PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AMLODIPINE EG 8 mg/10 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AM­LODIPINE EG 8 mg/10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Périndopriltert-butylamine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........8 mg

Equivalant à 6,7 mg de périndopril

Amlodipine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....10 mg

Equivalant à 13,9 mg d’amlodipine bésilate

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés blancs à blanc cassé, ronds, biconvexes, de 9 mm de diamètreet comportant la mention « 8|10 » gravée sur une face, l’autre faceétant lisse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AM­LODIPINE EG est indiqué en substitution pourle traitement de l’hypertension artérielle essentielle et/ou de la maladiecoronaire stable, chez les patients déjà contrôlés avec périndopril etamlodipine pris simultanément à la même posologie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Un comprimé par jour en une prise, de préférence le matin et avantle repas.

L’association à dose fixe n’est pas appropriée pour le traitementinitial.

Si un changement de posologie est nécessaire, la dose de PERINDOPRILTERT-BUTYLAMINE/ AMLODIPINE EG peut être modifiée ou une adaptationindi­viduelle de l’association libre peut être envisagée.

Insuffisant rénal et sujet âgé (voir rubriques 4.4 et 5.2)

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé etl’insuffisant rénal. Par conséquent, le suivi médical habituel devrainclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium. PERINDOPRILTERT-BUTYLAMINE/AM­LODIPINE EG peut être administré chez les patients avecune Clcr ≥ 60 ml/min, mais n’est pas recommandé chez les patients avec uneClcr < 60 ml/min. Chez ces patients, une adaptation individuelle desmonocomposants est recommandée.

L’amlodipine utilisée à des doses similaires montre une aussi bonnetolérance chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes. Desschémas posologiques normaux sont recommandés chez les sujets âgés, mais uneaugmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution. Leschangements de concentrations plasmatiques en amlodipine ne sont pas corrélésavec le degré d’insuffisance rénale. L’amlodipine n’est pasdialysable.

Insuffisant hépatique : voir rubriques 4.4 et 5.2

Les posologies recommandées ne sont pas établies chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique légère à modérée. La posologie doit donc êtrechoisie avec précaution et doit démarrer à la dose la plus faible (voirrubriques 4.4 et 5.2). Pour déterminer la dose initiale optimale et la dosed'entretien des patients atteints d'insuffisance hépatique, les patientsdoivent être individuellement traités à l'aide de l'association libred’amlodipine et de périndopril. Les propriétés pharmacocinétiques del’amlodipine n’ont pas été étudiées en cas d’insuffisance hépatiquesévère. L’amlodipine doit être débutée à la dose la plus faible etaugmentée lentement chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquesévère.

Population pédiatrique

PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AM­LODIPINE EG ne doit pas être utilisé chezl’enfant et l’adolescent car l’efficacité et la tolérance dupérindopril et de l’amlodipine, en association, n’ont pas étéétablies.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Liées au périndopril :

· Hypersensibilité au périndopril ou à tout autre IEC.

· Antécédent d'angio-œdème lié à la prise d'un IEC.

· Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Association du périndopril à des médicaments contenant de l’aliskirenchez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG[débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Liées à l’amlodipine :

· Hypotension sévère.

· Hypersensibilité à l’amlodipine ou aux dérivés de ladihydropyridine.

· Etat de choc, incluant choc cardiogénique.

· Obstruction au niveau du système d’éjection du ventricule gauche (parex., degré élevé de sténose aortique).

· Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigudu myocarde.

Liées à l’amlodipine et au périndopril :

Toutes les contre-indications relatives à chacun des monocomposants, citéesprécédemment, doivent également s’appliquer à l’association fixed’amlodipine et de périndopril.

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Toutes les mises en garde relatives à chacun des monocomposants, citéesci-après, doivent également s’appliquer à l’association fixed’amlodipine et de périndopril.

Liées au périndopril

Hypersensibili­té/Angio-œdème :

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, dela langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez lespatients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC), y comprisle périndopril (voir rubrique 4.8). Ceci peut survenir à tout moment durant letraitement.

Dans de tels cas, PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AM­LODIPINE EG doit êtrearrêté immédiatement, et une surveillance appropriée doit être initiée etpoursuivie, jusqu’à disparition complète des symptômes. En cas delocalisation uniquement au niveau de la face et des lèvres, l'œdème régresseen général sans traitement ; les antihistaminiques pouvant être utiliséspour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu’ily a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence doit êtreadministré rapidement. Ce dernier peut inclure l’administration d'adrénalineet/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu soussurveillance médicale stricte jusqu’à disparition complète et prolongéedes symptômes.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accrud'angio-œdème sous IEC (voir rubrique 4.3).

Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez les patientstraités par un inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patientsprésen­taient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ;dans certains cas, ce n’était pas précédé d’un angio-œdème facial etles taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été fait par unscanner abdominal, une échographie, ou au cours d’un acte chirurgical. Lessymptômes ont disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-œdème intestinaldoit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chezun patient sous IEC (voir rubrique 4.8).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus)

Les patients traités de façon concomitante avec des inhibiteurs de mTOR(par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent présenter unrisque plus élevé d’angio-œdème (par exemple, œdème des voies aériennesou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voirrubrique 4.5).

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL) :

Des patients prenant des IEC ont présenté rarement des réactionsanap­hylactoïdes, pouvant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avecadsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées eninterrompant transitoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation :

Des cas de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés lors del’administration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion pendant untraitement de désensibilisation (par exemple, venin d’hyménoptère). Cesréactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompanttran­sitoirement le traitement par IEC, mais elles sont cependant réapparueslors de la reprise accidentelle du traitement.

Neutropénie/A­granulocytose/Throm­bopénie/Anémie :

Des cas de neutropénie/a­granulocytose, de thrombopénie et d’anémie ontété rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme deconversion. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, sans autrefacteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Le périndopril doitêtre utilisé avec une extrême prudence chez des patients présentant unemaladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, del’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs derisque, en particulier s’il existe une altération pré-existante de lafonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infectionssévères, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapi­eintensive. En cas d’utilisation du périndopril chez ces patients, un suivipériodique du nombre de globules blancs est recommandé et les patients devrontêtre prévenus de signaler tout signe d’infection (exemple mal de gorge,fièvre).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Grossesse :

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Hypotension :

Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle.L’hy­potension symptomatique est rarement observée chez les patientshypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez lespatients ayant une déplétion volumique, par exemple ceux traités par undiurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhéesou vomissements ou chez ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante(voir rubriques 4.5 et 4.8). Chez les patients à haut risque d’hypotension­symptomatique, un contrôle strict de la pression artérielle, de la fonctionrénale et du potassium sérique doit être réalisé pendant le traitement parPERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AM­LODIPINE EG.

Les mêmes précautions sont nécessaires aux patients présentant uneischémie cardiaque ou une pathologie cérébrovasculaire chez lesquels unechute tensionnelle trop importante peut entraîner un infarctus du myocarde ouà un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitusdorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de chlorure desodium isotonique. Une hypotension transitoire n’est pas une contre-indicationà la poursuite du traitement, qui pourra être généralement poursuivi sansproblème une fois la normalisation de la pression artérielle remontée suiteà l’augmentation de la volémie.

Sténose de la valve mitrale et aortique /cardiomyopat­hiehypertrophi­que :

Comme les autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion, le périndoprildoit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une sténose dela valve mitrale et une obstruction au niveau du système d’éjection duventricule gauche telles que sténose aortique ou cardiomyopathi­ehypertrophiqu­e.

Insuffisance rénale :

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min),une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée (voirrubrique 4.2).

Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie desexamens de routine chez ces patients (voir rubrique 4.8).

Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique,généra­lement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observéeschez certains patients ayant une sténose de l’artère rénale bilatérale ouune sténose de l’artère sur rein unique, traités par IEC, en particulierchez les patients insuffisants rénaux. Un risque majoré d’hypotensionsévère et d’insuffisance rénale peut subvenir en cas d’hypertension­rénovasculaire. Des augmentations souvent faibles et transitoires des tauxd’urée sanguine et de créatinine sérique, en particulier en casd’association du périndopril à un diurétique, ont été observées chezcertains patients hypertendus sans antécédent de maladie rénovasculaire. Ceciconcerne particulièrement les patients ayant une insuffisance rénalepréexistante.

Insuffisance hépatique :

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome débutant par unejaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosanteful­minante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pasélucidé. Les patients sous IEC qui présentent une jaunisse ou une élévationimportante des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et unesurveillance médicale appropriée sera mise en place (voir rubrique 4.8).

Particularités ethniques

Un taux plus important d’angio-œdème a été observé chez les patientsnoirs sous IEC. Comme les autres IEC, l’efficacité du périndopril peut êtremoindre sur la diminution de la pression artérielle chez les patients noirs,compte-tenu de la plus grande prévalence de taux faibles de rénine dans cetype de population.

Toux :

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D’une façoncaractéris­tique, la toux est non-productive, persistante et disparaît àl'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie dudiagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie/Anes­thésie :

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale importante ouune anesthésie par des agents provoquant une hypotension, PERINDOPRILTERT-BUTYLAMINE/AM­LODIPINE EG peut bloquer la production de l’angiotensineII secondaire à la libération de rénine. Le traitement doit être interrompuun jour avant l’intervention. Si une hypotension se produit et qu’elle estattribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation dela volémie.

Hyperkaliémie :

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patientstraités avec des IEC, dont périndopril. Les facteurs de risqued’hyper­kaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de lafonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événementsinter­currents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë,acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs depotassium (par ex., spironolactone, éplérénone, triamtérène, ou amiloride),de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou laprise d’autres traitements augmentant la kaliémie (par ex., héparine,co-trimoxazole aussi appelé trimethoprime/sul­famethoxazole). L’utilisationde suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou desubstituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayantune fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative dela kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfoisfatales. Si l’utilisation concomitante de périndopril et des agentsmentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avecprudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voirrubrique 4.5.).

Patients diabétiques :

Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, laglycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premiermois de traitement par l’IEC (voir rubrique 4.5).

Liées à l’amlodipine

La sécurité et l’efficacité de l’amlodipine au cours d’une crisehypertensive n’ont pas été établies.

Patients atteints d’insuffisance cardiaque :

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque doivent être traités avecprécaution.

Dans une étude long-terme contrôlée versus placebo chez des patientsatteints d’insuffisance cardiaque sévère (des classes NYHA III et IV)l’incidence rapportée des œdèmes pulmonaires a été supérieure dans legroupe traité par l’amlodipine par rapport au groupe placebo (voir rubrique5.1). Les inhibiteurs calciques, dont l’amlodipine, doivent être utilisésavec précaution chez les patients atteints d’insuffisance cardiaqueconges­tive, parce qu’ils peuvent augmenter le risque d’évènementscar­diovasculaires et de mortalité.

Patients atteints d’insuffisance hépatique :

La demi-vie de l’amlodipine est augmentée et son ASC (aire sous la courbe)est plus grande chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ; lesrecommandations posologiques n’ont pas été établies. Par conséquentl’am­lodipine devra être initiée à la dose efficace la plus faible et desprécautions devront être prises à la fois en début de traitement et lorsd’une augmentation de posologie. Une augmentation posologique lente et unesurveillance attentive peut être nécessaire chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère.

Utilisation chez les sujets âgés :

Chez le sujet âgé, une augmentation de la posologie doit être effectuéeavec précaution (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance rénale :

L’amlodipine peut être utilisée chez ces patients aux doses usuelles. Leschangements des concentrations plasmatiques de l’amlodipine ne sont pascorrélés avec le degré d'insuffisance rénale. L'amlodipine n'est pasdialysable.

Liées à l’association amlodipine/pé­rindopril

Les mises en gardes spéciales listées ci-dessus pour chacune des deuxsubstances, doivent également s’appliquer à l’association fixed’amlodipine et de périndopril.

Interactions :

L’utilisation concomitante de l’association fixe d’amlodipine et depérindopril avec du lithium, des diurétiques épargneurs de potassium ou dessuppléments en potassium, ou avec le dantrolène n’est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Liées au périndopril

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Racécadotril :

Les IEC (par exemple, périndopril) sont connus pour causer desangio-œdèmes. Ce risque peut être accru lors de l’utilisation concomitanteavec du racécadotril (médicament utilisé contre les diarrhées aiguës).

Inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus,tem­sirolimus) :

Les patients traités de façon concomitante avec des inhibiteurs de mTORpeuvent présenter un risque plus élevé d’angio-œdème (voirrubrique 4.4).

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substitutsde sel contenant du potassium :

Bien que la kaliémie reste habituellement dans les normes, unehyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités parpérindopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (comme spironolactone,tri­amtérène et amiloride), les suppléments potassiques et les substitutscontenant des sels de potassium peuvent conduire à une augmentationsig­nificative de la kaliémie. De ce fait, l’association du périndopril avecles médicaments mentionnés ci-dessus n’est pas recommandée (voir rubrique4.4.). Si une utilisation concomitante est indiquée en cas d’hypokaliémi­edémontrée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et uncontrôle périodique de la kaliémie doit être effectué.

Co-trimoxazole (trimethoprime/sul­famethoxazole)

Les patients qui associent à leur traitement du co-trimoxazole(tri­methoprime/sul­famethoxazole) pourraient présenter un risqué acrud’hyperkaliémie (voir rubrique 4.4).

Lithium :

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et desa toxicité (neurotoxicité sévère) ont été rapportées lors del’utilisation concomitante d’IEC. L’association de périndopril avec lelithium n’est pas recommandée. Si l’association s’avère nécessaire, uncontrôle attentif de la lithiémie est recommandé (voir rubrique 4.4).

Estramustine :

Risque d’augmentation des effets indésirables tels que œdèmesangione­urotiques (angio-œdème).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant l’aspirine ≥3 g/jour :

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels quel’acide acétylsalicylique utilisé comme antiinflammatoire, inhibiteursCOX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertense­urpeut se produire. La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à unrisque accru d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risqued’insuf­fisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie,notamment chez les patients présentant une altération pré-existante de lafonction rénale. L’association doit être administrée avec prudence,parti­culièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent êtrecorrectement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler lafonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement.

Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants) :

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner unemajoration de l'effet hypoglycémiant chez les diabétiques traités parinsuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue d’épisodeshypo­glycémiques est très rare (il y a probablement une amélioration de latolérance au glucose ayant pour conséquence une diminution des besoins eninsuline).

Diurétiques :

Les patients sous diurétiques, et particulièrement ceux ayant unedéplétion hydrosodée, peuvent présenter une hypotension excessive aprèsl’initiation d’un traitement par un IEC. L’effet hypotenseur peut êtrediminué en interrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prisede sel avant d’initier le traitement par de faibles doses et augmenter laposologie de périndopril progressivement.

Sympathomimétiques :

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

Or :

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,vomis­sements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patientsrecevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dontpérindopril) de façon concomitante.

Liées à l’amlodipine

Dantrolène (perfusion) :

Chez l’animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsuscardi­ovasculaire létaux ont été observés en association à unehyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de dantrolène parvoie IV. Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandéd’éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs calciques commel’amlodipine, chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermiemaligne et dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne.

Inducteurs du CYP3A4 :

Aucune donnée n’est disponible sur l’effet des inducteurs du CYP3A4 surl’amlodipine. L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 (parexemple, la rifampicine, le millepertuis [hypericum perforatum]) peut entraînerune diminution de la concentration plasmatique d’amlodipine. L’amlodipinedoit être utilisée avec précaution avec les inducteurs de l’isoenzymeCYP3A4.

Inhibiteurs du CYP3A4 :

L’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs forts oumodérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés,macrolides tels que l’érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil oule diltiazem) peut entraîner une augmentation significative de la concentration­plasmatique d’amlodipine. La traduction clinique de ces variationsphar­macocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Parconséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourrontêtre nécessaires.

Les effets hypotenseurs de l’amlodipine s’ajoutent à ceux d’autresmédicaments présentant des propriétés antihypertensives.

Dans les études d’interactions cliniques, l’amlodipine n’a pasaffecté les propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxine,la warfarine ou la ciclosporine.

L’administration d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus depamplemousse n’est pas recommandée car la biodisponibilité peut êtreaugmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation deseffets hypotenseurs.

Liées à l’association amlodipine/pé­rindopril

Baclofène :

Majoration de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la pressionartérielle, de la fonction rénale et adaptation posologique del’antihyper­tenseur si nécessaire.

Antihypertenseurs (tels que bêta-bloquants) et vasodilatateurs :

L’utilisation concomitante d’antihypertenseurs peut augmenter les effetshypotenseurs du périndopril et de l’amlodipine. L’utilisation concomitantede nitroglycérine et d’autres dérivés nitrés ou d’autresvasodi­latateurs, peut provoquer une réduction plus importante de la pressionartérielle, et doit par conséquent être considéré avec prudence.

Corticostéroïdes, tétracosactide :

Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticosté­roïdes).

Alpha-bloquants (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine,té­razosine) :

Majoration de l’effet antihypertenseur et augmentation du risqued’hypotension orthostatique.

Amifostine :

Risque de potentialisation de l’effet antihypertenseur del’amlodipine.

Antidépresseurs tricycliques/an­tipsychotiques/a­nesthésiques :

Majoration de l’effet antihypertenseur et augmentation du risqued’hypotension orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentesdans l’association, sur la grossesse et l’allaitement :

L’utilisation de l’association fixe d’amlodipine et de périndopriln’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse.L’as­sociation amlodipine/pé­rindopril est contre-indiquée pendant ledeuxième et troisième trimestre de la grossesse.

L’association amlodipine/pé­rindopril n’est pas recommandée pendantl’alla­itement, c’est pourquoi une solution doit être envisagée, soitinterrompre l’allaitement, soit interrompre le traitement en prenant en comptel’importance de ce traitement pour la mère.

Liée au périndopril

L’utilisation d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensine (IEC) n’est pas recommandée pendant le premier trimestre dela grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’IEC est contre-indiquéependant le deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Les données épidémiologiques disponibles ne permettent pas de conclurequant au risque de tératogénicité suite à une exposition aux IEC pendant lepremier trimestre de la grossesse ; toutefois, une faible augmentation du risquene peut être exclue. En cas de désir de grossesse, un traitementanti­hypertenseur alternatif avec un profil de sécurité d’emploi établipendant la grossesse doit être proposé, sauf si la poursuite du traitement parIEC est considérée comme indispensable.

Si une grossesse est confirmée, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédia­tement, et si nécessaire, un traitement alternatif doit êtreinitié.

Une exposition à un IEC pendant le deuxième et le troisième trimestre estconnue pour induire une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale,oligo-amnios, retard d’ossification de la voûte crânienne) et une toxiciténéonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voirrubrique 5.3).

En cas d’exposition aux IEC pendant le deuxième trimestre de la grossesse,une échographie de la fonction rénale et de la voûte crânienne estrecommandée.

Chez les nourrissons dont les mères ont reçu des IEC, la survenue d’unehypotension doit être étroitement surveillée (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Liée à l’amlodipine

Chez la femme, la sécurité d’emploi de l’amlodipine au cours de lagrossesse n’a pas été établie.

Dans les études chez l’animal, une reprotoxicité a été observée àdoses élevées (voir rubrique 5.3)

L’utilisation au cours de la grossesse n’est recommandée que si aucunealternative plus sûre n’est disponible et lorsque la maladie elle-mêmeprésente des risques plus importants pour la mère et le fœtus.

Lié au périndopril

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation depérindopril au cours de l’allaitement, le périndopril est déconseillé. Ilest préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil desécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez lenouveau-né ou le prématuré.

Lié à l’amlodipine

Il n’a pas été établi si l’amlodipine est excrétée dans le laitmaternel.

La décision de poursuivre ou d’interrompre l’allaitement ou depoursuivre ou d’interrompre le traitement par amlodipine doit être prise entenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéficedu traitement par l’amlodipine pour la mère.

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête duspermatozoïde ont été rapportées chez certains patients traités par desinhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernantl’effet potentiel de l’amlodipine sur la fertilité. Dans une étude menéechez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité desmâles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de l’association amlodipine/pé­rindopril sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.L’amlo­dipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traitéspar l’amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête,une fatigue, un épuisement ou des nausées, leur aptitude à réagir peut êtrealtérée. Des précautions sont recommandées en particulier au début dutraitement.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant letraitement avec périndopril ou amlodipine pris séparément et sont classésselon la classification MedDRA par classe de systèmes d’organes et enfonction de leur fréquence :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Information supplémentaire liée à l’amlodipine

Des cas exceptionnels de syndromes extrapyramidaux ont été rapportés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information n'est disponible concernant un surdosage del’association amlodipine/pé­rindopril chez l'Homme.

Pour l'amlodipine, l'expérience en matière de surdosage intentionnel chezl'Homme est limitée.

Symptômes : les données disponibles suggèrent qu’un surdosage importantpeut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et une éventuelletachy­cardie réflexe. Des hypotensions systémiques marquées et probablementpro­longées pouvant conduire jusqu’à un choc entraînant le décès, ontété rapportées.

Traitement : une hypotension cliniquement significative due à un surdosaged’am­lodipine nécessite un soutien cardio-vasculaire actif comprenant unesurveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, unesurélévation des membres inférieurs et une prise en charge de la volémie etdu débit urinaire.

Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire etla pression artérielle, à condition qu’il n’y ait pas de contre-indicationà son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineusepeut être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques.

Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez desvolontaires sains, l’utilisation de charbon jusqu’à deux heures aprèsl’adminis­tration d’amlodipine 10 mg a montré une réduction du tauxd’absorption de l’amlodipine.

Dans la mesure où l’amlodipine est fortement liée aux protéines, unedialyse n’apportera probablement aucun bénéfice.

Les données de surdosage en périndopril chez l’Homme sont limitées. Lessymptômes associés à un surdosage en IEC peuvent comprendre une hypotension,un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale,une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, desétourdissements, de l’anxiété et de la toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineused’une solution isotonique de chlorure de sodium. Si une hypotension seproduit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusionintra­veineuse d’angiotensine II et/ou de catécholamines peut aussi êtreréalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale parhémodialyse (voir rubrique 4.4). Un pacemaker est indiqué lors d’unebradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, lesconcentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent êtrecontinuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine, Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) etinhibiteurs calciques, code ATC : C09BB04.

Périndopril

Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui transformel’an­giotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l’AngiotensineECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet laconversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictri­ceprovoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptidei­nactif. L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine IIdans le plasma, conduisant à une augmentation de l’activité plasmatique dela rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération derénine) et à une diminution de la sécrétion d’aldostérone.

Comme l’ECA inactive la bradykinine, l’inhibition de l’ECA conduitaussi à une augmentation de l’activité des systèmes kallicréine-kininelocaux et circulant (et par conséquent aussi à une activation du systèmeprosta­glandines). Ce mécanisme peut contribuer à l’action hypotensive desIEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables(comme la toux).

Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d’inhibition del’ECA in vitro.

Hypertension :

Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle: légère, modérée, sévère ; on observe une réduction des pressionssystolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires,con­duisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, ledébit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquencecardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit defiltration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.

L’activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après uneprise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/picest de l’ordre de 87–100 %.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez lespatients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premiermois de traitement, et se maintient sans échappement.

L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond sur lapression artérielle.

Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices de périndopril ont étéconfirmées. Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminuele ratio média/lumen des petites artères.

Patients présentant une maladie coronarienne stable :

L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, endouble aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ansont été randomisés sous périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent àpérindopril arginine 10 mg) (n = 6 110) ou sous placebo (n = 6 108).

Les patients de l’étude présentaient une maladie coronaire sans signeclinique d’insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients présentaientun antécédent d’infarctus du myocarde et/ou un antécédent derevascularisation coronaire. La plupart des patients recevait le traitementétudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégantspla­quettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants.

Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associantla mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et/oul’arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par périndopril tert-butylamineà la dose de 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois parjour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de1,9 % (réduction du risque relatif [RRR] de 20 %, IC à 95 % [9,4 ;28,6] – p < 0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à uneRRR de 22,4 % (IC à 95 % [12,0 ; 31,6] – p < 0,001) du critèred’évaluation principal a été observée chez les patients ayant unantécédent d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisancerénale chronique, de troubles cardiovasculaires, ou les deux. Cette étude aété arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et lesaccidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirableset certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémi­e,l’hypotensi­on et l’insuffisance rénale ont été rapportés plusfréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Amlodipine

L’amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à lafamille des dihydropyridines (bloqueur du canal calcique lent ou inhibiteurcalcique) et inhibe l’entrée transmembranaire des ions calcium dans le musclecardiaque et le muscle lisse vasculaire. Le mécanisme de l’actionantihy­pertensive est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lissevasculaire. Le mécanisme précis par lequel l’amlodipine agit sur l’angorn’a pas été complètement élucidé, néanmoins l’amlodipine réduit lacharge ischémique totale par les deux mécanismes d’action suivants :

1. L’amlodipine dilate les artérioles périphériques et diminue larésistance périphérique totale contre laquelle le cœur travaille. Cecis’accompagne d’une baisse de la consommation énergétique du myocarde et deses besoins en oxygène, tant que la fréquence cardiaque reste stable,

2. Le mécanisme d’action de l’amlodipine implique probablementé­galement une vasodilatation des artères principales et des artériolescoro­naires, à la fois dans les régions saines et dans les régionsischémiques. Cette dilatation augmente l’apport myocardique en oxygène chezles patients présentant des spasmes artériels coronaires (angor de Prinzmetalou divers types d’angor).

Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique permetd’obtenir une réduction cliniquement significative de la pressionartérielle, en position couchée ou debout pendant 24 heures. L’actionprogressive de l’amlodipine permet d’éviter les accès d’hypotension.

Chez les patients angoreux, une prise quotidienne unique d’amlodipineau­gmente la durée de l’exercice total, le délai d’apparition de l’angoret le délai d’apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm, et diminueà la fois la fréquence des crises angineuses et la consommation de trinitratede glycéryle.

L’amlodipine n’entraîne pas d’effets métaboliques indésirables et nemodifie pas les taux de lipides plasmatiques, ce qui convient à l’utilisationchez les patients présentant asthme, diabète ou goutte.

L’efficacité d’amlodipine pour la prévention des évènements cliniqueschez les patients atteints de coronaropathies a été évaluée au cours d’uneétude indépendante, multicentrique, randomisée, en double aveugle etcontrôlée versus placebo chez 1 997 patients ; comparaison de l’amlodipineet de l’énalapril dans la limitation des épisodes de thromboses (étudeCAMELOT). Parmi ces patients, 663 ont été traités par de l’amlodipine5–10 mg, 673 ont été traités par de l’énalapril 10–20 mg et 655 ontreçu le placebo en complément d’un traitement standard par les statines, lesβ-bloquants, les diurétiques et l’aspirine, pendant 2 ans. Les principauxrésultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 1. Les résultatsindiquent que le traitement par amlodipine a été associé à un nombre moinsimportant d’hospitalisations pour angor et de procédures de revascularisa­tionchez des patients atteints de coronaropathies.

Abréviations : ICC, insuffisance cardiaque congestive ; IC, intervalle deconfiance ; IDM, infarctus du myocarde ; AIT, accident ischémique transitoire ;AVC, accident vasculaire cérébral.

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque :

Des études hémodynamiques et des études contrôlées basées sur desépreuves d’effort menées chez des patients atteints d’insuffisance­cardiaque de classe NYHA II à IV ont montré que l’amlodipine n’entraînaitaucune détérioration clinique de la tolérance à l’effort, de la fractiond’éjection ventriculaire gauche et de la symptomatologie clinique.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer despatients atteints d’insuffisance cardiaque de classe NYHA III à IV recevantde la digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA a montré quel’amlodipine n’entraînait pas d’augmentation du risque de mortalité oude mortalité et morbidité combinée avec l’insuffisance cardiaque.

Dans une étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2)sur l’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque declasses NYHA III et IV sans symptômes cliniques ni résultats objectifssuggérant ou sous-jacents à une maladie ischémique, traités par des dosesstables d’inhibiteurs de l’ECA, de digitaliques et de diurétiques,l’am­lodipine n’a eu aucun effet sur la mortalité cardio-vasculaire totale.Dans cette même population, l’amlodipine a été associée à uneaugmentation des notifications d’œdème pulmonaire.

Une étude randomisée en double aveugle de morbi-mortalité appelée theAntihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial(ALLHAT) a été conduite pour comparer les effets de nouvelles substances :l’amlodipine 2,5–10 mg/j (inhibiteur calcique) ou du lisinopril 10–40 mg/j(inhibiteur de l’enzyme de conversion) en traitement de première intention,à un diurétique thiazidique, la chlorthalidone 12,5–25 mg/j, chez despatients atteints d’hypertension artérielle légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont étérandomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patientsavaient au moins un facteur de risque de coronaropathie additionnel incluant unantécédent d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral> 6 mois ou d’une autre maladie cardiovasculaire liée àl’athérosclérose (51,5 % au total), un diabète de type 2 (36,1 %), unHDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), une hypertrophie ventriculaire gauchediagnostiquée par électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %), untabagisme (21,9 %).

Le critère principal était une composante de décès d’origine coronaireou d’infarctus du myocarde non fatal. L’étude n’a pas montré dedifférence significative sur le critère principal entre le groupe amlodipineet le groupe chlorthalidone : RR 0,98 (IC à 95 % (0,90–1,07) p = 0,65).Parmi les critères secondaires, l’incidence d’insuffisance cardiaque(composant d’un critère composite cardiovasculaire combiné) a étésignificati­vement supérieure dans le groupe amlodipine, par rapport au groupechlortha­lidone (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, (IC à 95 % [1,25–1,52] p <0,001)). Toutefois, il n’a pas été montré de différence significative surla mortalité toute cause entre le groupe amlodipine et le groupechlortha­lidone, RR 0,96 (IC à 95 % [0,89–1,02] p = 0,20).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le taux et le degré d’absorption du périndopril et de l’amlodipinecon­tenus dans l’association fixe d’amlodipine et de périndopril ne sont passignificati­vement différents de ceux observés, respectivement, dans lesformulations individuelles.

Périndopril

Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique dupérindopril est de 1 heure.

Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate,le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif,périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration­plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, périndopril arginine doit être administré par voieorale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril etson exposition plasmatique. Le volume de distribution est approximativement de0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilateaux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme deconversion de l’angiotensine, mais elle est concentration-dépendante. Lepérindoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de lafraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un étatd’équilibre en 4 jours.

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques et rénaux (voir rubrique 4.2). Parconséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodiquede la créatinine et du potassium.

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : laclairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant,la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, parconséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Amlodipine

Après administration orale aux doses thérapeutiques, l’amlodipine esttotalement absorbée avec un pic plasmatique entre 6 et 12 heures après laprise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. Levolume de distribution est approximativement de 21 l/kg. Des études in vitroont montré que l’amlodipine circulante est approximativement liée à 97,5 %aux protéines plasmatiques.

La biodisponibilité de l’amlodipine n’est pas affectée par la prised’aliment.

La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 35 à 50 heures etpermet une prise unique quotidienne. L’amlodipine est presque entièrementmé­tabolisée par le foie en métabolites inactifs avec 10 % de la moléculemère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.

Utilisation chez le sujet âgé : le temps d’obtention de la concentration­plasmatique maximale de l’amlodipine est similaire chez les sujets jeunes etchez les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l’amlodipineà tendance à diminuer, entraînant des augmentations de l’aire sous lacourbe (ASC) et de la demi-vie d’élimination. Les augmentations de l’ASC etde la demi-vie d’élimination chez les patients atteints d’insuffisance­cardiaque congestive ont été conformes aux attentes dans la tranche d’âgedes patients étudiés.

Utilisation chez le patient insuffisant hépatique : des données cliniquestrès limitées sont disponibles concernant l’administration d’amlodipinechez les sujets présentant une insuffisance hépatique. Les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique ont une clairance de l’amlodipine diminuéerésultant d’une demi-vie plus longue et d’une augmentation de l’ASCd’environ 40–60 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Périndopril

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale depérindopril (chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où desdommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ouin vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, lelapin et le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou detératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet declasse, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades dedéveloppement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effetscongénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et uneaugmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées.

Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long termechez les rats et les souris.

Amlodipine

Reprotoxicité

Des études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retardde la mise à bas, une durée prolongée du travail et une diminution de lasurvie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dosemaximale recommandée chez l’homme sur une base en mg/kg.

Altération de la fertilité

Il n’a été observé aucun effet sur la fertilité chez des rats traitéspar l’amlodipine (mâles pendant 64 jours, et femelles pendant 14 joursavant l’accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* ladose maximale recommandée chez l’Homme de 10 mg sur une base en mg/m2). Dansune autre étude menée chez le rat, dans laquelle les rats ont été traitéspar du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à ladose administrée chez les hommes basée en mg/kg, on a trouvé une diminutiondes taux plasmatique de l’hormone folliculo-stimulante et de la testostérone; ainsi qu’une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatidesmatures et de cellules de Sertoli.

Potentiel cancérigène et mutagène

Des rats et les souris traités par de l’amlodipine dans l’alimentation­pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologiesquo­tidiennes de 0,5, 1,25 et 2,5 mg/kg/jour n’ont montré aucun signe decancérogénicité. La dose maximale (pour la souris, identique à, et pour lesrats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base enmg/m2) a été proche de la dose maximale tolérée pour les souris mais paspour les rats.

Les études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié aumédicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

* sur la base d’un patient pesant 50 kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carboxyméthylamidon sodique (type A), dibéhénate de glycérol,hydro­génophosphate de calcium, tréhalose dihydraté, cellulosemicro­cristalline, oxyde de magnésium léger, crospovidone, stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes (Aluminium/Alu­minium) : 2 ans

Piluliers (PEHD) : 2 ans

Piluliers (PEHD) après première ouverture : 3 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes (Aluminium/Alu­minium) :

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et del’humidité.

Flacons (PEHD) :

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. A conserver dansl’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (Aluminium/Alu­minium)

Pilulier (PEHD) scellé par un opercule en aluminium et muni d’un bouchonà vis en PP.

Présentations :

Plaquette : 10, 30, 60, 90 comprimés

Pilulier : 100 comprimés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15, RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 079 4 2 : 10 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 079 6 6 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 550 383 3 7 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 550 383 4 4 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 550 383 5 1 : 100 comprimés en pilulier (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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