PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZYDUS FRANCE 4 mg/1,25 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PÉRINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE 4 mg/1,25 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Périndopril..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..3,338 mg

sous forme de périndopril tert-butylamine...­.............­.............­.............­.............­.............­........4,00 mg

Indapamide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.1,25 mg

Pour un comprimé.

Excipient : un comprimé contient 48,50 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc crème, en forme de bâtonnet, biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez l’adulte.PERIN­DOPRIL/INDAPA­MIDE ZYDUS FRANCE est indiqué chez les patients pourlesquels la pression artérielle est insuffisamment contrôlée parpérindopril se­ul.

4.2. Posologie et mode d'administration

Un comprimé pelliculé de PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE par jour enune prise quotidienne de préférence le matin et avant le repas.

Quand cela est possible, il est recommandé d’administrer les constituantsde l’association à des posologies adaptées individuellemen­t.PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE 4 mg/1,25 mg doit être utilisé lorsquela pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée avecPERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE 2 mg/0,625 mg, comprimé (si ce dosageest disponible sur le marché).

Dans les cas cliniquement appropriés, le passage direct de la monothérapieà PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS France 4 mg/1,25 mg peut êtreenvisagé.

Populations particulières

Sujet âgé (voir rubrique 4.4)

Le traitement doit être initié en fonction de la réponse tensionnelle etde l’état de la fonction rénale.

Insuffisant rénal (voir rubrique 4.4)

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), le traitement est contre-indiqué.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairancede la créatinine 30–60 ml/min), il est recommandé d’initier le traitementà la posologie appropriée de l’association li­bre.

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure ou égaleà 60 ml/min, aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

La pratique médicale courante comprend un contrôle périodique de lacréatinine et du potassium.

Insuffisant hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2)

En cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement estcontre-indiqué.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucunajustement posologique n’est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de périndopril tert-butylamine/ indapamidedans la population pédiatrique n’ont pas encore été établies.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE ne doit pas être utilisé chezl’enfant et l’adolescent.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Liées au périndopril :

· hypersensibilité au principe actif ou aux autres inhibiteurs de l'enzymede conversion ;

· antécédent d'angio-oedème (œdème de Quincke) lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.4) ;

· angio-oedème héréditaire ou idiopathique ;

· deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.4 et4.6) ;

· l’association de PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE à desmédicaments contenant de l’aliskiren chez les patients présentant undiabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire]< 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· utilisation concomitante de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.4 et 4­.5),

· traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sangavec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5),

· sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose del'artère rénale sur rein fonctionnellement unique, (voir rubrique 4.4).

Liées à l’indapamide :

· hypersensibilité au principe actif ou aux autres sulfamides ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ;

· encéphalopathie hépatique ;

· insuffisance hépatique sévère ;

· hypokaliémie ;

· en règle générale, ce médicament est déconseillé en casd’association avec des médicaments non antiarythmiques pouvant causer destorsades de pointe (voir rubrique 4.5) ;

· allaitement (voir rubrique 4.6).

Liées au PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE :

· hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

En raison du manque de données, PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE nedoit pas être utilisé chez :

· les patients dialysés.

· les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Communes au perindopril et à l’indapamide :

Lithium

L’utilisation de lithium avec l’association de périndopril etd’indapamide n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Liées au perindopril :

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Epargneurs de potassium, suppléments en potassium ou substituts contenantdes sels de potassium

L’association de périndopril avec un épargneur de potassium, unsupplément potassique ou un substitut contenant des sels de potassium n’estgénéralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Neutropénie/a­granulocytose/throm­bocytopénie/a­némie

Des cas de neutropénie/a­granulocytose, de thrombocytopénie et d’anémieont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme deconversion. Il est rare qu’une neutropénie survienne chez les patients ayantune fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndoprildoit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladievasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, del’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs derisque, en particulier s’il existe une altération pré-existante de lafonction rénale.

Certains de ces patients ont présenté des infections sérieuses, qui, dansquelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. Si lepérindopril est utilisé chez de tels patients, une surveillance régulière dela formule sanguine (comptage des globules blancs) est conseillée et lespatients devront être prévenus de signaler tout signe d’infection (parexemple : mal de gorge, fièvre) (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Hypertension rénovasculaire

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou desténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par unIEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voirrubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif.Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modificationsmi­neures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints desténose artérielle rénale unilatérale.

Hypersensibili­té/angio-oedème

Un angio-oedème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traitéspar un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le périndopril. Ceci peutsurvenir à n’importe quel moment du traitement.

Dans de tels cas, le périndopril doit être arrêté immédiatement et lepatient doit être gardé sous surveillance jusqu'à disparition complète dessymptômes. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres,l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que lesantihistami­niques se soient montrés utiles pour soulager les symptômes.

L'angio-oedème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En casd’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit êtreimmédiatement effectuée, par une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération des voiesaériennes. La fréquence d’angio-oedèmes rapportés est plus élevée chezles patients noirs que chez les patients non-noirs.

Les patients ayant un antécédent d’angio-oedème non lié à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accrud’angio-oedème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voirrubrique 4.3.).

Un angio-oedème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certainscas, ce n’était pas précédé d’un angio-oedème facial et les taux deC-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannerabdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ontdisparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-oedème intestinal doit faire partiedu diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patientsous IEC.

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (par exemple: sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) :

Les patients traités de façon concomitante avec un inhibiteur de mTOR (parexemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent avoir un risque plusélevé d’angio-oedème (par exemple œdème des voies aériennes ou de lalangue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir rubrique 4.5).

L’association de périndopril avec du sacubitril/val­sartan estcontre-indiquée en raison d’un risque accru d’angioedème (voir rubrique4.3). Le sacubitril/val­sartan ne doit être initié que 36 heures après laprise de la dernière dose de périndopril. En cas d’arrêt de traitement parsacubitril/val­sartan, le traitement par périndopril ne devra être initiéque 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirrubriques 4.3 et 4.5). L’utilisation concomitante d’autres inhibiteurs dela NEP (par exemple : racécadotril) avec un IEC peut également accroître lerisque d’angioedème (voir rubrique 4.5). Par conséquent, une évaluationprudente du rapport bénéfice / risque est nécessaire avant d'initier untraitement avec des inhibiteurs de la NEP (par exemple racécadotril) chez despatients recevant du périndopril.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant la viedu patient, lors de l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion pendant un traitement de désensibilisation avec du venind’hyménoptère (abeille, guêpes) ont été signalés. Les inhibiteurs del’enzyme de conversion doivent être utilisés avec précaution chez lespatients allergiques traités pour désensibilisation et évités chez ceux quivont recevoir une immunothérapie par venin (sérum antivenin).

Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées en interrompanttran­sitoirement le traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion pendantau moins 24 heures chez les patients nécessitant à la fois un traitement parinhibiteur de l’enzyme de conversion et une désensibilisation.

Réactions anaphylactoides pendant une aphérèse des lipoprotéines de bassedensité (LDL)

Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes, pouvant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avecadsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chezles patients en suspendant temporairement le traitement par IEC avant chaqueaphérèse.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69 Ò) ettraités avec un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane dedialyse ou une autre classe d’antihypertenseur chez ces patients.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d’hyperaldosté­ronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicamentn’est pas recommandée chez ces patients.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéchez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Liées à l’indapamide :

Encéphalopathie hépatique

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentéspeuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administrationdu diurétique doit être immédiatement interrompue.

Photosensibilité

Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiquesthi­azidiques ou apparentés (voir rubrique 4.8). Si une réaction dephotosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé del’interrompre. Si l’administration d’un diurétique est jugéenécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées du soleil etdes UVA artificiels.

Communes au périndopril et à l’indapamide :

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), le traitement est contre-indiqué.

Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante etdont le bilan témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitementsera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite soit avecun seul des constituants.

Chez ces patients, la pratique médicale courante comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine, après 15 jours de traitementpuis tous les 2 mois en période de stabilité thérapeutique.

L’insuffisance rénale a été principalement rapportée chez les patientsen insuffisance cardiaque sévère ou insuffisance rénale sous-jacente avecsténose de l’artère rénale.

Ce médicament est généralement déconseillé en cas de sténosebilatérale de l’artère rénale ou de rein fonctionnel unique.

Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique

Il existe un risque de brusque hypotension en cas de déplétion sodiquepréexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose del’artère rénale).

Ainsi, les signes cliniques de déséquilibre hydroélectroly­tique, pouvantsurvenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhées ou devomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulièredes électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusionintra­veineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuitedu traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pressionartérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit àposologie réduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie

L'association de périndopril et d'indapamide n'exclut pas la survenue d'unehypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisantsrénaux.

Comme avec tout antihypertenseur associé à un diurétique, un contrôlerégulier du potassium plasmatique doit être effectué.

Excipient ayant un effet notoire

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Liées au périndopril :

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi quepar sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doitêtre envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescriptiond'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avérerait indispensable, lapoursuite du traitement peut être envisagée.

Population pédiatrique

L'efficacité et la tolérance du périndopril chez l'enfant etl’adolescent, seul ou associé, n'ont pas été établies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc…)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone estobservée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes(régime hyposodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez lespatients à pression artérielle initialement basse, en cas de sténoseartérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhoseoedémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute de la pression artérielleet/ou, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisancerénale fonctionnelle. Parfois elle peut être aiguë lors de sa survenue et,bien que rarement, elle peut apparaître dans un délai variable.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors êtreà posologie plus faible et l’augmentation progressive.

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début dutraitement. La posologie initiale est ajustée ultérieurement en fonction de laréponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afind'éviter toute hypotension de survenue brutale.

Athérosclérose

Le risque d'hypotension existe chez tous les patients mais une attentionparti­culière doit être portée chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ouune insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à unefaible posologie.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l’hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuventêtre utiles chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire dansl’attente d’une intervention correctrice ou lorsque cette interventionn’est pas possible.

Si PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE est prescrit à des patients ayantune sténose de l’artère rénale connue ou suspectée, le traitement doitêtre instauré à l’hôpital avec une dose faible et une surveillance de lafonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patients ayantdéveloppé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt dutraitement.

Insuffisance cardiaque/insuf­fisance cardiaque sévère

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV),l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec uneposologie initiale réduite. Il ne faut pas interrompre un traitement parbêta-bloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne : l'IECsera ajouté au bêta-bloquant.

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl’hyperkaliémie), le traitement doit être initié sous contrôle médical,à dose initiale réduite. Chez les patients diabétiques sous antidiabétiqu­esoraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, enparticulier pendant le premier mois de traitement avec un IEC (voirrubrique 4.5).

Particularités ethniques

Comme pour les autres IEC, le périndopril est apparemment moins efficace surla baisse de la pression artérielle chez les patients noirs que chez lespatients non-noirs, probablement en raison de la fréquence plus élevée desétats de rénine basse dans la population noire.

Intervention chirurgicale/A­nesthésie

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquéeavec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion peuvent entraîner une hypotension.

L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est doncrecommandée la veille de l'intervention pour les inhibiteurs de l'enzyme deconversion à durée d'action longue, comme le périndopril.

Sténose de la valve mitrale ou aortique /cardiomyopathie hypertrophique

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent être utilisés avecprécaution chez les patients présentant une obstruction de la voied’éjection du ventricule gauche.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par unejaunisse cholestatique pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminanteet (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas élucidé. Lespatients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent uneélévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement parIEC et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée (voirrubrique 4.8).

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patientstraités avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risqued’hyper­kaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de lafonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événementsinter­currents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë,acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs depotassium (par exemple : spironolactone, éplérénone, triamtérène,a­miloride,…), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant dupotassium ou la prise d’autres traitements augmentant la kaliémie (parexemple : héparine , cotrimoxazole aussi connu sous le nom detriméthopri­me/sulfamétho­xazole, autres IEC, antagonistes des récepteurs del’angiotensine II, acide acétylsalicylique ≥ 3g/jour, inhibiteurs COX-2 etAINS non sélectifs, immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou letacrolimus et le triméthoprime). L’utilisation de suppléments potassiques,de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant dupotassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénalealtérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie.L’hy­perkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Sil’utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugéenécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôlefréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5).

Liées à l’indapamide :

Equilibre hydro-électrolytique

Natrémie :

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite.

La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, uncontrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquentchez les sujets âgés et les cirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9). Touttraitement diurétique peut provoquer une hyponatrémie, aux conséquencesparfois graves. L’hyponatrémie associée à une hypovolémie peut entrainerune déshydratation et une hypotension orthostatique. La perte concomitanted’ions chlores peut conduire à une alcalose métabolique secondairecom­pensatoire : l’incidence et l’amplitude de cet effet sont faibles.

Kaliémie :

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'unehypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populationsà risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/oupolymédiqués, les cirrhotiques avec oedèmes et ascite, les coronariens et lesinsuffisants cardiaques.

Dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliqueset le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, quel'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même quela bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troublesdu rythme sévères, en particulier des torsades de pointe, potentiellemen­tfatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la 1ère semaine qui suit la mise en route du traitement.

La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction.

Calcémie :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de lacalcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec unehyperparat­hyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitement avantd'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie :

Il importe chez les diabétiques de contrôler la glycémie notamment enprésence d’hypokaliémie.

Acide urique :

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutêtre augmentée.

Fonction rénale et diurétiques :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces quelorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémi­einférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 μmol/l pour unadulte).

Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustéeen fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule deCockroft : Clcr = (140 – âge) ´ poids/0,814 ´ créatininémie

avec : l'âge exprimé en années

le poids en Kg

la créatininémie en mmol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire estsans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut cependantaggraver une insuffisance rénale préexistante.

Myopie Aiguë et Glaucome Aigu Secondaire à Angle Fermé

Les médicaments à base de sulfamides ou dérivés de sulfamide, peuventprovoquer une réaction idiosyncrasique donnant lieu à une myopie transitoireet à un glaucome aigu à angle fermé. Un glaucome aigu à angle fermé nontraité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure àadopter est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recoursrapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérernécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs derisque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure lesantécédents d'allergies aux sulfamides ou à la pénicilline.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Communes au périndopril et à l’indapamide :

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et desa toxicité ont été rapportées pendant l’administration concomitante delithium avec des IEC. L’utilisation de périndopril associé à l’indapamideavec le lithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avèrenécessaire, un contrôle attentif des taux de lithémie devra être réalisé(voir rubrique 4.4).

+ Baclofène

Majoration de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la tensionartérielle et de la fonction rénale et adaptation posologique del’antihyper­tenseur, si nécessaire.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris aspirine ≥3g/jour)

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels queacétylsali­cylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINSnon sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se produire.La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accrud’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance­rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez lespatients avec une altération pré-existante de la fonction rénale.L’asso­ciation doit être administrée avec prudence, particulièrement chezles sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et desmesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début detraitement, puis périodiquement.

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majorés(effet additif).

Liées au périndopril :

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine- aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

· Médicaments entrainant une hyperkaliémie

Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenterle risque de survenue d’une hyperkaliémie comme : l’aliskiren, les sels depotassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les ARA-II, lesAINS, les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou letacrolimus et le triméthoprime. L’association de ces médicaments augmente lerisque d’hyperkaliémie.

· Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients diabétiques ouinsuffisants rénaux.

· Traitements par circulation extra-corporelle

Les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avecdes surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l’hémofiltrati­onavec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes depolyacryloni­trile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avecle sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d’un risque deréactions anaphylactoïdes (voir rubrique 4.3). Si ce type de traitement estnécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’uneclasse d’agent antihypertenseur différente doit être envisagée.

· Sacubitril/val­sartan

L’utilisation concomitante de périndopril avec du sacubitril/val­sartanest contre-indiquée car l’inhibition concomitante de la néprilysine et del’enzyme de conversion de l’angiotensine peut accroître le risqued’angioedème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit être initiéque 36 heures après la prise de la dernière dose de périndopril. Letraitement par périndopril ne doit être initié que 36 heures après ladernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

· Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients autres que lesdiabétiques ou insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4),

· Traitement associant un IEC avec un ARA II

Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteintsd’athé­rosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez lespatients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitantpar IEC et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension,de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aigue) en comparaison au traitement enmonothérapie par une molécule agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex : association d’unIEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avecune surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et dela pression artérielle (voir rubrique 4.4).

· Estramustine

Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdèmeangioneu­rotique (angio-œdème).

· Cotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole)

Les patients traités de façon concomitante avec du cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent avoir un risque plus élevéd’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

· Diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : triamtérène,a­miloride,…), potassium (sels de)

Hyperkaliémie (potentiellement fatale), en particulier dans un contexted’insuf­fisance rénale (effets hyperkaliémiques additifs). L’association dupérindopril et de ces médicaments n’est pas recommandée (voir rubrique4.4). Dans le cas où une administration concomitante est néanmoins indiquée,elle devra être effectuée avec précaution et la kaliémie devra êtrefréquemment surveillée. Pour l’utilisation de la spironolactone dansl’insuffisance cardiaque, voir la rubrique « Associations faisant l’objetde précautions d’emploi ».

· Antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux) décrit pour lecaptopril et l'énalapril

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association d’IEC etd’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer unemajoration de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Cephénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premièressemaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentantune insuffisance rénale.

· Diurétiques non-épargneurs de potassium

Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentantune hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujet à uneforte diminution de la pression artérielle après l’instauration dutraitement par un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompantle diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’instaurerle traitement par des doses faibles et progressives de périndopril.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieurpeut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, lediurétique doit être interrompu avant d’instaurer un IEC ; dans ce cas, undiurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit oul’IEC doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement.

Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive,l’IEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit ladose du diurétique non épargneur de potassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit êtresurveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.

· Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone)

Avec l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre12.5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d’IEC :

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avecune fraction d’éjection <40%, et précédemment traitée avec un IEC et undiurétique de l’anse, il existe un risque d’hyperkaliémie, potentiellemen­tfatale, particulièrement en cas de non-respect des recommandations deprescription de cette association. Avant instauration de l’association,vé­rifier l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale.

Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatinémie est recommandéune fois par semaine le premier mois du traitement et une fois par mois les moissuivants.

· Racécadotril

Les IEC (par exemple périndopril) sont connus pour causer desangio-oedèmes. Ce risque peut être accru lors de l’utilisation concomitanteavec du racécadotril (médicament utilisé contre les diarrhées aiguë).

· Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus,tem­sirolimus)

Les patients traités de façon concomitante avec un inhibiteur de mTORpeuvent avoir un risque plus élevé d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

· Antihypertenseurs et vasodilatateurs

La prise concomitante de ces médicaments peut induire une augmentation deseffets hypotenseurs du périndopril. L’utilisation concomitante avec de lanitroglycérine et d’autres nitrates, ou d’autres vasodilatateurs peutinduire une baisse supplémentaire de la pression artérielle.

· Allopurinol, agents cytostatiques ou immunodépresseurs, corticoïdes(voie générale) ou procaïnamide

Une administration concomitante avec des inhibiteurs de l’enzyme deconversion peut entraîner un risque accru de leucopénie (voirrubrique 4.4).

· Anesthésiques

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent majorer les effetshypotenseurs de certains produits anesthésiques (voir rubrique 4.4).

· Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine)

Augmentation du risque d’angio-oedème imputable à la diminution del’activité de la dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) causée par la gliptine,chez les patients co-traités avec un IEC.

· Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent diminuer les effets antihypertense­ursdes IEC.

· Sel d’or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patientsrecevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont lepérindopril) de façon concomitante.

Liées à l’indapamide :

+ Médicaments induisant des torsades de pointe

En raison du risque d’hypokaliémie, l’indapamide doit être administréavec précaution lorsqu’il est associé à des médicaments induisant destorsades de pointe comme les antiarythmiques de classe IA (quinidine,hy­droquinidine, disopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone,do­fetilide, ibutilide, bretylium, sotalol) ; certains neuroleptiques(chlor­promazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine,tri­fluoperazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride),buty­rophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ;autres substances telles que bépridil, cisapride, diphemanil, érythromycineIV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine,vin­camine IV, méthadone, astémizole, terfénadine. Prévention del’hypokaliémie et, si besoin, correction : surveillance del’espace QT.

+ Médicaments hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco etminéralocor­ticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifsstimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendreparticu­lièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser deslaxatifs non stimulants.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Surveillance de la kaliémie et de l’ECG et, si nécessaire, reconsidérerle traitement.

+ Allopurinol

L'association à l'indapamide peut augmenter l'incidence de réactionsd'hy­persensibilité à l'allopurinol.

+ Diurétiques épargneurs de potassium (amiloride, spironolactone,tri­amtérène)

Dans le cas d’une association rationnelle, utile pour certains patients, lasurvenue d’une hypokaliémie ou d’une hyperkaliémie (en particulier chezles patients présentant une insuffisance rénale ou diabétiques) n’est pasà exclure. La kaliémie et l’ECG doivent être surveillés et, s’il y alieu, reconsidérer le traitement.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelleinsuf­fisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plusparticulière­ment aux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse15 mg/litre (135 micromoles/li­tre) chez l'homme et 12 mg/litre(110 mi­cromoles/litre) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

+ Ciclosporine, Tacrolimus

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des tauxcirculants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentesdans l’association, sur la grossesse et l’allaitement, l’utilisation dePERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE n’est pas recommandée pendant lepremier trimestre de la grossesse. PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE estcontre-indiqué pendant le deuxième et troisième trimestre de lagrossesse.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE est contre-indiqué pendantl’alla­itement, c’est pourquoi une solution doit être envisagée, soitinterrompre l’allaitement, soit interrompre le traitement en prenant en comptel’importance de ce traitement pour la mère.

Liées au périndopril

L'utilisation d'IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux

IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure.Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales nepeut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré commeessentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chezles patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profilde sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic degrossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et sinécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il estrecommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur leplan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lié à l’indapamide

Il n’existe pas de données où il existe des données limitées (moins de300 grossesses) sur l’utilisation de l’indapamide chez la femmeenceinte.

Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisièmetrimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et ledébit sanguin utéro-placentaire pouvant entraîner une ischémiefoeto-placentaire et un retard de croissance.

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délètères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation del’indapamide pendant la grossesse.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE est contre-indiqué au cours del’allaitement.

Lié au périndopril

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation dupérindopril au cours de l’allaitement,

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE est déconseillé. Il est préférabled’u­tiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établipendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

Lié à l’indapamide

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion del’indapamide/mé­tabolites dans le lait maternel. Une hypersensibilité auxproduits dérivés du sulfonamide et une hypokaliémie peuvent survenir. Unrisque pour les nouveaux nés/nourrissons ne peut être exclu.

L’indapamide est structurellement très proche des diurétiquesthi­azidiques auxquels ont été associés une diminution ou même une abolitionde la lactation pendant la période d’allaitement.

L’indapamide est contre indiqué pendant l’allaitement.

Liés au périndopril et à l’indapamide

Les études de toxicité sur la reproduction n’ont montré aucun effet surla fertilité chez les rats femelles et mâles (voir rubrique 5.3). Aucun effetsur la fertilité n’est attendu chez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Liés au périndopril, à l’indapamide et à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUSFRANCE :

Les deux principes actifs, pris séparément ou associés dansPERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE ne modifient pas l’aptitude à conduiredes véhicules ou à utiliser des machines mais des réactions individuelles enrelation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chezcertains patients, spécialement en début de traitement ou lors del'association à un autre médicament antihypertenseur.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L'administration de périndopril inhibe l'axerénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassiqueinduite par indapamide. Quatre pour cent des patients traités parPERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE ont présenté une hypokaliémie (taux depotassium <3,4 mmol/l).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont :

– avec le périndopril : étourdissement, céphalées, paresthésie,dys­gueusie, troubles visuels, vertiges, acouphènes, hypotension, toux,dyspnée, douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, diarrhée, nausée,vomissement, prurit, rash, crampes musculaires et asthénie,

– avec l’indapamide : réactions d’hypersensibilité, principalemen­tdermatologiqu­es, chez les patients présentant une prédisposition auxréactions allergiques et asthmatiques et aux éruptions maculopapuleuses.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essaiscliniques et/ou de l’utilisation post-AMM et classés selon les fréquencessui­vantes :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent(≥1/1 000), <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare(<1/10 000), fréquence indéterminée (ne pouvant être estimé à partirdes données disponibles).

Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour leseffets indésirables rapportés après la commercialisation (notification­sspontanées).

Des cas de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique(SIADH) ont été rapportés avec d’autres IEC. Le SIADH peut êtreconsidéré comme une complication très rare mais cependant possible d'untraitement par IEC, dont le périndopril.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'événement le plus probable en cas de surdosage est l'hypotension, parfoisassociée à des nausées, vomissements, crampes, vertiges, somnolence, étatsconfusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie). Desdésordres hydroélectroly­tiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuventsurvenir.

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'ànormali­sation.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être traitée par lamise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV desoluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansionvo­lémique.

Le périndoprilate, forme active du périndopril, est dialysable (voirrubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : périndopril et diurétiques, code ATC :C09BA04

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE est l'association de périndopril, selde tert-butylamine, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine etd'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Ses propriétésphar­macologiques découlent de celles de chacun des composés pris séparémentauxqu­elles il convient d'ajouter celles dues à l'action additive des deuxproduits associés.

Lié à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE :

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE entraîne une synergie additive deseffets antihypertenseurs des deux composants.

Lié au périndopril :

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien,et d'autre part la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, enheptapeptides inactifs.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone ;

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif ;

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du périndopril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites étant inactifs.

Le périndopril réduit le travail du cœur :

· par effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à unemodification du métabolisme des prostaglandines : diminution de lapré-charge ;

· par diminution des résistances périphériques totales : diminution de lapost-charge.

Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis enévidence :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche etdroit ;

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales ;

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'indexcardiaque ;

· une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.

Les épreuves d'effort sont également améliorées.

Lié à l’indapamide :

Indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indol, apparenté auxdiurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant laréabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmentel'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré,l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèseet exerçant une action antihypertensive.

Liés à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE :

Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUSFRANCE exerce un effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressionsarté­rielles diastolique et systolique en positions couchée et debout. Ceteffet antihypertenseur se prolonge pendant 24 heures.

La baisse tensionnelle est obtenue en moins d'un mois, sans échappement ;l'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'effet rebond. Au cours des étudescliniques, l'administration concomitante de périndopril et d’indapamide aentraîné des effets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacundes produits administrés seuls.

PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,contrôlée versus énalapril a évalué par échocardiographie les effets del’association périndopril/in­dapamide en monothérapie sur l’hypertrophi­eventriculaire gauche (HVG).

Dans l’étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par unindex de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l’homme et >100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour un an detraitement : périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndoprilar­ginine)/indapa­mide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, en une prise par jour. Laposologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle de la pressionartérielle jusqu’à périndopril tert-butylamine 8 mg (soit 10 mg depérindopril arginine)/inda­pamide 2,5 mg ou énalapril 40 mg en une prisepar jour. Seuls 34% des sujets sont restés traités avec périndopriltert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril arginine)/inda­pamide0,625 mg (contre 20% avec énalapril 10 mg).

A la fin du traitement, l’IMVG avait diminué de façon significative­mentplus importante dans le groupe périndopril/in­dapamide (-10,1 g/m2) que dansle groupe énalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patientsrandomisés. La différence de variation de l’IMVG entre les deux groupesétait de –8,3 g/m2 (IC95% (-11,5, –5,0), p < 0,0001).

Un effet plus important sur l’IMVG a été atteint à la dose depérindopril 8 mg (soit 10 mg de périndopril arginine)/inda­pamide2,5 mg.

Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entreles 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivementde –5,8 mmHg (IC95% (-7,9, –3,7), p < 0,0001) pour la pressionartérielle systolique et de –2,3 mmHg (IC95% (-3,6, –0,9), p=0,0004)pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupepérindo­pril/indapami­de.

Liés au périndopril :

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère à modérée ou sévère ; on observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après uneprise unique et se maintient au moins pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : ilse situe aux environs de 80%.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient aubout de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices et restauratricesdes qualités élastiques des gros troncs artériels, corrige les modificationshis­tomorphométri­ques du système artériel et entraîne une réduction del'hypertrophie ventriculaire gauche.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîneune synergie de type additif.

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétiquethi­azidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par lediurétique seul.

Liés à l’indapamide :

L’indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolongependant 24 heures. Cet effet survient à des doses où n'apparaissent quefaiblement ses propriétés diurétiques.

Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de lacompliance artérielle et avec une diminution des résistances vasculairespé­riphériques totales et artériolaires.

Il réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiquesthi­azidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effetsindésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, nepas chercher à augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chezl'hypertendu, que l’indapamide :

· respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol etHDL-cholestérol ;

· respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendudi­abétique.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Aucune donnée d’utilisation de PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE chezles enfants n’est disponible.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Liées à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE :

L’administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leursparamètres pharmacocinétiques par rapport à leur prise séparée.

Liées au périndopril :

Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique dupérindopril est de 1 heure.

La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, enune prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion del’angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.

Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate,le métabolite actif, est de 27%. En plus du périndoprilate actif, lepérindopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration­plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale dela fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un étatd’équilibre en 4 jours.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril etson exposition plasmatique.

Sujets âgés :

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques et rénaux.

Insuffisants rénaux :

Une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale est souhaitable enfonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).

En cas de dialyse :

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Pour les patients atteints de cirrhose :

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les patientscirrho­tiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite demoitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduiteet, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voirrubriques 4.2 et 4.4).

Liées à l’indapamide :

L’indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractusdigestif.

Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure aprèsla prise orale du produit.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.

La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation­.L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale(22 %) sous forme de métabolites inactifs.

Insuffisants rénaux :

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chezl'insuffi­sant rénal.

5.3. Données de sécurité préclinique

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE 4 mg/1,25 mg, comprimé a unetoxicité légèrement plus élevée que celle de ses composants. Lesmanifestations rénales ne paraissent pas potentialisées chez le rat. Cependantl'as­sociation fait apparaître une toxicité digestive chez le chien et deseffets maternotoxiques majorés chez le rat (par rapport à périndopril).

Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doseslargement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique.

Les études précliniques réalisées séparément avec le périndopril etl’indapamide n’ont pas démontré de potentiel génotoxique oucancérogène. Les études de toxicité sur la reproduction n’ont montréaucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité et la fécondité n’apas été pas altérée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydrate, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture du sachet : 30 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 et 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

30 et 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium) dans un sachetcontenant un dessiccant (gel de silice).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS France

ZAC DES HAUTES PATURES

PARC D’ACTIVITES LES PEUPLIERS

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 411 2 3 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 300 446 5 0: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 300 411 1 6 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 300 446 3 6: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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