PERINDOPRIL KRKA 4 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL KRKA 4 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 4 mg de périndopril tert-butylamine, équivalantà 3,338 mg de périndopril.

Excipients: Chaque comprimé contient 60,4 mg de lactose (sous forme delactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Les comprimés sont de couleur blanche à quasi-blanche, de forme ovale,légèrement biconvexes, avec une barre de cassure sur une face et des bordsbiseautés.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension:

Traitement de l'hypertension artérielle.

Insuffisance cardiaque:

Traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique.

Maladie coronaire stable:

Réduction du risque d'événements cardiaques chez les patients ayant unantécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

4.2. Posologie et mode d'administration

Utilisation orale

Il est recommandé de prendre le périndopril en une prise quotidienne lematin avant le repas.

La dose doit être adaptée au profil du patient (voir rubrique 4.4) et à saréponse tensionnelle.

Hypertension:

Le périndopril peut être utilisé en monothérapie ou en association avecd'autres médicaments antihypertenseurs.

La dose initiale recommandée est de 4 mg par jour en une prisematinale.

Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est trèsstimulé (en particulier, une hypertension rénovasculaire, une déplétionhydro­sodée, une décompensation cardiaque ou une hypertension sévère) peuventfaire l'objet d'une brusque chute tensionnelle après la première prise.

Une posologie initiale de 2 mg est recommandée chez ces patients etl'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale.

La posologie peut être augmentée à 8 mg une fois par jour après un moisde traitement.

Une hypotension symptomatique peut apparaître après le début du traitementavec le périndopril, en particulier chez des patients traités pardiurétiques. Une attention particulière est donc recommandée chez cespatients pouvant faire l'objet d'une déplétion hydrosodée.

Si possible, le traitement par diurétique devra être interrompu 2 à3 jours avant l'instauration du traitement par périndopril (voirrubrique 4.4).

Chez les patients hypertendus pour lesquels le diurétique ne peut êtrearrêté, le traitement par périndropil devra être initié à la dose de2 mg. La fonction rénale et la kaliémie devront être surveillées. Laposologie du périndopril sera ensuite ajustée en fonction de la réponsetension­nelle. Si besoin, le traitement par diurétiques sera réintroduit.

Chez les patients âgés, le traitement sera instauré à une posologie de2 mg puis il pourra être augmenté progressivement à 4 mg après un mois detraitement puis à 8 mg si nécessaire, suivant l'état de la fonction rénale(voir le tableau ci-dessous).

Insuffisance cardiaque symptomatique:

Il est recommandé d'initier le traitement par périndopril, généralementutilisé en association avec un diurétique non épargneur de potassium et/ou dela digoxine et/ou un bêtabloquant, sous stricte surveillance médicale, à laposologie initiale de 2 mg en une prise matinale. En fonction de la tolérance,cette posologie peut être augmentée en respectant un intervalle de 2 semainesminimum, de 2 mg à 4 mg par jour.

La posologie sera adaptée en fonction de la réponse du patient autraitement.

Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque sévère, et chez ceuxconsidérés à haut risque (patients avec une insuffisance rénale et unetendance à avoir des troubles électrolytiques, patients recevant un traitementcon­comitant par des diurétiques et/ou des vasodilatateurs), le traitement devraêtre instauré sous stricte surveillance médicale (voir rubrique 4.4).

Les patients à haut risque d'hypotension symptomatique tels que les patientsayant une déplétion hydrosodée avec ou sans hyponatrémie, les patients ayantune hypovolémie ou les patients traités par de fortes doses de diurétiquesdoivent être équilibrés, si possible avant l'instauration du traitement parpérindopril. La pression artérielle, la fonction rénale et la kaliémiedoivent être étroitement contrôlées, à la fois avant et pendant letraitement par périndopril (voir rubrique 4.4)

Maladie coronaire stable:

Le traitement par périndopril devra être initié à la dose de 4 mg unefois par jour pendant deux semaines, puis augmenté à 8 mg une fois par jour,selon la fonction rénale et si la dose de 4 mg est bien tolérée.

Les patients âgés recevront 2 mg une fois par jour pendant une semaine,puis 4 mg une fois par jour la semaine suivante, puis la dose sera augmentéeà 8 mg une fois par jour selon la fonction rénale (voir Tableau 1:„Adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale“). La posologie nesera augmentée que si la dose précédente est bien tolérée.

Adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale:

La posologie chez les insuffisants rénaux doit être ajustée en fonction dela clairance de la créatinine comme souligné dans le Tableau1 ci-dessous.

Tableau 1: Adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale.

*La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min. Pour lespatients hémodialysés, le médicamentdoit être pris après la dialyse.

Adaptation posologique en cas d'insuffisance hépatique:

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Enfants et adolescents (âgés de moins de 18 ans): L'efficacité et lasécurité d'emploi n'ont pas été établies chez l'enfant et chezl'adolescent. De ce fait, l'utilisation chez l'enfant et chez l'adolescent n'estpas recommandée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au périndopril, à l'un des excipients ou à un autreinhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC).

· Antécédent d'angio-œdème lié à la prise d'un IEC.

· Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Maladie coronaire stable:

Si un épisode d'angor instable (majeur ou non) se produit durant le premiermois de traitement par le périndopril, une évaluation approfondie du rapportbénéfi­ce/risque devra être effectuée avant la poursuite du traitement.

Hypotension:

Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L'hypotension­symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sanscomplication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant unedéplétion volémique c'est-à-dire traités par un diurétique, sous régimerestrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements, ou chezceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et4.8). Une hypotension symptomatique a été observée chez les patients ayantune insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée. Elle seproduit préférentiellement chez ces patients qui présentent un degrésévère d'insuffisance cardiaque, en rapport avec l'utilisation de fortes dosesde diurétiques de l'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénalefonction­nelle.

L'initiation du traitement et l'adaptation posologique devront êtreréalisées sous stricte surveillance médicale chez les patients à haut risqued'hypotension symptomatique (voir 4.2 et 4.8). Les mêmes précautionss'ap­pliquent aux patients souffrant d'ischémie cardiaque ou de maladiecérébro­vasculaire chez

lesquels une chute tensionnelle excessive peut conduire à un infarctus dumyocarde ou à un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitusdorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d'une solutionde chlorure de sodium. Une hypotension transitoire n'est pas unecontre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralementpou­rsuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite àl'augmentation de la volémie.

Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produireavec le périndopril chez certains patients en insuffisance cardiaque, ayant unepression artérielle normale ou basse. Cet effet attendu ne nécessitegéné­ralement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension devientsympto­matique, une diminution de la posologie ou l'arrêt du périndopril peutêtre nécessaire.

Sténose des valves aortique et mitrale/cardi­omyopathie hypertrophique:

Comme avec les autres IEC, le périndopril doit être donné avec précautionchez les patients ayant une sténose de la valve mitrale et une obstruction dudébit ventriculaire gauche telle qu'une sténose aortique ou unecardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale:

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min),la posologie initiale de périndopril devra être ajustée en fonction de laclairance de la créatinine du patient (voir rubrique 4.2) et ensuite enfonction de la réponse du patient au traitement. Un contrôle périodique dupotassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez cespatients (voir 4.8).

Une hypotension secondaire à l'instauration du traitement par IEC peutconduire à des troubles de la fonction rénale chez les patients eninsuffisance cardiaque. Dans de tels cas, une insuffisance rénale aiguë,généralement réversible, a été observée.

Des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique,généra­lement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées chezcertains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales ou unesténose de l'artère sur rein unique, traités par des IEC. Ceci a notammentété observé chez les insuffisants rénaux. Il existe un risque augmentéd'hypo­tension sévère et d'insuffisance rénale si une hypertensionré­novasculaire est aussi présente. Chez ces patients, le traitement doit êtreinstauré sous surveillance médicale stricte avec une posologie faible et uneaugmentation progressive de celle-ci. Le traitement par diurétiques étant unfacteur supplémentaire de risque, celui-ci doit être arrêté et la fonctionrénale surveillée pendant les premières semaines de traitement parpérindopril.

Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d'urée sanguineet de créatinine sérique, surtout lorsque le périndopril était associé àun diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sansantécédent de maladie rénovasculaire. Ceci concerne particulièrement lespatients ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de laposologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou du périndopril peut êtrenécessaire.

Patients hémodialysés:

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité, et traités concomitammentpar un IEC. Il conviendra d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou unagent antihypertenseur de classe différente chez ces patients.

Transplantation rénale:

Il n'existe pas de données relatives à l'administration du périndoprilchez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Hypersensibili­té/angio-œdème:

Des angio-œdèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses,de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement signalés chez lespatients traités par un IEC, périndopril inclus (voir rubrique 4.8). Ceci peutse produire à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, lepérindopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit êtresurveillé jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdèmen'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en généralrégressive sans traitement, bien que des antihistaminiques aient étéutilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être administrérapi­dement. Ce dernier peut inclure l'administration d'adrénaline et/ou ledégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu soussurveillance médicale stricte jusqu'à disparition complète dessymptômes.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'unIEC sont sujets à un risque accru de faire un angio-œdème sous IEC (voirrubrique 4.3).

Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certainscas, ce n'était pas précédé d'un angio-œdème facial et les taux deC-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannerabdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ontdisparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit faire partie dudiagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patientsous IEC.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL):

Des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie du patient ont rarementété rapportées chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse deslipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Cesréactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitementpar l'IEC avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation:

Certains patients sous IEC pendant un traitement de désensibilisation (parexemple avec du venin d'hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes.Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompanttran­sitoirement les IEC lors de la désensibilisation, mais elles sontréapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement.

Insuffisance hépatique:

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par unejaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosanteful­minante et, parfois, à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pasélucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou quiprésentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter letraitement par IEC et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée(voir rubrique 4.8).

Neutropénie/a­granulocytose/throm­bocytopénie/a­némie:

Des neutropénie/a­granulocytose, thrombocytopénie et anémie ont étérapportées chez certains patients sous IEC. Chez les patients ayant unefonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie estrarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrêmeprécaution chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire,chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités parallopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une associationde ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d'insuffisance rénalepréexistante. Certains de ces patients ont développé des infectionsséri­euses, qui, dans quelques cas, n'ont pas répondu à un traitementanti­biotique intensif.

Si le périndopril est utilisé chez ces patients, un suivi périodique dunombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent être informésafin de signaler tout signe d'infection (par exemple, angine, fièvre).

Race:

Les IEC provoquent un plus grand taux d'angio-œdème chez les patients derace noire. De même que pour les autres IEC, le périndopril peut être moinsefficace sur la diminution de la pression artérielle chez les patients de racenoire, en raison de la possibilité d'une plus grande prévalence de faiblestaux de rénine dans ce type de population.

Toux:

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D'une façoncaractéris­tique, la toux est non productive, persistante et disparaît àl'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie dudiagnostic différentiel de la toux.

Intervention chirurgicale/a­nesthésie:

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou uneanesthésie par des agents provoquant une hypotension, le périndropil peutbloquer la production de l'angiotensine II secondaire à la libération derénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l'intervention. Siune hypotension se produit et qu'elle est attribuée à ce mécanisme, elle peutêtre corrigée par une augmentation de la volémie.

Hyperkaliémie:

Des augmentations de la kaliémie ont été observées chez certains patientstraités par IEC, dont périndopril. Les patients présentant un risqued'hyper­kaliémie sont ceux présentant une insuffisance rénale, unedétérioration de la fonction rénale (> 70 ans), un diabète noncontrôlé, des événements intercurrents, en particulier une déshydratation,une décompensation cardiaque aigüe et une acidose métabolique; ou lespatients utilisant concomitamment des diurétiques épargneurs de potassium, dessuppléments potassiques ou des substituts contenant des sels potassiques; oudes patients prenant d'autres médicaments qui augmentent la kaliémie (commel'héparine). Si l'utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus estconsidérée comme appropriée, un suivi régulier de la kaliémie estrecommandé.

L'hyperkaliémie peut provoquer des arythmies graves, voire fatales. Si voirrubrique 4.5).

l'utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est considéréecomme appropriée, ils doivent être utilisés avec prudence et en contrôlantfré­quemment la kaliémie (

Patients diabétiques:

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou parl'insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillépendant le premier mois de traitement par l'IEC (voir rubrique 4.5).

Lithium:

L'association du lithium et du périndopril n'est généralement pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments en potassium ousubstituts contenant des sels de potassium:

L'association de périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium, desuppléments potassiques ou de substituts contenant des sels de potassium n'estgénéralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Lactose:

En raison de la présence de lactose (sous forme de lactose monohydraté),PE­RINDOPRIL KRKA ne doit pas être utilisé dans les rares cas de galactosémiecon­génitale, de déficit en lactase (maladie de Lapp) ou de syndrome demalabsorption du glucose et du galactose.

Grossesse:

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Diurétiques

Les patients sous diurétiques, et particulièrement ceux ayant unedéplétion hydrosodée, peuvent présenter une forte hypotension après ledébut du traitement par un IEC. L'effet hypotenseur peut être diminué eninterrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avantd'initier le traitement par de faibles doses de périndopril et augmenter laposologie de périndopril progressivement.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments en potassium ousubstituts contenant des sels de potassium

Bien que la kaliémie reste habituellement dans les normes, unehyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités par lepérindopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (comme laspironolactone, le triamtérène et l'amiloride), les suppléments potassiqueset les substituts contenant des sels de potassium peuvent conduire à uneaugmentation significative de la kaliémie. De ce fait, l'association dupérindopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n'est pas recommandée(voir rubrique 4.4). Si une utilisation concomitante est indiquée en casd'hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisés avecprécaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit êtreeffectué.

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium etdonc de sa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitantede lithium avec des IEC. L'utilisation simultanée de diurétiques thiazidiquespeut augmenter le risque de toxicité du lithium et accroître ce risque déjàaugmenté par la prise d'IEC. L'utilisation du périndopril avec le lithiumn'est pas recommandée, mais si l'association s'avère nécessaire, un suiviattentif des taux de lithiémie devra être réalisé (voir rubrique 4.4).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l'aspirine ≥3 g/jour

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels queacétylsali­cylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINSnon sélectifs) une atténuation de l'effet antihypertenseur peut seproduire.

La prise concomitante d'IEC et d'AINS peut conduire à un risque accrud'aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d'insuffisance rénaleaiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avecune altération pré-existante de la fonction rénale. L'association doit êtreadministrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Lespatients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent êtreprises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puispériodiquement.

+ Antihypertenseurs et vasodilatateurs

L'utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effetshypotenseurs du périndopril. L'utilisation concomitante de nitroglycérine etd'autres dérivés nitrés, ou autres vasodilatateurs, peut diminuer la pressionartérielle.

+ Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l'utilisation concomitanted'IEC et d'antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux) peut provoquerune majoration de l'effet hypoglycémiant avec un risque d'hypoglycémie. Cephénomène semble s'être produit préférentiellement au cours des premièressemaines lors d'association de traitements et chez les patients présentant uneinsuffisance rénale.

+ Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêtabloquants,dé­rivés nitrés

Le périndopril peut être utilisé en association avec l'acideacétyl­salicylique (utilisé comme thrombolytique), les thrombolytiques, lesbêtabloquants et/ou les dérivés nitrés.

+ Antidépresseurs tricycliques/an­tipsychotiques/a­nesthésiques

L'utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseur­stricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduire à une accentuationde la diminution de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC

+ Or

Des réactions nitroïdes (symptômes comprenant un flush facial, desnausées, des vomissements et une hypotension) ont été rarement signaléeschez des patients sous traitement concomitant par chrysothérapie injectable(sodium aurothiomalate) et par IEC, en particulier le périndopril.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographiefœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation dupérindopril au cours de l'allaitement, le périndopril est déconseillé. Ilest préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le périndopril n'affecte pas directement la vigilance, mais des sensationsde vertiges ou de fatigue en relation avec une baisse de la pression artériellepeuvent survenir chez certains patients.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

Au sein de chaque classe d'organes, les effets indésirables sont présentéspar ordre de fréquence (nombre prévisible de patients présentant l'effet), enutilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100); rare (≥ 1/10000à < 1/1000); très rare (< 1/10000); inconnu (ne peut être estiméd'après les données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Une diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite, une thrombocytopé­nie,leucopéni­e/neutropénie, et des cas d'agranulocytose ou de pancytopénie, onttrès rarement été rapportés. Chez les patients ayant un déficit congénitalen G6P-DH, de très rares cas d'anémie hémolytique ont été rapportés (voirrubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Inconnu: hypoglycémie (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Affections psychiatriques:

Peu fréquent: troubles de l'humeur ou du sommeil.

Affections du système nerveux:

Fréquent: céphalée, étourdissement, vertige et paresthésie.

Très rare: confusion.

Affections oculaires:

Fréquent: troubles de la vision.

Affections de l'oreille et du labyrinthe:

Fréquent: acouphène.

Affections cardiaques:

Très rare: arythmie, angine de poitrine, infarctus du myocarde,éven­tuellement consécutifs à une forte hypotension chez les patients à hautrisque (voir rubrique 4.4).

Affections vasculaires:

Fréquent: hypotension et effets liés à l'hypotension.

Très rare: accident vasculaire cérébral éventuellement consécutif à uneforte hypotension chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4).

Inconnu: vascularite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Fréquent: toux, dyspnée.

Peu fréquent: bronchospasme.

Très rare: pneumonie éosinophile, rhinite.

Affections gastro-intestinales:

Fréquent: nausées, vomissements, douleurs abdominales, dysgueusie,dys­pepsie, diarrhée, constipation.

Peu fréquent: sécheresse buccale.

Très rare: pancréatite.

Affections hépatobiliaires:

Très rare: hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique 4.4).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Fréquent: rash, prurit.

Peu fréquent: angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, desmuqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, urticaire (voirrubrique 4.4).

Très rare: érythème multiforme.

Affections musculo-squelettiques et systémiques:

Fréquent: crampes musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires:

Peu fréquent: insuffisance rénale.

Très rare: insuffisance rénale aigüe.

Affections des organes de reproduction et du sein:

Peu fréquent: impuissance.

Troubles généraux:

Fréquent: asthénie.

Peu fréquent: transpiration.

Investigation­s/Paramètres biologiques:

Des augmentations d'urémie et de créatininémie plasmatiques, unehyperkaliémie réversible à l'arrêt du traitement peuvent se produire, enparticulier en présence d'insuffisance rénale, d'insuffisance cardiaquesévère et d'hypertension rénovasculaire. Une élévation des enzymeshépatiques et de la bilirubinémie a rarement été rapportée.

Essais cliniques:

Pendant la période de randomisation de l'étude Europa, seuls les effetsindésirables graves ont été collectés. Peu de patients ont présenté deseffets indésirables graves: 16 (0,3 %) des 6 122 patients sous périndoprilet 12 (0,2 %) des 6 107 patients sous placebo. Chez les patients traités parle périndopril, une hypotension a été observée chez 6 patients, unangio-œdème chez 3 patients et un arrêt cardiaque chez 1 patient. L'arrêtdu traitement en raison d'une toux, d'une hypotension ou d'une autreintolérance a été observé chez plus de patients sous périndopril que sousplacebo, respectivement 6 % (n = 366) versus 2,1 % (n = 129).

4.9. Surdosage

Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l'homme. Lessymptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension, un choccirculatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, unehyperventi­lation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, desvertiges, de l'anxiété et de la toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineused'une solution de chlorure de sodium. Si une hypotension se produit, le patientdevra être placé en décubitus. Si possible, une perfusion intraveineused'an­giotensine II et/ou de catécholamines peut aussi être réalisée. Lepérindopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse(voir rubrique 4.4). Un pacemaker est indiqué lors d'une bradycardieré­sistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, les concentration­ssériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellemen­tcontrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION (IEC)NON ASSOCIES, Code ATC: C09AA04.

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine len angiotensine II (enzyme de conversion de l'angiotensine ECA). Cette enzyme deconversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion del'angiotensine l en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant la dégradationde la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L'inhibition del'ECA induit une diminution de l'angiotensine II dans le plasma, conduisant àune augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (par inhibition durétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution dela sécrétion d'aldostérone. Comme l'ECA inactive la bradykinine, l'inhibitionde l'ECA conduit aussi à une augmentation de l'activité des systèmeskallikréine-kinine locaux et circulants (et par conséquent aussi à uneactivation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer àl'action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains deleurs effets indésirables (comme la toux).

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d'inhibition del'ECA in vitro.

Hypertension

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle:légère, modérée, sévère; on observe une réduction des pressionssystolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme. Lepérindopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant àune diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguinpériphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit defiltration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé. L'activitéanti­hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique etse maintient pendant au moins 24 heures: le ratio vallée/pic est de l'ordre de87–100 %.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez lespatients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premiermois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond sur la pressionartérielle.

Le périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont étéconfirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminuele ratio média/lumen des petites artères.

L'association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive.L'as­sociation d'un IEC et d'un thiazidique diminue aussi le risqued'hypoka­liémie induit par le traitement diurétique.

Insuffisance cardiaque

Le périndopril réduit le travail cardiaque en diminuant la pré-charge etla post-charge.

Les études chez l'insuffisant cardiaque ont démontré:

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gaucheet droit;

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales;

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'indexcardiaque.

Dans des études comparatives, la première administration de 2 mg depérindopril aux patients souffrant d'une insuffisance cardiaque légère àmodérée n'a pas été associée à une diminution significative de la pressionartérielle par rapport au placebo.

Patients atteints d'une maladie coronaire stable:

L'étude clinique Europa, multicentrique, internationale, randomisée, endouble aveugle, contrôlée versus placebo, a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ansont été randomisés sous périndopril 8 mg (n = 6110) ou sous placebo (n= 6108).

Les patients de l'étude présentaient une maladie coronaire sans signeclinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient unantécédent d'infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisa­tioncoronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en plus deleur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, deshypolipémiants et des bêtabloquants.

Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant lamortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêtcardiaque récupéré. Le traitement par le périndopril à la dose de 8 mg unefois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critèreprincipal de 1,9 % (réduction du risque relatif de 20 %, IC 95 % [9,4;28,6] – p < 0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 %, correspondant àune RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0; 31,6] – p < 0,001) du critèreprincipal, a été observée chez les patients ayant un antécédent d'infarctusdu myocarde et/ou de revascularisation.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La

demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.

Le périndopril est une prodrogue.

27 % de la dose administrée de périndopril sont retrouvés dans lecompartiment sanguin sous forme de périndoprilate, métabolite actif. En plusdu périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tousinactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en3 à 4 heures.

La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, enune prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril etsa concentration plasmatique.

Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion del'angiotensine, et est concentration-dépendante.

Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de lafraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un étatd'équilibre en 4 jours.

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le patient âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique encas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cetteinsuffisance (clairance de la créatinine).

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques: laclairance hépatique de la molécule mère est réduite de moitié. Cependant,la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent,aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques4.2 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale depérindopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où desdommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ouin vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, lelapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou detératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet declasse, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades dedéveloppement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effetscongénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et uneaugmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées.

Aucune carcinogénicité n'a été observée lors des études à long termechez les rats et les souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de calcium hexahydraté, lactose monohydraté, crospovidone,ce­llulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver à une température ne dépassant pas 30° C. Conserver dansl'emballage d'origine à l'abri de l'humidité et de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90 et 100 comprimés sous plaquettesther­moformées (OPA/Al/PVC/Al).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA D.D. NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8000 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 350 414–9 ou 34009 350 414 9 4 : 10 comprimés sous plaquettesther­moformées (OPA/Al/PVC/Al).

· 350 415–5 ou 34009 350 415 5 5 : 14 comprimés sous plaquettesther­moformées (OPA/Al/PVC/Al).

· 350 416–1 ou 34009 350 416 1 6 : 28 comprimés sous plaquettesther­moformées (OPA/Al/PVC/Al).

· 350 417–8 ou 34009 350 417 8 4 : 30 comprimés sous plaquettesther­moformées (OPA/Al/PVC/Al).

· 350 418–4 ou 34009 350 418 4 5 : 50 comprimés sous plaquettesther­moformées (OPA/Al/PVC/Al).

· 350 420–9 ou 34009 350 420 9 5 : 56 comprimés sous plaquettesther­moformées (OPA/Al/PVC/Al).

· 350 421–5 ou 34009 350 421 5 6 : 60 comprimés sous plaquettesther­moformées (OPA/Al/PVC/Al).

· 350 422–1 ou 34009 350 422 1 7 : 90 comprimés sous plaquettesther­moformées (OPA/Al/PVC/Al).

· 350 423–8 ou 34009 350 423 8 5 : 100 comprimés sous plaquettesther­moformées (OPA/Al/PVC/Al).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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