PERINDOPRIL SANDOZ 2 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL SANDOZ 2 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 2 mg de périndopril erbumine, correspondant à1,669 mg de périndopril.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés blancs, ronds et biconvexes portant la mention « 2 » surune face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension :

Traitement de l'hypertension artérielle.

Insuffisance cardiaque :

Traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique.

Maladie coronaire stable :

Réduction du risque d'événements cardiaques chez les patients ayant unantécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

4.2. Posologie et mode d'administration

Il est recommandé de prendre le périndopril erbumine une fois par jour lematin, avant le petit- déjeuner, avec suffisamment de liquide (par exemple del'eau).

La posologie doit être adaptée au profil du patient (voir rubrique 4.4) età sa réponse tensionnelle.

Hypertension

Le périndopril erbumine peut être utilisé en monothérapie ou enassociation avec des antihypertenseurs appartenant à d'autres classes (voirrubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

La dose initiale recommandée est de 4 mg une fois par jour, le matin.

Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est fortementstimulé (en particulier hypertension rénovasculaire, déplétion sodique et/ouhydrique, décompensation cardiaque ou hypertension sévère) peuvent présenterune diminution excessive de la pression artérielle après la prise de la doseinitiale. Chez ces patients, il est donc recommandé d'utiliser une doseinitiale de 2 mg et il faut instaurer le traitement sous surveillancemé­dicale.

La dose peut être augmentée à 8 mg une fois par jour au bout d'un mois detraitement.

Une hypotension symptomatique est possible après l'instauration dutraitement par le périndopril erbumine ; ce risque est accru en cas detraitement concomitant par des diurétiques. La prudence est donc recommandéecar ces patients peuvent présenter une déplétion hydrique et/ou sodée.

Si possible, il faut arrêter le diurétique 2 à 3 jours avantl'instauration du traitement par le périndopril erbumine (voirrubrique 4.4).

Chez les hypertendus dont le traitement diurétique ne peut pas êtrearrêté, il faut utiliser initialement une dose de 2 mg de périndopriler­bumine. Il faut surveiller la fonction rénale et la kaliémie. Il fautensuite ajuster la posologie du périndopril erbumine en fonction de la réponsetension­nelle. Si nécessaire, le traitement diurétique peut êtreréinstauré.

Chez les patients âgés, il faut prescrire initialement une dose de 2 mg,qui pourra ensuite être progressivement augmentée à 4 mg au bout d'un moispuis à 8 mg si nécessaire selon l'état de la fonction rénale (voir tableauplus bas).

Insuffisance cardiaque symptomatique

Il est recommandé d'instaurer le traitement par le périndopril erbuminesous surveillance médicale étroite, avec une dose initiale de 2 mg le matin,généralement en association avec un diurétique (autre qu'un diurétiqued'épargne potassique) et/ou la digoxine et/ou un bêtabloquant. Cette dose peutêtre augmentée par paliers de 2 mg à des intervalles d'au moins 2 semaines,jusqu'à 4 mg une fois par jour si la tolérance est bonne.

Il faut ajuster la dose en fonction de la réponse clinique du patientconsidéré.

En cas d'insuffisance cardiaque sévère et chez les autres patientsconsidérés comme à haut risque (perturbation de la fonction rénale ettendance aux troubles électrolytiques, traitement concomitant par desdiurétiques et/ou vasodilatateurs), il faut assurer une surveillance médicaleétroite au début du traitement (voir rubrique 4.4).

Chez les patients exposés à un risque élevé d'hypotension symptomatique,par exemple en raison d'une déplétion sodée avec ou sans hyponatrémie, d'unehypovolémie ou d'un traitement diurétique puissant, il faut, dans la mesure dupossible, corriger ces anomalies avant le traitement par le périndopriler­bumine. Il faut étroitement surveiller la pression artérielle, la fonctionrénale et la kaliémie, aussi bien avant que pendant le traitement par lepérindopril erbumine (voir rubrique 4.4).

Maladie coronaire stable

Instaurer le traitement par le périndopril erbumine à la dose de 4 mg unefois par jour pendant deux semaines, puis augmenter à 8 mg une fois par jour,selon l'état de la fonction rénale et à condition que la dose de 4 mg soitbien tolérée.

Les patients âgés doivent recevoir 2 mg une fois par jour pendant unesemaine, puis 4 mg une fois par jour la semaine suivante. Par la suite, la dosepeut être portée à 8 mg une fois par jour selon l'état de la fonctionrénale (voir Tableau 1 « adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale»). Il ne faut augmenter la dose que si la dose précédente a été bientolérée.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, il faut fixer la posologie en fonction de laclairance de la créatinine, selon les modalités indiquées au Tableau1 ci-dessous :

Tableau 1 : adaptation posologique en cas d'insuffisance ré­nale

*L'élimination du périndoprilate lors d'une dialyse est de 70 ml/min. Lespatients sous hémodialyse doivent prendre la dose après la séance dedialyse.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance­hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du périndopril erbumine chez les enfants etadolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les donnéesactuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.1, mais aucunerecomman­dation sur la posologie ne peut être donnée.

De ce fait, l’utilisation chez l’enfant et chez l’adolescent n’estpas recommandée.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active, à un autre inhibiteur del'enzyme de conversion (IEC), ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1,

· antécédents d'angiœdème lors d'un traitement précédent par un IEC(voir rubrique 4.4),

· angiœdème héréditaire ou idiopathique,

· l’association de PERINDOPRIL SANDOZ à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1),

· traitements par circulation extra-corporelle entraînant un contact dusang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5),

· sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose del'artère rénale sur rein fonctionnellement unique (voir rubrique 4.4),

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (cf. rubriques4.4 et 4­.6),

· utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par périndopril erbumine ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir égalementrubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Maladie coronaire stable

Si un épisode d'angor instable (majeur ou non) se produit durant le premiermois de traitement par le périndopril, il faut soigneusement évaluer lerapport bénéfice/risque avant de poursuivre le traitement.

Hypotension

Les IEC peuvent provoquer une diminution excessive de la pressionartérielle. L'hypotension symptomatique est rare en cas d'hypertension noncompliquée ; le risque d'hypotension est augmenté en cas d'hypovolémie­induite par exemple par un traitement diurétique, un régime hyposodé, unedialyse, une diarrhée ou des vomissements et en cas d'hypertension sévèrerénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). Une hypotension symptomatiquea été observée chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaquesympto­matique, avec ou sans insuffisance rénale associée. Le risque est accruchez les patients atteints d'une insuffisance cardiaque sévère, attestée parl'utilisation de fortes doses de diurétiques de l'anse, une hyponatrémie ouune altération de la fonction rénale. Chez les patients encourant un risqueélevé d'hypotension symptomatique, il faut étroitement surveillerl'in­stauration du traitement et les ajustements de la dose (voir rubriques4.2 et 4.8). Les mêmes règles de prudence s'appliquent aux patients souffrantde cardiopathie ischémique ou de maladie vasculaire cérébrale, chez lesquelsune réduction excessive de la pression artérielle pourrait aboutir à uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitusdorsal et, si nécessaire, doit recevoir une perfusion intraveineuse d’unesolution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Une réponse hypotensivetran­sitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite dutraitement, qui est généralement possible sans difficulté une fois que lapression artérielle a augmenté sous l'effet du remplissage vasculaire.

Chez certains patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive avecpression artérielle normale ou basse, le périndopril erbumine peut provoquerune diminution supplémentaire de la pression artérielle systémique. Ceteffet, prévisible, ne justifie généralement pas l'arrêt du traitement. Sil'hypotension devient symptomatique, une réduction de la dose ou l'arrêt dutraitement par le périndopril erbumine peut être nécessaire.

Sténose des valves aortiques et mitrale/cardi­omyopathie hypertrophique

Comme les autres IEC, le périndopril erbumine doit être administré avecprudence en cas de sténose de la valve mitrale et d'obstacle à l'éjectionven­triculaire gauche, par exemple sténose aortique ou cardiomyopathi­ehypertrophiqu­e.

Insuffisance rénale

En cas d'altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min), il faut initialement adapter la dose de périndopril en fonction dela clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2) puis en fonction de laréponse au traitement. Chez ces patients, il faut systématiquement surveillerla kaliémie et la créatininémie (voir rubrique 4.8).

En cas d'insuffisance cardiaque symptomatique, une hypotension secondaire àl'instauration du traitement par l'IEC peut provoquer une détérioration­supplémentaire de la fonction rénale. Une insuffisance rénale aiguë,généralement réversible, a été signalée dans cette situation.

Chez certains patients présentant une sténose bilatérale de l'artèrerénale ou une sténose de l'artère rénale sur rein unique on a constaté,sous traitement par un IEC, des augmentations de l'azotémie et de lacréatininémie, généralement réversibles après l'arrêt du traitement. Laprobabilité de tels phénomènes est particulièrement élevée en casd'insuffisance rénale préexistante. La présence concomitante d'unehypertension rénovasculaire augmente le risque d'hypotension sévère etd'insuffisance rénale. Chez ces patients, il faut instaurer le traitement àfaible dose, sous surveillance médicale étroite, et être prudent lors del'augmentation ultérieure de la dose. Un traitement diurétique pouvantcontribuer à ces anomalies, il faut arrêter le traitement diurétique etsurveiller la fonction rénale pendant les premières semaines du traitement parle périndopril erbumine.

Des augmentations de l'urée et de la créatinine sanguine, généralementmi­neures et transitoires, ont été observées chez certains hypertendus sansantécédents apparents de maladie vasculaire rénale, surtout en casd'administration simultanée de périndopril erbumine et d'un diurétique. Cephénomène, plus fréquent en cas d'anomalies rénales préexistantes, peutexiger une réduction de la posologie et/ou l'arrêt du diurétique et/ou dupérindopril erbumine.

Patients sous hémodialyse

Des réactions anaphylactoïdes ont été signalées chez des patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité et traités en même tempspar un IEC. Chez ces patients, il faut envisager l'usage d'un autre type demembrane de dialyse ou d'un antihypertenseur appartenant à une classedifférente.

Transplantation rénale

On n'a aucune expérience de l'utilisation du périndopril erbumine chez despatients ayant eu récemment une transplantation rénale.

Hypertension rénovasculaire

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou desténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par unIEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voirrubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif.Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modificationsmi­neures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints desténose artérielle rénale unilatérale.

Hypersensibili­té/angiœdème

Un angiœdème touchant le visage, les extrémités, les lèvres, lesmuqueuses, la langue, la glotte et/ou le larynx a été signalé, rarement, chezdes patients traités par des IEC, y compris le périndopril erbumine (voirrubrique 4.8). Ce phénomène peut survenir à tout moment au cours dutraitement. Dans ces cas, il faut immédiatement arrêter l'administration depérindopril erbumine et instaurer une surveillance adéquate qui serapoursuivie jusqu'à la disparition totale des symptômes. Un œdème limité auvisage et aux lèvres disparaît généralement sans traitement, bien que desantihistami­niques se soient avérés utiles pour soulager ces symptômes.

Un angiœdème affectant le larynx peut être mortel. En cas d'atteinte de lalangue, de la glotte ou du larynx exposant à un risque d'obstruction des voiesaériennes, il faut rapidement instaurer un traitement d'urgence, qui peutcomporter l'administration d'adrénaline et/ou des mesures visant à maintenirle dégagement des voies aériennes. Il faut étroitement surveiller le patientjusqu'à la disparition totale et définitive des symptômes.

Le risque d'angiœdème induit par un IEC peut être accru chez les patientsqui ont des antécédents d'angiœdème non dû à un traitement par un IEC(voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angiœdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de périndopril erbumine.Le traitement par périndopril erbumine ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.3 et 4­.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec les inhibiteurs de la NEP (par ex.le racécadotril), les inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus,tem­sirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accrud’angiœdème (par ex. gonflement des voies aériennes ou de la langue, avecou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuvede prudence lors de la mise en route d’un traitement par inhibiteurs de la NEP(par ex. racécadotril), inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus,tem­sirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC.

Un angiœdème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certainscas, ce n'était pas précédé d'un angiœdème facial et les taux deC-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannerabdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ontdisparu à l'arrêt de l'IEC. L'angiœdème intestinal doit faire partie dudiagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patientsous IEC.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une aphérèse des lipoprotéines de bassedensité (LDL)

Dans de rares cas, des patients recevant des IEC au cours d'une aphérèsedes LDL par adsorption sur sulfate de dextran ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes engageant le pronostic vital. Ces réactions peuvent êtreévitées par la suspension temporaire du traitement par l'IEC avant chaqueséance d'aphérèse.

Réactions anaphylactiques pendant une désensibilisation

Des patients recevant un IEC au cours d'une désensibilisation (par exemplevenin d'hyménoptère) ont présenté des réactions anaphylactoïdes. Chez lesmêmes patients, ces réactions ont pu être évitées par la suspensiontem­poraire du traitement par l'IEC, mais elles se sont reproduites aprèsréexposition accidentelle.

Insuffisance hépatique

Dans de rares cas, l'administration d'un IEC a été associée à un syndromedébutant par un ictère cholestatique et évoluant vers une hépatitenécrosante fulminante parfois mortelle. La physiopathologie de ce syndrome estinconnue. S'il apparaît un ictère ou une augmentation importante du taux desenzymes hépatiques sous traitement par un IEC, il faut arrêter le traitementet assurer une surveillance médicale appropriée (voir rubrique 4.8).

Neutropénie/a­granulocytose/throm­bopénie/anémie

Des cas de neutropénie/a­granulocytose, thrombopénie et anémie ont étésignalés chez des patients recevant un IEC. La neutropénie est rare chez lespatients dont la fonction rénale est normale et qui ne présentent pas d'autresfacteurs de complication. Il faut utiliser le périndopril avec une extrêmeprudence chez les patients présentant une collagénose vasculaire, les patientsrecevant un traitement immunosuppresseur, de l'allopurinol ou du procaïnamideet s'il existe une association de ces facteurs de complication, en particulieren cas d'insuffisance rénale préexistante. Chez certains de ces patients, ilest survenu des infections graves qui, dans quelques cas, n'ont pas répondu àune antibiothérapie intensive. Si le périndopril est utilisé chez cespatients, une surveillance périodique de la numération leucocytaire estrecommandée et il faut demander aux patients de signaler tout signe d'infection(par exemple mal de gorge, fièvre).

Origine ethnique

Les cas d'angiœdème induits par un IEC sont plus fréquents chez lespatients noirs que chez les autres patients. Comme pour les autres IEC, l'effetantihy­pertenseur du périndopril peut être plus faible chez les patients noirsque chez les patients d'autres origines ethniques, peut-être parce que laprévalence de l'hypertension à rénine basse est plus élevée chez cessujets.

Toux

Une toux a été rapportée sous traitement par des IEC. Cette toux présenteles caractéristiques suivantes : toux non productive, persistante etdisparaissant après l'arrêt du traitement. Lors du diagnostic étiologiqued'une toux, il faut envisager une toux induite par un IEC.

Intervention chirurgicale/a­nesthésie

Chez les patients soumis à une intervention chirurgicale majeure ou recevantdes anesthésiques hypotenseurs, le périndopril erbumine peut inhiber laformation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatrice derénine. Il faut donc interrompre le traitement la veille de l'opération. Unehypotension imputée à ce mécanisme peut être corrigée par un remplissagevas­culaire.

Hyperkaliémie

Une augmentation de la kaliémie a été observée chez certains patientstraités par un IEC, dont le périndopril. Les IEC peuvent provoquer unehyperkaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. Cet effetn’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonctionrénale est normale. Cependant, chez les patients ayant une fonction rénalealtérée, âgés de plus de 70 ans, avec un diabète, des événementsinter­currents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aigüe,acidose métabolique, un hypoaldostéronisme et/ou prenant des supplémentspo­tassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs depotassium (par exemple : spironolactone, éplérénone, triamtérène,a­miloride), ou d’autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple :héparine, triméthoprime ou cotrimoxazole (aussi connu sous le nom detriméthopri­me/sulfamétho­xazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II),une hyperkaliémie peut survenir. L’hyperkaliémie peut entraîner desarythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante des agentsmentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avecprécaution et un contrôle fréquent de la kaliémie et de la fonction rénaledoit être effectué (voir rubrique 4.5.).

Patients diabétiques

Chez les diabétiques traités par un hypoglycémiant oral ou par l'insuline,il faut étroitement surveiller l'équilibre glycémique pendant le premier moisde traitement par un IEC (voir rubrique 4.5).

Lithium

L'administration simultanée de lithium et de périndopril n'estgénéralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II(ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémieet d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARAII ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARAII ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d’hyperaldosté­ronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicamentn’est pas recommandée chez ces patients.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. (voirrubriques 4.3 et 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec lesIEC, ARAII ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Médicaments entrainant une hyperkaliémie

Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenterl’ap­parition d’hyperkaliémie comme : l’aliskiren, les sels de potassium,les diurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les ARA II, lesanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, lesimmunosuppres­seurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et letriméthoprime. L’association de ces médicaments augmente le risqued’hyper­kaliémie.

Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et demorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients diabétiques ouinsuffisants rénaux.

Traitements par circulation extra-corporelle

Les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avecdes surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l’hémofiltrati­onavec certaines membranes de haute perméabilité (par ex. membranes depolyacryloni­trile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avecle sulfate de dextran, sont contre-indiqués en raison d’un risque augmentéde réactions anaphylactoïdes graves (voir rubrique 4.3). Si ce type detraitement est nécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane dedialyse ou d’une classe d’agent antihypertenseur différente doit êtreenvisagée.

Médicaments augmentant le risque d’angiœdème

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’IEC avec dusacubitril/val­sartan est contre-indiquée car cela peut accroître le risqued’angiœdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et demorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients autres que lespatients diabétiques ou insuffisants rénaux.

Traitement associant un IEC avec un ARA II

Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteintsd’athé­rosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez lespatients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitantpar IEC et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension,de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison au traitement enmonothérapie par une molécule agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (par ex : associationd’un IEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels etdéfinis, avec une surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux depotassium et de la pression artérielle.

Estramustine

Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdèmeangioneu­rotique (angiœdème).

Diurétiques d'épargne potassique, suppléments potassiques et substituts dusel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure généralement comprise dans les limites de lanormale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par lepérindopril. Les diurétiques d'épargne potassique (par exemplespirono­lactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou lessubstituts du sel contenant du potassium peuvent significativement augmenter lakaliémie (potentiellement mortelle, en particulier dans un contexted’insuf­fisance rénale : effets hyperkaliémiants cumulés). Il convientégalement de faire preuve de prudence lors de l’administration depérindopril avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que letriméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole) car letriméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel quel’amiloride. Par conséquent, l’association du périndopril avec lesmédicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisationcon­comitante est toutefois indiquée, elle doit se faire avec précaution etêtre accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

Pour l’utilisation de la spironolactone dans l’insuffisance cardiaquevoir ci-dessous.

Lithium

Des augmentations réversibles des taux sériques de lithium et desmanifestations de toxicité du lithium ont été signalées lors del'administration concomitante de lithium et d'un IEC. Il n'est pas recommandéd'as­socier du périndopril au lithium, mais si une telle association s'avèreindispen­sable il faut étroitement surveiller la lithiémie (voirrubrique 4.4).

Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux)

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association d’IEC etd’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer unemajoration de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Cephénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premièressemaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentantune insuffisance rénale.

Baclofène

Augmentation de l’effet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller latension artérielle et adapter la posologie de l’antihypertenseur.

Diurétiques non-épargneurs de potassium

Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentantune hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujets à uneforte diminution de la pression sanguine après l’instauration du traitementpar un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompant lediurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’instaurer letraitement par des doses faibles et progressives de périndopril.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieurpeut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, soit lediurétique doit être interrompu avant d’instaurer un IEC ; dans ce cas, undiurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit, soitl’IEC doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement.

Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive,l’IEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit ladose du diurétique non épargneur de potassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit êtresurveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.

Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone)

Avec l’éplérénone ou la spironolactone à des doses comprises entre12.5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d’IEC :

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avecune fraction d’éjection < 40%, et précédemment traitée avec un IEC etun diurétique de l’anse, il existe un risque d’hyperkaliémi­e,potentielle­ment mortelle, particulièrement en cas de non-respect desrecommandations de prescription de cette association. Avant instauration del’association, vérifier l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance­rénale. Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatininémie estrecommandé une fois par semaine le premier mois du traitement et une fois parmois les mois suivants.

Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), y compris acideacétylsa­licylique à une dose ≥ 3 g/jour

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels quel’acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, les inhibiteursCOX-2 et les AINS non sélectifs), une atténuation de l’effetantihy­pertenseur peut se produire.

La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accrud’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance­rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez lespatients avec une altération pré-existante de la fonction rénale.L’asso­ciation doit être administrée avec prudence, particulièrement chezles sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et desmesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début detraitement, puis périodiquement.

Médicaments augmentant le risque d’angiœdème

Les IEC (par exemple périndopril) sont connus pour causer des angiœdèmes.L’u­tilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs demTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines(lina­gliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine), à cause de ladiminution de l’activité de la dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) causée par lagliptine, peut entraîner un risque accru d’angiœdème (voirrubrique 4.4).

Antihypertenseurs et vasodilatateurs

L'administration concomitante de ces produits peut accentuer l'effethypotenseur du périndopril. L'utilisation concomitante de trinitrine oud'autres dérivés nitrés ou d'autres vasodilatateurs peut induire unediminution supplémentaire de la pression artérielle.

Antidépresseurs tricycliques/an­tipsychotiques/a­nesthésiques

L'administration simultanée d'un IEC et de certains anesthésiques,an­tidépresseurs tricycliques et antipsychotiques peut renforcer l'effethypotenseur de l'IEC (voir rubrique 4.4).

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent atténuer les effets antihypertense­ursdes IEC.

Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patientsrecevant des injections d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dontpérindopril) de façon concomitante.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir aussi rubrique 5.3). En cas d'exposition aux IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voutedu crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveilléssur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation dupérindopril erbumine au cours de l'allaitement, le périndopril erbumine estdéconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant unprofil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chezle nouveau-né ou le prématuré.

Il n’y a pas d’effet sur les fonctions de reproduction ou sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le périndopril n’a pas d’influence directe sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines mais des réactions individuelles enrelation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chezcertains patients, en particulier au début du traitement ou lors del’association avec d’autres médicaments antihypertenseurs.

Par conséquent, l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être altérée.

4.8. Effets indésirables

Le profil de sécurité du périndopril correspond à celui desautres IEC.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essaiscliniques et observés avec le périndopril sont : sensation vertigineuse,cép­halée, paresthésie, vertige, troubles visuels, acouphène, hypotension,toux, dyspnée, douleurs abdominales, constipation, diarrhée, dysgueusie,dys­pepsie, nausée, vomissement, prurit, rash, crampes musculaires etasthénie.

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essaiscliniques et/ou de l’utilisation post-AMM du périndopril et sont classés enfonction de leur fréquence :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; trèsrare (< 1/10000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour leseffets indésirables rapportés après la commercialisation (notification­sspontanées).

Essais cliniques

Pendant la période de randomisation de l’étude EUROPA, seuls les effetsindésirables graves ont été collectés. Peu de patients ont présenté deseffets indésirables graves : 16 (0,3 %) des 6 122 patients sous périndoprilet 12 (0,2 %) des 6 107 patients sous placebo. Chez les patients traités parle périndopril, une hypotension a été observée chez 6 patients, unangiœdème chez 3 patients et un arrêt cardiaque chez 1 patient. L’arrêtdu traitement en raison d’une toux, d’une hypotension ou d’une autreintolérance a été observé chez plus de patients sous périndopril que sousplacebo, respectivement 6,0 % (n= 366) versus 2,1 % (n=129).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l’Homme.

Les symptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension,un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale,une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, desvertiges, de l’anxiété et de la toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineused’une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Si une hypotensionse produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, uneperfusion intraveineuse d’angiotensine II et/ou de catécholamines peut aussiêtre réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulationgénérale par hémodialyse (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales etprécautions d'emploi, Patients sous hémodialyse). Un pacemaker est indiquélors d’une bradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux,les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent êtrecontinuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe Pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion(IEC) non associés – Code ATC : C09AA04

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui convertit l'angiotensineI en angiotensine II (enzyme de conversion de l'angiotensine, ECA). L'enzyme deconversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion del'angiotensine I en angiotensine II (un vasoconstricteur) et induit égalementla dégradation de la bradykinine (un vasodilatateur) en un heptapeptidei­nactif.

L'inhibition de l'ECA aboutit à une réduction du taux plasmatiqued'an­giotensine II, entraînant une augmentation de l'activité rénineplasmatique (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération derénine) et une réduction de la sécrétion d'aldostérone. Comme l'ECAinactive la bradykinine, son inhibition aboutit aussi à une augmentation del'activité des systèmes kallikréine-kinine circulants et locaux, ce quiactive le système des prostaglandines. Ce mécanisme pourrait contribuer àl'effet hypotenseur des IEC et est partiellement responsable de certains deleurs effets indésirables (par exemple la toux).

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites n'inhibent pas l'activité de l'ECAin vitro.

Hypertension

Le périndopril est actif contre l'hypertension de tout degré de sévérité: légère, modérée et sévère ; il réduit la pression artériellesys­tolique et diastolique en décubitus et en orthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances vasculaires périphériques, ce quiconduit à une diminution de la pression artérielle. En conséquence, le débitsanguin périphérique augmente, sans modification de la fréquencecardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente généralement tandis que le débit defiltration glomérulaire (DFG) reste habituellement inchangé.

L'effet antihypertenseur est maximal 4 à 6 heures après la prise d'unedose unique et persiste pendant au moins 24 heures : l'effet au moment de laconcentration minimale représente environ 87–100 % de l'effet au momentdu pic.

La diminution de la pression artérielle est rapide. Chez les répondeurs,une normalisation est obtenue en l'espace d'un mois et elle persiste sansdéveloppement d'une tachyphylaxie.

L'arrêt du traitement ne provoque pas d'augmentation « rebond » de lapression artérielle.

Le périndopril atténue l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il est établi que le périndopril a des propriétés vasodilatatrices chezl'homme. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue lerapport média/lumière des petites artères.

L'adjonction d'un diurétique thiazidique provoque une synergie additive. Untraitement associant un IEC et un diurétique thiazidique réduit aussi lerisque d'hypokaliémie lié au traitement diurétique.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II(ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés etcontrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination withRamipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARAII, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARAII ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables.

Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculairescé­rébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans legroupe placebo ; de même les événements indésirables et certainsévénements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotensionet l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Insuffisance cardiaque

Le périndopril erbumine réduit le travail cardiaque en provoquant unediminution de la précharge et de la post-charge.

Les études menées chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque ontdémontré :

· une diminution des pressions de remplissage ventriculaire droite etgauche,

· une réduction des résistances vasculaires périphériques totales,

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'indexcardiaque.

Dans les études comparatives, la première administration de 2 mg depérindopril erbumine à des patients souffrant d'insuffisance cardiaquelégère à modérée n'a induit aucune diminution significative de la pressionartérielle, comparativement à un placebo.

Patients atteints d’une maladie coronaire stable

L'étude EUROPA est un essai clinique multicentrique international,ran­domisé et contrôlé, mené en double insu comparativement à un placebopendant 4 ans.

Cette étude a porté sur 12 218 patients âgés de plus de 18 ans, quiont été affectés par randomisation à un groupe traité par 8 mg depérindopril (n=6 110) ou un groupe placebo (n=6 108).

Ces patients présentaient une coronaropathie sans signes cliniquesd'in­suffisance cardiaque. Globalement, 90 % d'entre eux avaient desantécédents d'infarctus du myocarde et/ou d'intervention de revascularisa­tioncoronaire. La plupart des patients ont reçu le produit à l'étude en plus d'untraitement classique comprenant des antiagrégants plaquettaires, deshypolipémiants et des bêtabloquants.

Le principal critère d'efficacité était un critère composite comprenantla mortalité d'origine cardio-vasculaire, les infarctus du myocarde non-mortelset/ou les arrêts cardiaques réanimés avec succès. Le traitement par 8 mg depérindopril une fois par jour a induit une réduction absolue significative ducritère principal de 1,9 % (réduction de 20 % du risque relatif, IC à 95 %[9,4 ; 28,6] – p<0,001).

Chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et/ou derevasculari­sation, le périndopril a induit une réduction absolue de 2,2 % ducritère principal, correspondant à une réduction relative du risque de22,4 % (IC à 95 % [12,0 ; 31,6] – p<0,001), comparativement auplacebo.

La sécurité d’emploi et l’efficacité du périndopril n’ont pas étéétablies chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Dans une étude clinique en ouvert, non comparative, 62 enfants hypertendusâgés de 2 à 15 ans et ayant un débit de filtration glomérulaire >30 mL/min/1,73 m² ont reçu du périndopril à la dose moyenne de0,07 mg/kg.

La dose était adaptée pour chaque patient en fonction de son profil et desa réponse tensionnelle jusqu’à une dose maximale de 0,135 mg/kg/jour.

59 patients ont terminé la phase initiale des 3 mois de traitement et36 patients ont terminé la phase d’extension de l’étude, correspondant àun suivi d’au moins 24 mois (durée moyenne de l’étude : 44 mois).

La pression artérielle systolique et diastolique est restée stable del’inclusion à la dernière évaluation chez les patients précédemmenttraités par d’autres traitements antihypertenseurs et a diminué chez lespatients n’ayant jamais reçu de traitement antihypertenseurs.

Plus de 75 % des enfants avaient une pression artérielle systolique etdiastolique inférieure au 95ème percentile lors de leur dernièreévaluation.

La sécurité d’emploi était conforme au profil de sécurité d’emploiconnu du périndopril.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le périndopril est rapidement absorbé et saconcentration plasmatique atteint sa valeur maximale en l'espace d'une heure. Labiodisponibilité est de 65 à 70 %.

Environ 20 % de la quantité totale de périndopril absorbée sont convertisen périndoprilate, le métabolite actif.

En sus du périndoprilate actif, il se forme 5 autres métabolites, tousinactifs.

La demi-vie plasmatique du périndopril est d'une heure. La concentration­plasmatique maximale de périndoprilate est atteinte en l'espace de 3 à4 heures.

Comme la prise d'aliments diminue la conversion du périndopril enpérindoprilate et, donc, la biodisponibilité, il faut prendre le périndoprilerbumine par voie orale en une prise quotidienne unique, le matin, avant lepetit déjeuner.

Le volume de distribution du périndoprilate non lié est d'environ0,2 l/kg. Le taux de liaison aux protéines est faible (le taux de liaison dupérindoprilate à l'enzyme de conversion de l'angiotensine est inférieur à30 %), mais dépend de la concentration.

Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie de la fractionnon liée est d'environ 3 à 5 heures. La dissociation du périndoprilate liéà l'enzyme de conversion de l'angiotensine conduit à une demi-vied'élimination « efficace » de 25 heures, si bien que l'état d'équilibreest atteint en l'espace de 4 jours.

Aucune accumulation de périndopril n'est observée après administration­répétée.

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez les patients âgés eten cas d'insuffisance cardiaque ou rénale.

Une adaptation posologique est souhaitable en cas d'insuffisance rénale, enfonction du degré de sévérité de celle-ci (clairance de la créatinine).

Une dialyse élimine le périndoprilate de la circulation avec une clairancede 70 ml/min.

Les paramètres pharmacocinétiques du périndopril sont modifiés en cas decirrhose : la clairance hépatique de la molécule-mère est diminuée demoitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite,si bien qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriques4.2 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité chronique menées par voie orale chez le rat etle singe, le rein est l'organe cible, avec des lésions réversibles.

Aucun effet mutagène n'a été observé dans les études menées in vitro ouin vivo.

Les études de toxicité sur la reproduction (menées chez le rat, la souris,le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou detératogénicité. Il est cependant établi que les IEC, en tant que classe,exercent des effets indésirables aux derniers stades du développement fœtal.Chez les rongeurs et le lapin, ces effets aboutissent à une mort fœtale et àdes anomalies congénitales : des lésions rénales et une augmentation de lamortalité périnatale et postnatale ont été observées. La fécondité n’apas été altérée chez les rats mâles ou femelles.

Les études de long terme menées chez le rat et la souris n'ont pas montréde carcinogénicité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, cellulose microcristalline silicifiée,po­lacriline potassique, dioxyde de silicone, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium et hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine (contient de lacyclodextrine).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30° C.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 112, 120 et 500 compriméssous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, avenue Georges Pompidou

92300 Levallois-Perret

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 384 811 0 5 : 7 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 384 812 7 3 : 10 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 384 813 3 4 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 384 815 6 3 : 15 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 384 816 2 4 : 20 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 384 817 9 2 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 384 818 5 3 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 384 819 1 4 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 384 821 6 4 : 56 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 384 822 2 5 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 384 823 9 3 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 384 824 5 4 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 384 825 1 5 : 112 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 384 826 8 3 : 120 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 572 561 8 0 : 500 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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