PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB 4 mg/1,25 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA LAB 4 mg/1,25 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tert-butylamine de périndopril..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....4 mg

équivalent à périndopril 3,338 mg

Indapamide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.1,25 mg

Pour un comprimé.

Excipients : Lactose monohydraté (68,75 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanchâtre, en forme de bâtonnet, gravé « I4 » surune face et « > » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.PE­RINDOPRIL/INDA­PAMIDE ZENTIVA LAB 4 mg/1,25 mg est indiqué chez lespatients pour lesquels la pression artérielle est insuffisamment contrôléepar le périndopril seul.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Un comprimé de PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA LAB 4 mg/1,25 mg par jouren une prise quotidienne de préférence le matin et avant le repas.

Quand cela est possible, il est recommandé d'adapter individuellement lesposologies des composants. PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA LAB 4 mg/1,25 mgdoit être utilisé si la pression artérielle est insuffisamment contrôléepar PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE 2 mg/0,625 mg.

Le passage direct de la monothérapie à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA LAB4 mg/1,25 mg peut être envisagé s'il s'avère cliniquement opportun.

Sujet âgé (voir rubrique 4.4)

Le traitement doit être initié après prise en compte de la réponsetensionnelle et de la fonction rénale.

Insuffisant rénal (voir rubrique 4.4)

Le traitement est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 30 ml/mn).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairancede la créatinine 30–60 ml/mn), il est recommandé d'initier le traitement àla posologie appropriée de l'association libre. Chez les patients ayant uneclairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/mn, aucun ajustementposo­logique n'est nécessaire. Le suivi habituel comprend un contrôlepériodique de la créatinine et du potassium.

Insuffisant hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2)

Le traitement est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatiquesévère.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucunajustement posologique n'est nécessaire.

Population pédiatrique

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA LAB 4 mg/1,25 mg ne doit pas êtreutilisé chez l'enfant et l'adolescent car l'efficacité et la tolérance depérindopril chez l'enfant et l'adolescent, seul ou en association, n'ont pasété établies.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité au périndopril ou à tout autre inhibiteur de l'enzymede conversion,

· antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion,

· angio-œdème héréditaire ou idiopathique,

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA LAB ne doit pas être débutémoins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirégalement rubriques 4.4 et 4.5)..

· deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· l’association de PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA LAB à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· hypersensibilité à l'indapamide ou à tout autre sulfamide,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/mn),

· encéphalopathie hépatique,

· insuffisance hépatique sévère,

· hypokaliémie,

· en règle générale, ce médicament est déconseillé en casd'association avec des médicaments non antiarythmiques pouvant causer destorsades de pointe (voir rubrique 4.5),

· allaitement (voir rubrique 4.6).

· hypersensibilité à l'un des excipients.

En raison du manque de données thérapeutiques suffisantes,PE­RINDOPRIL/INDA­PAMIDE ZENTIVA LAB ne doit pas être utilisé chez :

· les patients dialysés,

· les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avec l'association fixe faiblement dosée PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE2 mg/0,625 mg, il n'a pas été observé de réduction significative deseffets indésirables en comparaison avec les doses les plus faiblesrecommandées pour chacun des composants, à l'exception des hypokaliémies(voir rubrique 4.8). Une augmentation de la fréquence des réactionsidio­syncrasiques chez le patient exposé simultanément à deux nouveaux agentsantihyper­tenseurs ne peut être exclue. Pour minimiser ce risque, le patientdoit être surveillé avec attention.

Lithium

L'utilisation de lithium avec l'association de périndopril et indapamide estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

Neutropénie/a­granulocytose

Des cas de neutropénie/a­granulocytose, de thrombocytopénie et d'anémieont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme deconversion. Il est rare qu'une neutropénie survienne chez les patients ayantune fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndoprildoit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladievasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, del'allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque,en particulier s'il existe une altération pré-existante de la fonctionrénale. Certains de ces patients ont présenté des infections sérieuses, qui,dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive.

Si le périndopril doit être utilisé chez de tels patients, unesurveillance régulière de la formule sanguine (comptage des globules blancs)est conseillée et les patients devront être prévenus de signaler tout signed'infection (ex: mal de gorge, fièvre).

Hypersensibilité / œdème angioneurotique

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traitéspar un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le périndopril. Ceci peutsurvenir à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, lepérindopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être gardésous surveillance jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsquel'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en généralrégressive sans traitement, bien que les antihistaminiques se soient montrésutiles pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En casd'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée, pouvantinclure une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml)et/ou des mesures assurant la libération des voies aériennes, doit êtreimmédiatement effectuée.

La fréquence d'angio-œdèmes rapportés est plus élevée chez les patientsde race noire que chez les autres patients.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accrud'angio-œdème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voirsection 4.3.).

Un risque accru d’angio-oedeme est possible avec l’usage concomitantd’autres médicaments pouvant causer un angio-oedème (voir rubrique 4.3 etrubrique 4.5).

Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certainscas, ce n'était pas précédé d'un angio-œdème facial et les taux deC-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannerabdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ontdisparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit faire partie dudiagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patientsous IEC.

Hypersensibili­té/angioedème:

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de périndopril. Letraitement par périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.3 et 4­.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées menaçant la viedu patient ont été rapportés lors de l'administration d'un inhibiteur del'enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation avec du venind'hyménoptère (abeille, guêpes). Les inhibiteurs de l'enzyme de conversiondoivent être utilisés avec précaution chez les patients allergiques traitéspour désensibilisation et évités chez ceux qui vont recevoir uneimmunothérapie par venin. Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées eninterrompant transitoirement le traitement par inhibiteur de l'enzyme deconversion pendant au moins 24 heures chez les patients nécessitant à la foisun traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion et unedésensibili­sation.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL)

Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes, pouvant être fatales, lors d'une aphérèse des LDL avec dusulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chez les patients ensuspendant temporairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité (ex : AN 69) et traitésparallèle­ment avec un IEC. Il conviendra d'utiliser un autre type de membranede dialyse ou une autre classe d'antihypertenseur chez ces patients.

Diurétiques épargneurs de potassium, sels de potassium

L'association de périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium oude sels de potassium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Grossesse et allaitement

Un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit pas êtredébuté pendant la grossesse. Une thérapie antihypertensive alternative avecun profil de sécurité établi lors de la grossesse doit être mise en placechez les patientes envisageant une grossesse à moins que la poursuite dutraitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion ne soit considéréeessen­tielle. Lorsque la grossesse est confirmée, le traitement par inhibiteurde l'enzyme de conversion doit être arrêté immédiatement, et, si besoin, unethérapie alternative doit être débutée (voir rubriques 4.3 et 4.6).

L'utilisation de périndopril est déconseillée pendant l'allaitement.

Si la fonction hépatique est altérée, les diurétiques thiazidiques etapparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas,l'adminis­tration du diurétique doit être immédiatement interrompue.

Photosensibilité

Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiquesthi­azidiques ou apparentés (voir rubrique 4.8). Si une réaction dephotosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé del'interrompre.

Si la réadministration du diurétique est jugée nécessaire, il estrecommandé de protéger les zones exposées du soleil et des UVAartificiels.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­crasique, qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire ou à un glaucome aigu àangle fermé.

Les symptômes comprennent une apparition brutale d’une diminution del’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire survenant généralement dansles heures ou les semaines suivant l’initiation du traitement. Un glaucomeaigu à angle fermé non traité peut conduire à la perte définitive de lavision. Le principal traitement consiste à arrêter la prise du médicament leplus rapidement possible.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/mn), le traitement est contre-indiqué.

Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparenteprée­xistante et dont le bilan sanguin témoigne d'une insuffisance rénalefonction­nelle, le traitement doit être interrompu et éventuellement reprissoit à la faible dose soit avec un seul des constituants.

Chez ces patients, le suivi habituel comprend un contrôle périodique dupotassium et de la créatinine, après 15 jours de traitement puis tous les2 mois en période de stabilité thérapeutique.

L'insuffisance rénale a été principalement rapportée chez les patients eninsuffisance cardiaque sévère ou présentant une insuffisance rénalesous-jacente, en particulier par sténose de l'artère rénale.

Ce médicament est généralement déconseillé en cas de sténose del'artère rénale bilatérale ou de rein fonctionnel unique.

Hypotension et déplétion hydrosodée

Il existe un risque d'hypotension soudaine en cas de déplétion sodiquepréexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose del'artère rénale). Les signes cliniques de déséquilibrehy­droélectrolyti­que, pouvant survenir à l'occasion d'un épisodeintercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront donc systématiquemen­trecherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques seraeffectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusionintra­veineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuitede traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pressionartérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit àposologie réduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie

L'association de Périndopril et d'Indapamide n'exclut pas la survenue d'unehypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux.Comme avec tout antihypertenseur associé à un diurétique, un contrôlerégulier des taux de potassium plasmatique doit être effectué.

Excipients

Les patients présentant une galactosémie congénitale, une malabsorption duglucose et du galactose ou un déficit total en lactase ne doivent pas prendrece médicament.

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi quepar sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doitêtre envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescriptiond'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuitedu traitement peut être envisagée.

Enfant et adolescent

L'efficacité et la tolérance de périndopril chez l'enfant et l'adolescent,seul ou associé, n'ont pas été établies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc…)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone aété observée en particulier au cours des déplétions hydrosodéesim­portantes (régime hyposodé strict ou traitement diurétique prolongé), chezles patients dont la pression artérielle était initialement basse, en cas desténose de l'artère rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou decirrhose œdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, uneélévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénalefonction­nelle. Occasionnellement, ceci peut survenir, bien que rarement, defaçon aiguë à tout moment du traitement.

Chez ces patients, le traitement doit être initié à faible dose etaugmenté progressivement.

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie doivent être évaluées avant le débutdu traitement. La posologie initiale sera ajustée ultérieurement en fonctionde la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétionhydro­sodée, afin d'éviter toute survenue brutale d'une hypotension.

Sujet ayant une athérosclérose connue

Le risque d'hypotension existe chez tous les patients, mais une attentionparti­culière sera apportée aux patients présentant une cardiopathieis­chémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en initiant letraitement à faible dose.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisa­tion.Néanmoin­s, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles chezles patients présentant une hypertension rénovasculaire et qui sont dansl'attente d'une chirurgie correctrice ou lorsque la chirurgie n'est paspossible.

Si PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA LAB est prescrit à des patients ayantune sténose de l'artère rénale connue ou suspectée, le traitement doit êtreinstauré à l'hôpital à faible dose avec une surveillance de la fonctionrénale et de la kaliémie, certains patients ayant développé une insuffisancerénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement.

Autres populations à risque

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez lespatients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite. Ne pas interrompre un traitementpar bêta-bloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne :l'IEC doit être ajouté au bêta-bloquant.

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, laglycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premiermois de traitement avec un IEC.

Différences ethniques

Comme pour les autres IEC, périndopril est apparemment moins efficace sur labaisse de pression artérielle chez les patients de race noire que chez lesautres, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états derénine basse dans la population de race noire hypertendue.

Chirurgie /anesthésie

Les IEC sont susceptibles de provoquer une hypotension en cas d'anesthésie,en particulier si l'agent anesthésique utilisé possède un potentielhypo­tenseur.

Il est donc recommandé d'interrompre les IEC de longue durée d'action commele périndopril si possible la veille de l'intervention.

Sténose de la valve mitrale ou aortique /cardiomyopat­hiehypertrophi­que

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avecprudence chez les patients présentant une obstruction au niveau du systèmed'éjection du ventricule gauche.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par unejaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosanteful­minante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pasélucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou quiprésentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter letraitement par IEC et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée(voir rubrique 4.8).

Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie peut survenir pendant un traitement avec un inhibiteur del’ECA. Les patients présentant un risque de développer une hyperkaliémie­comprennent les patients insuffisants rénaux, les patients diabétiques, lespatients atteints d’hypoaldosté­ronisme ou ceux recevant un traitementassocié à des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation enpotassium ou des substituts de sels contenant du potassium, ou les patientsprenant d’autres substances actives associées à des augmentations de lakaliémie (par exemple héparine, co-trimoxazole également dénommétrimét­hoprime/sulfa­méthoxazole).

Si l'utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus estconsidérée comme appropriée, il est recommandé de surveiller la kaliémierégulière­ment (voir rubrique 4.5).

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Equilibre hydro-électrolytique

Natrémie :

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers. Tout traitement diurétique peut provoquer unediminution des taux de sodium susceptibles d'avoir de graves conséquences. Labaisse de la natrémie peut initialement être asymptomatique et un contrôlerégulier est donc indispensable. Il doit être encore plus fréquent chez lessujets âgés et les cirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Kaliémie :

Une déplétion potassique avec hypokaliémie constitue un risque majeur avecles diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'unehypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populationsà haut risque telles que les sujets âgés et/ou dénutris qu'ils soientpolymédi­camentés ou non, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, lescoronariens et les insuffisants cardiaques.

Dans de tels cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque desdigitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, quel'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même quela bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troublesdu rythme sévères, en particulier des torsades de pointe, potentiellemen­tfatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la 1ère semaine de traitement.

Si une hypokaliémie est détectée, elle doit être corrigée.

Calcémie :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés sont susceptibles de diminuerl'excrétion urinaire du calcium et d'entraîner une augmentation légère ettransitoire de la calcémie. Une hypercalcémie importante peut être reliée àune hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, le traitement doit êtreinterrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie :

Le contrôle de la glycémie est important chez les diabétiques, enparticulier lorsque les taux de potassium plasmatiques sont bas.

Acide urique :

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutêtre augmentée.

Fonction rénale et diurétiques :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces quelorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémi­einférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour unadulte).

Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être ajustée pourtenir compte de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule deCockroft :

Clcr = (140 – âge) x poids / 0,814 x créatininémie

Avec : l'âge exprimé en années,

le poids en Kg,

la créatininémie en µmol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L'hypovolémie, résultant de la perte en eau et en sodium provoquée par lediurétique en début de traitement entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation des taux plasmatiquesd'urée et de créatinine. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoireest sans conséquence chez les patients dont la fonction rénale est normalemais peut cependant aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Sportifs :

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et desa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitante delithium avec des IEC. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiquespeut augmenter la lithiémie et accroître le risque de toxicité du lithiumavec les IEC. L'utilisation de périndopril associé à l'indapamide avec lelithium est déconseillée, mais si l'association s'avère nécessaire, uncontrôle attentif de la lithiémie devra être réalisé (voirrubrique 4.4).

+ Baclofène

Potentialisation de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pressionartérielle et de la fonction rénale et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

La coadministration d'IEC avec des AINS (acide acétyl-salicylique à dosesélevées, inhibiteurs de la Cox-2 et AINS non-sélectifs) peut en réduire leseffets anti-hypertenseurs. L'usage simultané d'IEC et d'AINS peut conduire àune augmentation du risque de dégradation de la fonction rénale, et à uneaugmentation de kaliémie, surtout chez les patients avec une fonction rénaledéjà dégradée. L'association doit être utilisée avec attention, surtoutchez les personnes âgées. Les patients doivent être bien hydratés et unesurveillance de la fonction rénale doit être envisagée au début de lathérapie concomitante, et ensuite périodiquement.

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur accru et risque d'hypotension orthostatique majoré(effet additif).

+ Corticostéroïdes, tétracosactide

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due auxcorticosté­roïdes).

+ Autres antihypertenseurs

L'utilisation concomitante d'autres antihypertenseurs avecpérindopril/in­dapamide peut résulter en un effet additionnel sur la baissede pression artérielle.

+ Sacubitril/val­sartan

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

+ Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités parpérindopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts desel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significativesde la kaliémie. Par conséquent, l’association du périndopril avec lesmédicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisationcon­comitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et êtreaccompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

+ Inhibiteurs de la néprilysine (NEP)

Les IEC (par exemple périndopril) sont connus pour causer desangio-oedèmes. Ce risque peut être accru lors de l’utilisation concomitanted’IEC et d’inhibiteurs de la NEP (comme par exemple le racecadotril).

+ Racecadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus,tem­sirolimus) et vildagliptine

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

+ TriméthoprimeCo-trimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole)

Il convient de faire preuve de prudence lors de l’administration deperindopril avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que letriméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole) car letriméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel quel’amiloride (voir rubrique 4.4).

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants) : rapporté pourle captopril et l'énalapril

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner unemajoration de l'effet hypoglycémiant chez les diabétiques traités parinsuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue d'épisodeshypo­glycémiques est très rare (amélioration de la tolérance au glucose ayantpour conséquence une diminution des besoins en insuline).

+ Allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticoïdessys­témiques ou procaïnamide

L'administration concomitante avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversionpeut entraîner un risque accru de leucopénie.

+ Anesthésiques

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent majorer les effetshypotenseurs de certains produits anesthésiques.

+ Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l'anse)

Un traitement diurétique antérieur à forte dose peut provoquer unedéplétion volémique et un risque d'hypotension lors de l'instauration dutraitement par périndopril.

+ Sels d'or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,vomissement et hypotension) ont été rarement rapportés chez des patientsrecevant de façon concomitante des injections de sels d'or (aurothiomalate desodium) et un IEC (dont le périndopril).

+ Médicaments induisant des torsades de pointe

En raison du risque d'hypokaliémie, l'indapamide doit être administré avecprécaution lorsqu'il est associé à des médicaments induisant des torsades depointe comme les antiarythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofetilide,ibu­tilide, bretylium, sotalol); certains neuroleptiques (chlorpromazi­ne,cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluoperazine), benzamides(ami­sulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol,ha­lopéridol), autres neuroleptiques (pimozide); autres substances telles quebépridil, cisapride, diphemanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine,mo­xifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV, méthadone,asté­mizole, terfénadine.

Prévention de l'hypokaliémie et correction si besoin: surveillance del'espace QT.

+ Médicaments hypokaliémiants: amphotéricine B (voie IV), gluco etminéralocor­ticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifsstimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémieet correction si besoin; à prendre particulièrement en compte en cas dethérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.

+ Digitaliques

Les faibles taux de potassium favorisent les effets toxiques desdigitaliques. La kaliémie et l'ECG doivent être contrôlés et le traitementrecon­sidéré si nécessaire.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine provoquée par une éventuelleinsuf­fisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et en particulier auxdiurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie­dépasse 15 mg/l (135 micromoles/l) chez l'homme et 12 mg/l(110 m­icromoles/l) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés. Une réhydratation doit êtreeffectuée avant administration du produit iodé.

+ Calcium (sels de)

Risque d'augmentation de la calcémie par diminution de l'éliminationu­rinaire du calcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des tauxcirculants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Lié au périndopril

L'utilisation d'IEC n'est pas recommandée pendant le premier trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4).

L'utilisation d'IEC est contre-indiquée pendant les deuxième et troisièmetrimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité­suivant une exposition aux IEC durant le premier trimestre de la grossesse n'ontpas été concluantes. Cependant une légère augmentation du risque ne peutêtre exclue. A moins que l'on ne considère comme essentielle la poursuite dutraitement par IEC, le traitement des patientes envisageant une grossesse doitêtre changé pour une thérapie anti-hypertensive dont le profil de sécuritépour une utilisation pendant la grossesse est établi. Lorsque la grossesse estconfirmée, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, sinécessaire, un traitement alternatif doit être initié.

L'exposition aux IEC durant les 2ème et 3ème trimestres est connue pourinduire une fœtotoxicité humaine (fonction rénale diminuée, oligohydramni­os,retard de l'ossification du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance­rénale, hypotension, hyperkaliémie). (Voir rubrique 5.3).

Si une exposition a eu lieu à partir du 2ème trimestre de la grossesse, ilest recommandé d'effectuer un contrôle de la fonction rénale et du crâne auxultrasons. Les signes d'hypotension doivent être particulièrement recherchéschez nouveau-nés dont les mères ont pris des IEC (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Lié à l'indapamide

Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisièmetrimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et ledébit sanguin utéro-placentaire pouvant entraîner une ischémiefœto-placentaire et un retard de croissance. De plus, quelques rares casd'hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été rapportés suiteà une exposition proche du terme.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA LAB est contre-indiqué au cours del'allaitement.

Etant donné qu'aucune information n'est disponible concernant l'utilisationdu périndopril au cours de l'allaitement, le périndopril n'est pas recommandéet des traitements alternatifs avec un profil de sécurité mieux établipendant l'allaitement sont préférables, surtout pour les nouveau-nés ou lesprématurés.

L'indapamide est excrété dans le lait maternel. L'indapamide estétroitement relié à des diurétiques thiazidiques qui ont été associés,durant l'allaitement, avec une diminution ou même une suppression de lalactation. Une hypersensibilité aux dérivés sulfamide, une hypokaliémie etun ictère nucléaire peuvent survenir.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Liés au perindopril, à l'indapamide et à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDEZENTI­VA LAB

Aucun des deux principes actifs, ou la combinaison n'affecte directement lavigilance mais des réactions individuelles liées à une hypotension peuvent seproduire chez certains patients, particulièrement au début du traitement oulors de l'association avec d'autres antihypertenseurs.

En conséquence, la capacité à conduire ou à utiliser des machines peutêtre altérée.

4.8. Effets indésirables

L'administration de Périndopril inhibe l'axerénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassiqueprovoquée par l'indapamide. Quatre pour cent des patients traités parPERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA LAB ont présenté une hypokaliémie (taux depotassium < 3.4 mmol/l).

Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant letraitement et classés selon les fréquences suivantes:

Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent(≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne pouvant être estimé à partir des donnéesdisponi­bles).

Très rare : Thrombocytopénie, leucopénie/ne­utropénie, agranulocytose,a­némie aplasique, anémie hémolytique.

Une anémie (voir rubrique 4.4) a été rapportée avec des inhibiteurs del'enzyme de conversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux,hémodi­alysés).

Peu fréquent : Troubles de l'humeur ou du sommeil.

Fréquent : Paresthésie, céphalées, étourdissements, vertiges.

Très rare : Confusion.

Fréquent : Troubles de la vision.

Fréquence indéterminée : Épanchement choroïdien.

Fréquent : Acouphène.

Fréquent : Hypotension orthostatique ou non (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : Phénomène de Raynaud

Très rare : Arythmie dont bradycardie, tachycardie ventriculaire,fi­brillation auriculaire, angine de poitrine, et infarctus du myocarde,éven­tuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients àhaut risque (voir rubrique 4.4.).

Fréquent : Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation desinhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sapersistance, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement.L'é­tiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme.Dyspnée.

Peu fréquent : Bronchospasme.

Très rare : Pneumonie éosinophile, rhinite.

Fréquent : Constipation, bouche sèche, nausées, douleurs épigastriques,dou­leurs abdominales, dysgueusie, vomissements, dyspepsie, diarrhée.

Très rare : Pancréatite.

Très rare : Hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique 4.4).

Inconnu : En cas d'insuffisance hépatique, la survenue d'uneencéphalo­pathie hépatique est possible (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Fréquent : Rash, prurit, éruptions maculo-papuleuses.

Peu fréquent : Angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, desmuqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, urticaire (voirrubrique 4.4)

Réactions d'hypersensibilité, principalement dermatologiques, chez lessujets prédisposés aux réactions allergiques ou asthmatiques.

Purpura.

Aggravation possible d'un lupus érythémateux disséminé préexistant.

Rare : Aggravation du psoriasis

Très rare : Erythème multiforme, nécrose épidermique toxique, syndrome deSteven Johnson.

Des cas de photosensibilité ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Fréquent : Crampes musculaires.

Peu fréquent : Insuffisance rénale.

Très rare : Insuffisance rénale aiguë.

Peu fréquent : Impuissance.

Fréquent : Asthénie.

Peu fréquent : Transpiration.

Déplétion potassique avec baisse particulièrement grave de la kaliémiedans certaines populations à risque (voir rubrique 4.4.).

Hyponatrémie avec hypovolémie à l'origine de déshydratation etd'hypotension orthostatique.

Elévation de l'uricémie et de la glycémie au cours du traitement.

Augmentation modérée de l'urée et de la créatinine plasmatiques,ré­versible à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemmentren­contrée en cas de sténose de l'artère rénale, d'hypertension artérielletraitée par diurétiques, d'insuffisance rénale.

Elévation des taux plasmatiques de potassium, habituellemen­ttransitoire.

Rare : Augmentation de la calcémie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'événement le plus probable en cas de surdosage est l'hypotension, parfoisassociée à des nausées, vomissements, crampes, étourdissements, somnolence,états confusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (parhypovolémie). Des désordres hydroélectroly­tiques (hyponatrémie,hy­pokaliémie) peuvent survenir.

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'ànormali­sation.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus en position déclive. Si nécessaire, uneperfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium peut être administréeou tout autre moyen d'expansion volémique peut être utilisé.

Le périndoprilate, la forme active du périndopril, est dialysable (voirrubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : PERINDOPRIL ET DIURETIQUES, Code ATC :C09BA04.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA LAB est une association de périndopril, selde tert‑butylamine, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensineet d'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Ses propriétésphar­macologiques découlent de celles de chacun des composés pris séparémentauxqu­elles il convient d'ajouter celles dues à l'action additive synergique desdeux produits associés.

Liée à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA LAB

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA LAB entraîne une synergie additive deseffets antihypertenseurs des deux composants.

Liée au périndopril

Périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien,et la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, enheptapeptides inactifs.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du périndopril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites sont inactifs.

Périndopril réduit le travail du cœur :

· par un effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à unemodification du métabolisme des prostaglandines: diminution de lapré-charge,

· par diminution des résistances périphériques totales: diminution de lapost-charge.

Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis enévidence :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gaucheet droit,

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'indexcardiaque,

· une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.

Les épreuves d'effort sont également améliorées.

Liée à l'indapamide

L'indapamide est un dérivé sulfonamide à noyau indole, apparenté auxdiurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique. L'indapamide inhibe laréabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution.

Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à unmoindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de lasorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Liée à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA LAB

Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA LABexerce un effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artériellesdi­astolique et systolique que ce soit en position couchée ou en positiondebout. Cet effet antihypertenseur se prolonge pendant 24 heures. La baissetensionnelle est obtenue en moins d'un mois, sans échappement; l'arrêt dutraitement ne s'accompagne pas d'effet rebond. Au cours des études cliniques,l'ad­ministration concomitante de Périndopril et Indapamide a entraîné deseffets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacun des produitsadminis­trés seuls.

L'effet de l'association fixe faiblement dosée PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE2 mg/0,625 mg sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire n'a pasété étudié.

PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,contrôlée versus enalapril a évalué par échocardiographie les effets del'association perindopril/in­dapamide versus enalapril en monothérapie surl'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG).

Dans l'étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par unindex de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l'homme et >100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour un an detraitement: perindopril 2 mg/indapamide 0,625 mg ou enalapril 10 mg, en uneprise par jour. La posologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle dela pression artérielle jusqu'à perindopril 8 mg/indapamide 2,5 mg ouenalapril 40 mg en une prise par jour. Seuls 34 % des sujets sont restéstraités avec perindopril 2 mg/indapamide 0,625 mg (contre 20 % avecenalapril 10 mg).

A la fin du traitement, l'IMVG avait diminué de façon significative­mentplus importante dans le groupe perindopril/in­dapamide (-10,1 g/m2) que dansle groupe enalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patientsrandomisés. La différence de variation de l'IMVG entre les deux groupes étaitde –8,3 g/m2 (IC95 % (- 11,5, – 5,0), p < 0,0001).

Un effet plus important sur l'IMVG a été atteint avec des doses deperindopril/in­dapamide supérieures à celles enregistrées pour ceproduit.

Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entreles 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivement de –5,8 mmHg (IC95 % (-7,9, –3,7), p < 0,0001) pour la pression artériellesys­tolique et de –2,3 mmHg (IC95% (- 3,6, – 0,9), p = 0,0004) pour lapression artérielle diastolique, en faveur du groupepérindo­pril/indapami­de.

Liée au périndopril

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle:légère à modérée ou sévère. On observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après uneprise unique et se prolonge pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : ilse situe aux environs de 80 %.

Chez les patients répondeurs, la pression artérielle est normalisée aubout de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

Périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices, restaurel'élas­ticité des principaux troncs artériels, corrige les modificationshis­tomorphométri­ques des artères de résistance et réduit l'hypertrophi­eventriculaire gauche.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîneune synergie de type additif.

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidiquediminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

Liée à l'indapamide

L'indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolongependant 24 heures. Cet effet apparaît à des doses où ses propriétésdiu­rétiques sont minimes.

Son activité antihypertensive est proportionnelle à une amélioration de lacompliance artérielle et à une diminution des résistances vasculairespé­riphériques totale et artériolaire.

L'indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiquesthi­azidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effetsindésirables continuent d'augmenter: en cas d'inefficacité du traitement, ilne faut donc pas chercher à augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chezl'hypertendu, qu’indapamide :

· n'a pas d'effet sur le métabolisme lipidique: triglycérides,LDL-cholestérol et HDL-cholestérol,

· n'a pas d'effet sur le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendudi­abétique.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Liée à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA LAB

La co-administration de Périndopril et d'Indapamide ne modifie pas leursparamètres pharmacocinétiques par rapport à leur administration­séparée.

Liée au périndopril

Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique depérindopril est de 1 heure.

Périndopril est une prodrogue. Vingt sept pour cent du périndoprilad­ministré atteint la circulation sanguine en tant que métabolite actif, lepérindoprilate. En plus du périndoprilate actif, périndopril est à l'originede 5 autres métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique dupérindoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, périndopril tert-butylamine doit être administré parvoie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndoprilad­ministrée et l'exposition plasmatique.

Le volume de distribution est d'approximativement 0,2 l/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion del'angiotensine, mais est concentration-dépendante.

Le périndoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminalede la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un étatd'équilibre en 4 jours.

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques ou rénaux. Une adaptation posologique encas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré d'altération(cla­irance de la créatinine).

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les patientscirrho­tiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite demoitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas diminuéeet, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voirrubriques 4.2 et 4.4).

Liée à l'indapamide

Indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif.

Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure aprèsla prise orale du produit. La liaison aux protéines plasmatiques est de79 %.

La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation­.L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale(22 %) sous forme de métabolites inactifs.

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chezl'insuffi­sant rénal.

5.3. Données de sécurité préclinique

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZENTIVA LAB a une toxicité légèrement plusélevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissentpas potentialisées chez le rat. Cependant l'association fait apparaître unetoxicité digestive chez le chien et les effets maternotoxiques semblentmajorés chez le rat (par rapport au périndopril).

Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de dosescorrespondant à une marge de sécurité très large par rapport à ceuxutilisés en thérapeutique.

Les études précliniques réalisées séparément avec le périndopril etl'indapamide n'ont pas démontré de potentiel génotoxique, carcinogène outératogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydrate, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre,cellulose microcristalline.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

A conserver dans l’emballage d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (aluminium/alu­minium).

Boîte de 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 ou 500 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 391 972 6 5 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 391 973 2 6 : 20 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 391 974 9 4 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 391 975 5 5 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 391 976 1 6 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 391 977 8 4 : 56 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 391 978 4 5 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 391 979 0 6 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 574 471 6 8 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 574 472 2 9 : 500 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page