricule gauche.

Insuffisance hépatique

Les inhibiteurs de l’ECA ont été rarement associés à un syndromecommençant par un ictère cholestatique et pouvant conduire à une hépatitenécrosante fulminante et (parfois) au décès. Le mécanisme de ce syndromen’est pas élucidé. Les patients sous inhibiteurs de l’ECA qui développentun ictère ou qui présentent des élévations marquées des enzymes hépatiquesdoivent arrêter le traitement par inhibiteurs de l’ECA et bénéficierd’une surveillance médicale appropriée (voir rubrique 4.8).

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patientstraités avec des inhibiteurs de l’ECA, dont le périndopril.

Les facteurs de risque de développement d’une hyperkaliémie incluent uneinsuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (>70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation,dé­compensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitantede diurétiques épargneurs de potassium (par exemple, spironolactone,é­plérénone, triamtérène ou amiloride), de suppléments potassiques ou desubstituts de sel contenant du potassium, ou la prise d’autres traitementsau­gmentant la kaliémie (par exemple, héparine, triméthoprime, cotrimoxazoleaussi connu sous le nom de triméthoprime/sul­faméthoxazole, autresinhibiteurs de l’ECA, antagonistes de l’aldostérone ou des récepteurs del’angiotensine II, acide acétylsalicylique ≥ 3 g/jour, inhibiteurs de laCOX-2 et AINS non sélectifs, agents immunosuppresseurs tels que laciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime).). L’utilisation desuppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou desubstituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patientsprésentant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévationsigni­ficative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmiesgraves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante des agents mentionnésci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec prudence etun contrôle fréquent de la kaliémie et de la fonction rénale doit êtreeffectué (voir rubrique 4.5.).

Liées à l’indapamide :

Equilibre hydro-électrolytique :

Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers. La baisse de la natrémie peut initialement êtreasymptomatique et un contrôle régulier est donc indispensable. Il doit êtreencore plus fréquent chez les personnes âgées et chez les patientscirrho­tiques (voir rubriques 4.8 et 4.9). Tout traitement diurétique peutprovoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves.

L’hyponatrémie associée à une hypovolémie peut entraîner unedéshydratation et une hypotension orthostatique. La perte concomitante d’ionschlorures peut conduire à une alcalose métabolique secondaire compensatoire :l’incidence et l’amplitude de cet effet sont faibles.

Kaliémie

Une déplétion potassique avec hypokaliémie constitue un risque majeur avecles diurétiques thiazidiques et apparentés.

Le risque de survenue d’une hypokaliémie (< 3,4 mmol/L) doit êtreprévenu dans certaines populations à haut risque telles que les sujets âgéset/ou dénutris, qu’ils soient polymédicamentés ou non, les patientscirrho­tiques présentant des œdèmes et des ascites, les patients coronarienset les patients insuffisants cardiaques.

Dans de tels cas, l’hypokaliémie majore la toxicité cardiaque desdigitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un intervalle QT long, d’origine congénitale ouiatrogénique, sont également à risque. L’hypokaliémie, de même que labradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles durythme sévères, en particulier des torsades de pointe, potentiellemen­tfatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la première semaine de traitement.

Si une hypokaliémie est détectée, elle doit être corrigée.

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés sont susceptibles de diminuerl’excrétion urinaire du calcium et d’entraîner une augmentation légèreet transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie importante peut être reliéeà une hyperparathyroïdie non diagnostiquée. Dans ce cas, le traitement doitêtre interrompu avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie

Le contrôle de la glycémie est important chez les patients diabétiques, enparticulier lorsque les taux de potassium sont bas.

Acide urique

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutêtre augmentée.

Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces quelorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémi­einférieure à des valeurs de l’ordre de 25 mg/L, soit 220 μmol/L pour unadulte).

Chez les personnes âgées, la valeur de la créatininémie doit êtreajustée en fonction de l’âge, du poids et du sexe du patient, selon laformule de Cockroft :

Clcr = (140 – âge) × poids corporel/0,814 × créatininémie

avec : l’âge exprimé en années

le poids corporel en kg

la créatininémie en micromoles/L.

Cette formule est valable pour les personnes âgées de sexe masculin et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L’hypovolémie, résultant de la perte en eau et en sodium provoquée parle diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de lafiltration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation des tauxplasmatiques d’urée et de créatinine. Cette insuffisance rénalefonctionnelle transitoire est sans conséquence chez les patients dont lafonction rénale est normale mais peut cependant aggraver une insuffisancerénale pré-existante.

Sportifs

L’attention des sportifs est attirée sur le fait que ce produit contientune substance active pouvant induire une réaction positive des tests pratiquéslors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Communes au périndopril et à l’indapamide :

Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques dulithium et de sa toxicité ont été rapportées pendant l’administrati­onconcomitante de lithium avec des inhibiteurs de l’ECA. L’utilisation depérindopril associé à l’indapamide avec le lithium n’est pasrecommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, un contrôleattentif de la lithiémie devra être réalisé (voir rubrique 4.4).

Baclofène : majoration de l’effet antihypertenseur. Surveiller la tensionartérielle et adapter la posologie de l’antihypertenseur, si nécessaire.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris acideacétylsa­licylique ≥ 3 g/jour) : quand les inhibiteurs de l’ECA sontadministrés simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens(c’est-à-dire acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire,in­hibiteurs de la COX-2 et AINS non sélectifs), une diminution de l’effetantihy­pertenseur peut se produire. L’utilisation concomitante d’inhibiteursde l’ECA et d’AINS peut conduire à un risque accru d’aggravation de lafonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale aiguë, et à uneaugmentation de la kaliémie, notamment chez les patients présentant unealtération pré-existante de la fonction rénale. L’association doit êtreadministrée avec prudence, particulièrement chez les personnes âgées. Lespatients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent êtreprises pour contrôler la fonction rénale après l’instauration du traitementcon­comitant, puis périodiquement par la suite.

Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques : effetantihyper­tenseur et risque d’hypotension orthostatique majorés (effetadditif).

Liées au périndopril :

Les données issues des essais cliniques ont révélé que le double blocagedu système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs del’angiotensine II ou d’aliskiren était associé à une fréquence plusélevée d’événements indésirables tels que l’hypotension,l’hy­perkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant uneinsuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul agentagissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Médicaments entraînant une hyperkaliémie :

Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenterle risque de survenue d’une hyperkaliémie : l’aliskiren, les sels depotassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs del’ECA, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, les AINS, leshéparines, les agents immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou letacrolimus, et le triméthoprime. L’association de ces médicaments augmentele risque d’hyperkaliémie. Un contrôle de la kaliémie est recommandé.

Aliskiren : le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonctionrénale et la morbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patientsdiabétiques ou présentant une altération de la fonction rénale.

Traitements par circulation extra-corporelle : les traitements parcirculation extra-corporelle entraînant un contact avec des surfaces chargéesnégati­vement, tels que la dialyse ou l’hémofiltration avec certainesmembranes de haute perméabilité (par exemple, membranes de polyacrylonitri­le)et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avec le sulfate dedextran sont contre-indiqués, en raison d’un risque de réactionsanap­hylactoïdes sévères (voir rubrique 4.3). Si ce type de traitement estnécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’uneclasse d’agent antihypertenseur différente doit être envisagée.

Sacubitril/val­sartan : l’utilisation concomitante d’inhibiteurs del’ECA avec du sacubitril/val­sartan est contre-indiquée car cela peutaccroître le risque d’angiœdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Aliskiren : le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonctionrénale et de morbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patientsautres que les patients diabétiques ou présentant une altération de lafonction rénale (voir rubrique 4.4).

Traitement concomitant par inhibiteur de l’ECA et antagoniste desrécepteurs de l’angiotensine : il a été rapporté dans la littérature quechez les patients atteints d’athérosclérose diagnostiquée, d’insuffisance­cardiaque ou chez les patients diabétiques ayant des lésions organiques, letraitement concomitant par inhibiteur de l’ECA et antagoniste des récepteursde l’angiotensine est associé à une fréquence plus élevéed’hypoten­sion, de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de lafonction rénale (incluant une insuffisance rénale aigue) en comparaison autraitement en monothérapie par un agent agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (par exemple, associationd’un inhibiteur de l’ECA avec un antagoniste des récepteurs del’angiotensine II) doit être limité à des cas individuels et définis, avecune surveillance étroite de la fonction rénale, des taux de potassium et de lapression artérielle (voir rubrique 4.4).

Estramustine : risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’unœdème angioneurotique (angiœdème).

Cotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole) : les patients traités defaçon concomitante avec du cotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole)pe­uvent présenter un risque plus élevé d’hyperkaliémie (voirrubrique 4.4).

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments de potassium ousubstituts de sel contenant du potassium : bien que la kaliémie restegénéralement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenirchez certains patients traités par périndopril. Les diurétiques épargneursde potassium (par exemple, spironolactone, triamtérène ou amiloride), lessuppléments de potassium ou les substituts de sel contenant du potassiumpeuvent entraîner une augmentation significative de la kaliémie. Il convientégalement d’être prudent lorsque le périndopril est co-administré avecd’autres agents qui augmentent la kaliémie, tels que le triméthoprime et lecotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole), car le triméthoprime estconnu pour agir comme un diurétique épargneur de potassium commel’amiloride. L’association du périndopril et des médicamentssus­mentionnés n’est donc pas recommandée. Dans le cas où une administration­concomitante est indiquée, elle devra être effectuée avec prudence et lakaliémie devra être fréquemment surveillée. Pour l’utilisation de laspironolactone dans l’insuffisance cardiaque, voir rubrique « Associationsfaisant l’objet de précautions d’emploi ».

Antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux) : des étudesépidémi­ologiques ont suggéré que l’administration concomitanted’in­hibiteurs de l’ECA et d’antidiabétiques (insulines, hypoglycémian­tsoraux) pouvait provoquer une majoration de l’effet hypoglycémiant avec unrisque d’hypoglycémie. Ce phénomène semble se produire plusparticulière­ment au cours des premières semaines de l’association de cestraitements et chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Diurétiques non épargneurs de potassium : les patients traités pardiurétiques, et en particulier ceux présentant une hypovolémie et/ou unedéplétion hydrosodée, peuvent être sujets à une forte diminution de lapression artérielle après l’instauration du traitement par un inhibiteur del’ECA. La possibilité d’effets hypotenseurs peut être diminuée eninterrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avantd’instaurer le traitement par des doses faibles et progressives depérindopril.

Dans l’hypertension artérielle, lorsqu’un traitement diurétiqueantérieur peut avoir provoqué une hypovolémie/dé­plétion hydrosodée, lediurétique doit être interrompu avant d’instaurer un inhibiteur de l’ECA ;dans ce cas, un diurétique non épargneur de potassium peut être ensuiteréintroduit ou l’inhibiteur de l’ECA doit être instauré à une dosefaible augmentée progressivement.

Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive,l’in­hibiteur de l’ECA doit être instauré à une dose très faible,éventu­ellement après avoir réduit la dose du diurétique non épargneur depotassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit êtresurveillée lors des premières semaines de traitement par inhibiteurde l’ECA.

Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone) : avecl’éplérénone ou la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et50 mg par jour et avec de faibles doses d’inhibiteurs de l’ECA : dans letraitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avec unefraction d’éjection < 40 %, et précédemment traitée par inhibiteurs del’ECA et des diurétiques de l’anse, il existe un risque d’hyperkaliémi­e,potentielle­ment fatale, particulièrement en cas de non-respect desrecommandations de prescription de cette association.

Avant instauration de l’association, vérifier l’absenced’hy­perkaliémie et d’insuffisance rénale.

Un contrôle étroit de la kaliémie et de la créatinémie est recommandéune fois par semaine au cours du premier mois du traitement et une fois par moispar la suite.

Racécadotril : les inhibiteurs de l’ECA (par exemple, périndopril) sontconnus pour provoquer des angiœdèmes. Ce risque peut être accru lors del’utilisation concomitante avec du racécadotril (médicament utilisé contreles diarrhées aiguës).

Inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus) :les patients traités de façon concomitante avec des inhibiteurs de mTORpeuvent présenter un risque accru d’angiœdème (voir rubrique 4.4).

Antihypertenseurs et vasodilatateurs : la prise concomitante de ces agentspeut induire une augmentation des effets hypotenseurs du périndopril.L’u­tilisation concomitante avec de la nitroglycérine et d’autres nitrates,ou d’autres vasodilatateurs, peut induire une baisse supplémentaire de lapression artérielle.

Allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticoïdes (voiegénérale) ou procaïnamide :

L’administration concomitante avec des inhibiteurs de l’ECA peutentraîner un risque accru de leucopénie (voir rubrique 4.4).

Anesthésiques : les inhibiteurs de l’ECA peuvent majorer les effetshypotenseurs de certains médicaments anesthésiques (voir rubrique 4.4).

Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) :augmentation du risque d’angiœdème imputable à la diminution del’activité de la dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) causée par la gliptine,chez les patients co-traités avec un inhibiteur de l’ECA.

Sympathomimétiques : les sympathomimétiques peuvent diminuer les effetsantihyper­tenseurs des inhibiteurs de l’ECA.

Sels d’or : des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant boufféesvasomo­trices au visage, nausées, vomissements et hypotension) ont étérarement rapportées chez des patients recevant des injections de sels d’or(aurothiomalate de sodium) et un traitement par inhibiteur de l’ECAconcomitant, y compris le périndopril.

Liées à l’indapamide :

Médicaments induisant des torsades de pointe : en raison du risqued’hypoka­liémie, l’indapamide doit être administré avec prudencelorsqu’il est associé à des médicaments induisant des torsades de pointecomme les antiarythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide,ibu­tilide, brétylium, sotalol) ; certains neuroleptiques (chlorpromazi­ne,cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), les benzamides(ami­sulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), les butyrophénones(dro­péridol, halopéridol), les autres neuroleptiques (pimozide) ; les autressubstances telles que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV,halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamineIV, méthadone, astémizole, terfénadine. Prévention de l’hypokaliémie etcorrection si besoin : surveillance de l’intervalle QT.

Médicaments hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), glucocorticoïdeset minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants: risque majoré d’hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémieet correction si besoin ; à prendre particulièrement en compte en cas detraitement par digitaliques. Des laxatifs non stimulants doivent êtreutilisés.

Préparations digitaliques : les faibles taux de potassium favorisent leseffets toxiques des digitaliques. La kaliémie et l’ECG doivent êtrecontrôlés et le traitement reconsidéré si nécessaire.

Allopurinol : le traitement concomitant par indapamide peut augmenterl’in­cidence de réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol.

Diurétiques épargneurs de potassium (amiloride, spironolactone,tri­amtérène) : dans le cas d’associations rationnelles, utiles pour certainspatients, la survenue d’une hypokaliémie ou d’une hyperkaliémie (enparticulier chez les patients présentant une insuffisance rénale oudiabétiques) n’est pas à exclure. La kaliémie et l’ECG doivent êtresurveillés et le traitement reconsidéré, s’il y a lieu.

Metformine : acidose lactique due à la metformine provoquée par uneéventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et enparticulier aux diurétiques de l’anse. Ne pas utiliser la metformine lorsquela créatininémie dépasse 15 mg/L (135 micromoles/L) chez l’homme et12 mg/L (110 micromoles/L) chez la femme.

Produits de contraste iodés : en cas de déshydratation provoquée par lesdiurétiques, il existe un risque majoré d’insuffisance rénale aiguë, enparticulier lors de l’utilisation de doses élevées de produits de contrasteiodés. Une réhydratation doit être effectuée avant l’administration duproduit iodé.

Calcium (sels de) : risque d’augmentation de la calcémie par diminution del’élimination urinaire du calcium.

Ciclosporine, tacrolimus : risque d’augmentation de la créatininémie sansmodification des taux circulants de ciclosporine, même en l’absence dedéplétion hydrosodée.

Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) : diminution de l’effetantihy­pertenseur (rétention hydrosodée due aux corticoïdes).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentesdans l’association, sur la grossesse et l’allaitement, l’utilisation dePERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg n’est pas recommandée pendantle premier trimestre de grossesse. PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA4 mg/1,25 mg est contre-indiqué pendant les deuxième et troisièmetrimestres de la grossesse.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg est contre-indiqué pendantl’alla­itement, c’est pourquoi une solution doit être envisagée, soitinterrompre l’allaitement, soit interrompre le traitement parPERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg en prenant en comptel’importance de ce traitement pour la mère.

Liés au périndopril :

L’utilisation des inhibiteurs de l’ECA n’est pas recommandée pendantle premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation desinhibiteurs de l’ECA est contre-indiquée pendant les deuxième et troisièmetrimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques concernant le risque de tératogénicitéaprès exposition aux inhibiteurs de l’ECA pendant le premier trimestre de lagrossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une légère augmentation durisque ne peut être exclue. A moins que le traitement par inhibiteur del’ECA ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent unegrossesse doivent modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicamentayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas dediagnostic de grossesse, le traitement par inhibiteurs de l’ECA doit êtrearrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doit êtredébuté.

L’exposition au traitement par inhibiteur de l’ECA au cours des deuxièmeet troisième trimestres de la grossesse est connue pour entraîner unefœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retardd’ossifi­cation des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né(insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition à des inhibiteurs de l’ECA à partir du deuxièmetrimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographieafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crânedu fœtus.

Les nouveau-nés de mères traitées par inhibiteurs de l’ECA doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Liés à l’indapamide :

Il n’existe pas de données où il existe des données limitées (moins de300 issues de grossesse) sur l’utilisation de l’indapamide chez la femmeenceinte.

Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisièmetrimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et ledébit sanguin utéro-placentaire pouvant entraîner une ischémiefœto-placentaire et un retard de croissance.

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisationde l’indapamide pendant la grossesse.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg est contre-indiqué au coursde l’allaitement.

Liés au périndopril :

En raison de l’absence d’informations disponibles sur l’utilisation dupérindopril au cours de l’allaitement, le périndopril n’est pasrecommandé et il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant unprofil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièremen­tchez le nouveau-né ou le prématuré.

Liés à l’indapamide :

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion del’indapamide/mé­tabolites dans le lait maternel. Une hypersensibilité auxmédicaments dérivés du sulfonamide et une hypokaliémie peuvent survenir. Unrisque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’indapamide eststructurellement très proche des diurétiques thiazidiques auxquels ont étéassociées une diminution ou même une abolition de la lactation pendant lapériode d’allaitement.

L’indapamide est contre indiqué pendant l’allaitement.

Liés au périndopril et à l’indapamide :

Les études de toxicité sur la reproduction n’ont montré aucun effet surla fertilité chez les rats femelles et mâles (voir rubrique 5.3). Aucun effetsur la fertilité n’est attendu chez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Liés au périndopril, à l’indapamide et à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDEZENTI­VA 4 mg/1,25 mg :

Les deux substances actives, prises séparément ou associées dans lepérindopril/in­dapamide 4 mg/1,25 mg, ne modifient pas l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines mais des réactionsindi­viduelles en relation avec une faible pression artérielle peuvent survenirchez certains patients, en particulier en début de traitement ou lors del’association à un autre médicament antihypertenseur.

Par conséquent, l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être altérée.

4.8. Effets indésirables

L’administration de périndopril inhibe l’axerénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassiqueprovoquée par l’indapamide. Quatre pour cent des patients traités parpérindopril/ indapamide 4 mg/1,25 mg ont présenté une hypokaliémie (tauxde potassium < 3,4 mmol/L).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont :

· avec le périndopril : sensations vertigineuses, céphalées,pares­thésie, dysgueusie, défauts visuels, vertige, acouphènes, hypotension,toux, dyspnée, douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, diarrhée,nausées, vomissements, prurit, rash, crampes musculaires et asthénie,

· avec l’indapamide : réactions d’hypersensibilité, principalemen­tdermatologiqu­es, chez les patients présentant une prédisposition auxréactions allergiques et asthmatiques et aux rashs maculopapuleux.

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essaiscliniques et/ou de l’utilisation post-AMM et sont classés selon lesfréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

* Fréquence estimée à partir des essais cliniques pour les événementsindé­sirables détectés à partir des notifications spontanées.

Des cas de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique(SIADH) ont été rapportés avec d’autres inhibiteurs de l’ECA. Le SIADHpeut être considéré comme une complication très rare mais possible d’untraitement par inhibiteur de l’ECA, y compris le périndopril.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’effet indésirable le plus probable en cas de surdosage estl’hypotension, parfois associée à des nausées, vomissements, crampes,sensations vertigineuses, envie de dormir, confusion mentale, oligurie pouvantaller jusqu’à l’anurie (par hypovolémie). Des désordreshydro­électrolytiqu­es (hyponatrémie, hypokaliémie) peuvent survenir.

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l’équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialiséjusqu’à normalisation.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus en position déclive. Si nécessaire, uneperfusion intraveineuse de soluté isotonique peut être administrée ou toutautre moyen d’expansion volémique peut être utilisé.

Le périndoprilate, la forme active du périndopril, est dialysable (voirrubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents agissant sur le systèmerénine-angiotensine, inhibiteurs de l’ECA et diurétiques, code ATC :C09BA04

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg est une association de sel detert-butylamine de périndopril, un inhibiteur de l’enzyme de conversion del’angiotensine et d’indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Sespropriétés pharmacologiques découlent de celles de chacun des composants prisséparément auxquelles il convient d’ajouter celles dues à l’actionsynergique additive des deux produits associés.

Lié à périndopril/in­dapamide 4 mg/1,25 mg :

L’association périndopril/in­dapamide 4 mg/1,25 mg entraîne unesynergie additive des effets antihypertenseurs des deux composants.

Lié au périndopril :

Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion del’angiotensine (inhibiteur de l’ECA) qui convertit l’angiotensine I enangiotensine II, substance vasoconstrictrice ; en outre, l’enzyme stimule lasécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien et stimule ladégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, en heptapeptidesi­nactifs.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d’aldostérone,

· une élévation de l’activité rénine plasmatique, l’aldostéronen’e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s’accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L’action antihypertensive du périndopril se manifeste aussi chez lessujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites sont inactifs.

Le périndopril réduit le travail du cœur :

· par un effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à desmodifications du métabolisme des prostaglandines : diminution de lapré-charge,

· par diminution de la résistance périphérique totale : diminution de lapost-charge.

Les études réalisées chez les patients présentant une insuffisancecar­diaque ont mis en évidence :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gaucheet droit,

· une diminution de la résistance vasculaire périphérique totale,

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l’indexcardiaque,

· une augmentation du débit sanguin régional musculaire.

Les épreuves d’effort sont également améliorées.

Lié à l’indapamide :

L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indole, apparenté augroupe des diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique. L’indapamideinhibe la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Ilaugmente l’excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindredegré, l’excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte ladiurèse et exerçant une action antihypertensive.

Lié à périndopril/in­dapamide 4 mg/1,25 mg :

Chez les patients hypertendus, quel que soit l’âge, l’association­périndopril/in­dapamide 4 mg/1,25 mg exerce un effet antihypertense­urdose-dépendant sur les pressions artérielles diastolique et systolique, que cesoit en position couchée ou en position debout.

Cet effet antihypertenseur se prolonge pendant 24 heures. La baissetensionnelle est obtenue en moins d’un mois, sans échappement ; l’arrêt dutraitement ne s’accompagne pas d’effet rebond. Au cours des étudescliniques, l’administration concomitante de périndopril et d’indapamide aentraîné des effets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacundes produits administrés seuls.

PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,contrôlée contre comparateur actif a évalué par échocardiographie leseffets de l’association périndopril/in­dapamide sur l’hypertrophi­eventriculaire gauche (HVG) versus l’énalapril en monothérapie.

Dans l’étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par unindex de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l’homme et >100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en deux groupes pour un an detraitement : périndopril tert-butylamine 2 mg/indapamide 0,625 mg ouénalapril 10 mg, en une prise par jour. La dose a été adaptée en fonctiondu contrôle de la pression artérielle jusqu’à périndopril tert-butylamine8 mg et indapamide 2,5 mg ou énalapril 40 mg, en une prise par jour. Seuls34 % des sujets ont poursuivi le traitement par périndopril tert-butylamine2 mg/indapamide 0,625 mg (contre 20 % avec l’énalapril 10 mg).

A la fin du traitement, l’IMVG avait diminué de façon significative­mentplus importante dans le groupe périndopril/in­dapamide (-10,1 g/m2) que dansle groupe énalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patientsrandomisés. La différence de variation de l’IMVG entre les deux groupesétait de –8,3 g/m2 (IC à 95 % [-11,5 ; –5,0], p < 0,0001).

Un effet plus important sur l’IMVG a été atteint avec des doses depérindopril/in­dapamide supérieures à celles enregistrées pour2 mg/0,625 mg et 4 mg/1,25 mg.

Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entreles deux groupes dans la population randomisée ont été respectivementde –5,8 mmHg (IC à 95 % [-7,9 ; –3,7], p < 0,0001) pour la pressionartérielle systolique et de –2,3 mmHg (IC à 95 % [-3,6 ; –0,9], p =0,0004) pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupepérindo­pril/indapami­de.

Liés au périndopril :

Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle: légère à modérée ou sévère. On observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L’activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après uneprise unique et se prolonge pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l’enzyme de conversion à 24 heures est élevé :il se situe aux environs de 80 %.

Chez les patients répondeurs, la pression artérielle est normalisée aubout d’un mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’effet rebond del’hypertension artérielle.

Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices, restaurel’élas­ticité des principaux troncs artériels, corrige les modificationshis­tomorphométri­ques des artères de résistance et réduit l’hypertrophi­eventriculaire gauche.

En cas de nécessité, l’adjonction d’un diurétique thiazidiqueentraîne une synergie de type additif.

L’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion del’angiotensine et d’un diurétique thiazidique diminue en outre le risqued’hypoka­liémie induite par le diurétique seul.

Liés à l’indapamide :

L’indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolongependant 24 heures. Cet effet apparaît à des doses où ses propriétésdiu­rétiques sont minimes.

Son activité antihypertensive est proportionnelle à une amélioration de lacompliance artérielle et à une diminution des résistances vasculairespé­riphériques totale et artériolaire.

L’indapamide réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l’effet antihypertenseur des diurétiquesthi­azidiques et apparentés au-delà d’une certaine dose, tandis que leseffets indésirables continuent d’augmenter. En cas d’inefficacité dutraitement, la dose ne doit pas être augmentée.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chez lespatients hypertendus, que l’indapamide :

· respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol etHDL-cholestérol,

· respecte le métabolisme glucidique, même chez les patients hypertendusdi­abétiques.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’ECA avec unantagoniste des récepteurs de l’angiotensine II a été analysée au cours dedeux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET [ONgoing TelmisartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et VA NEPHRON-D[The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients présentant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’une augmentation durisque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotensiona été observée.

Ces résultats sont également applicables aux autres inhibiteurs de l’ECAet antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, compte tenu de lasimilarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs del’angiotensine II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par inhibiteurde l’ECA ou antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II chez despatients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénalechronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et lesaccidents vasculaires cérébraux ont été numériquement plus fréquents dansle groupe aliskiren que dans le groupe placebo, et des événementsindé­sirables et des événements indésirables graves d’intérêt(hyper­kaliémie, hypotension et insuffisance rénale) ont été rapportés plusfréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Utilisation pédiatrique

Aucune donnée d’utilisation du périndopril/in­dapamide chez les enfantsn’est disponible.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Liées à périndopril/in­dapamide 4 mg/1,25 mg :

La co-administration de périndopril et d’indapamide ne modifie pas leursparamètres pharmacocinétiques par rapport à leur administration­séparée.

Liées au périndopril :

Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique dupérindopril est de 1 heure.

La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, le sel de périndopril tert-butylamine doit êtreadministré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avantle repas.

Le volume de distribution est d’environ 0,2 L/kg pour la forme libre dupérindoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques estde 20 %, principalement à l’enzyme de conversion de l’angiotensine, maisest concentration-dépendante.

Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate,le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, lepérindopril produit cinq métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration­plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

Le périndoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminalede la fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un étatd’équilibre en 4 jours.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril etson exposition plasmatique.

Personnes âgées :

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez les personnes âgées,ainsi que chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ourénale.

Insuffisants rénaux :

Une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale est souhaitable enfonction du degré d’altération (clairance de la créatinine).

En cas de dialyse :

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 mL/min.

Cirrhose :

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les patientscirrho­tiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite demoitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pasdiminuée et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire(voir rubriques 4.2 et 4.4).

Liées à l’indapamide :

L’indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractusdigestif.

Le pic plasmatique maximal est atteint chez l’Homme environ une heureaprès l’administration orale du produit.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.

La demi-vie d’élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d’accumulation­.L’élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale(22 %) sous forme de métabolites inactifs.

Insuffisants rénaux :

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez les patientsprésentant une insuffisance rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le périndopril/in­dapamide a une toxicité légèrement plus élevée quecelle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent paspotentialisées chez le rat. Cependant, l’association produit une toxicitégastro-intestinale chez le chien et une toxicité maternelle chez le rat sanseffet tératogène.

Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de dosecorrespondant à une marge de sécurité très marquée par rapport aux dosesthérapeutiques utilisées.

Liées au périndopril :

Dans les études de toxicité chronique par voie orale (rats et singes),l’organe cible est le rein, avec des dommages réversibles.

Aucune mutagénicité n’a été observée dans les études in vitro ouin vivo.

Les études de toxicologie de la reproduction (rats, souris, lapins etsinges) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou detératogénicité.

Cependant, il a été démontré que les inhibiteurs de l’enzyme deconversion de l’angiotensine, en tant que classe, induisent des effetsindésirables sur le développement fœtal tardif, entraînant la mort fœtaleet des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésionsrénales et une augmentation de la mortalité péri et postnatale ont étéobservées. La fertilité n’a été altérée ni chez les rats mâles ni chezles rats femelles.

Aucune cancérogénicité n’a été observée dans les études à longterme chez les rats et les souris.

Liées à l’indapamide :

Les plus fortes doses administrées par voie orale à différentes espècesanimales (40 à 8 000 fois la dose thérapeutique) ont révélé uneexacerbation des propriétés diurétiques de l’indapamide. Les principauxsymptômes d’intoxication au cours des études de toxicité aiguë avecl’indapamide administré par voie intraveineuse ou intrapéritonéale étaientliés à l’action pharmacologique de l’indapamide, à savoir bradypnée etvasodilatation périphérique.

Les études de toxicologie de la reproduction n’ont montré aucuneembryoto­xicité ou tératogénicité et la fertilité n’a pas étéaltérée.

L’indapamide a été testé négatif en ce qui concerne les propriétésmutagènes et cancérigènes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg, comprimé sécable estconditionné sous plaquettes blanches (OPA/Aluminium). Boîte de 10, 20, 30 ou90 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 329 3 4 : 10 comprimés sous plaquette(s)(O­PA/Aluminium).

· 34009 302 329 4 1 : 20 comprimés sous plaquette(s)(O­PA/Aluminium).

· 34009 302 329 6 5 : 30 comprimés sous plaquette(s)(O­PA/Aluminium).

· 34009 302 329 7 2 : 90 comprimés sous plaquette(s)(O­PA/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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