PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AMLODIPINE MYLAN 4 mg/10 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AM­LODIPINE MYLAN 4 mg/10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 4 mg de périndopril tert-butylamine (équivalentà 3,338 mg de périndopril) et 10 mg d’amlodipine (équivalent à 13,88 mgde bésilate d’amlodipine).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé blanc à blanc cassé, rectangulaire, biconvexe, gravés « 4/10 »sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AM­LODIPINE MYLAN est indiqué pour letraitement de l’hypertension artérielle essentielle et/ou de la maladiecoronaire stable, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avecpérindopril et amlodipine pris simultanément à la même posologie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Un comprimé par jour en une prise, de préférence le matin et avantle repas.

L’association à dose fixe n’est pas appropriée pour le traitementinitial.

Si un changement de posologie est nécessaire, la dose de PERINDOPRILTERT-BUTYLAMINE/ AMLODIPINE MYLAN peut être modifiée ou une adaptationindi­viduelle de l’association libre peut être considérée.

Insuffisant rénal et sujet âgé (voir rubriques 4.4 et 5.2)

L’élimination de périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé etl’insuffisant rénal. Par conséquent, le suivi médical habituel devrainclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.

PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AM­LODIPINE MYLAN peut être administré chezles patients avec une Clcr ³ 60 mL/min, mais n’est pas recommandé chez lespatients avec une Clcr < 60 mL/min. Chez ces patients, une adaptationindi­viduelle des monocomposants est recommandée.

L’amlodipine utilisée à des doses similaires montre une bonne toléranceéqui­valente chez les patients âgés ou les patients plus jeunes. Des schémasposologiques normaux sont recommandés chez les sujets âgés, mais uneaugmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution.

Les changements de concentrations plasmatiques en amlodipine ne sont pascorrélés avec le degré d’insuffisance rénale.

L’amlodipine n’est pas dialysable.

Insuffisant hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2)

Les recommandations de posologie n’ont pas été établies chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée donc la dosedoit être choisie avec précaution et doit démarrer à la dose efficace laplus faible (voir rubriques 4.4 et 5.2). Pour déterminer la dose optimale dedépart et la dose d'entretien des patients atteints d'insuffisance hépatique,les patients doivent être individuellement traités à l'aide de l'associationlibre d’amlodipine et de périndopril. Les propriétés pharmacocinétiques del’amlodipine n’ont pas été étudiées en cas d’insuffisance hépatiquesévère. L’amlodipine doit être débutée à la dose la plus faible etaugmentée lentement chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquesévère.

Population pédiatrique

PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AM­LODIPINE MYLAN ne doit pas être utiliséchez l’enfant et l’adolescent car l’efficacité et la tolérance dupérindopril et de l’amlodipine, en association, n’ont pas étéétablies.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Liées au périndopril :

· hypersensibilité à la substance active ou à tout autre IEC

· antécédent d'angioedème lié à la prise d'un traitement par IEC,

· angioedème héréditaire ou idiopathique,

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· l’association de PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AM­LODIPINE MYLAN à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG <60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1),

· utilisation concomitante de sacubitril/val­sartan. PERINDOPRILTERT-BUTYLAMINE/ AMLODIPINE ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir aussi les rubriques4.4 et 4­.5),

· traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sangavec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5),

· sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose del'artère rénale sur rein fonctionnellement unique (voir rubrique 4.4).

Liées à l’amlodipine

· hypotension sévère,

· hypersensibilité à la substance active ou aux dérivés de ladihydropyridine,

· état de choc, incluant choc cardiogénique,

· obstruction au niveau du système d’éjection du ventricule gauche (ex :degré élevé de sténose aortique),

· insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigudu myocarde.

Liées à périndopril/am­lodipine

Toutes les contre-indications relatives à chacun des monocomposants, citéesprécédemment, doivent également s’appliquer à l’association fixepérindopril/am­lodipine.

· hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Toutes les mises en garde relatives à chacun des monocomposants, citéesci-après, doivent également s’appliquer à l’association fixepérindopril/am­lodipine.

Liées au périndopril :

Hypersensibili­té/Angioedème :

Un angioedème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, dela langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez lespatients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, y compris lepérindopril (voir rubrique 4.8). Ceci peut survenir à tout moment durant letraitement. Dans de tels cas, PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AM­LODIPINE MYLANdoit être arrêté immédiatement, et une surveillance appropriée doit êtreinitiée et poursuivie, jusqu’à disparition complète des symptômes. En casde localisation uniquement au niveau de la face et des lèvres, l'œdèmerégresse en général sans traitement ; les antihistaminiques pouvant êtreutilisés pour soulager les symptômes.

L'angioedème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu’il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence doit êtreadministré rapidement. Ce dernier peut inclure l’administration d'adrénalineet/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu soussurveillance médicale stricte jusqu’à disparition complète et prolongéedes symptômes.

Les patients ayant un antécédent d'angioedème non lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d'angioedèmesous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.3).

Un angioedème intestinal a été rarement signalé chez les patientstraités par un inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patientsprésen­taient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ;dans certains cas, ce n’était pas précédé d’angioedème facial et lestaux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été fait par unscanner abdominal, une échographie, ou au cours d’un acte chirurgical. Lessymptômes ont disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angioedème intestinal doitfaire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez unpatient sous IEC (voir rubrique 4.8).

L’utilisation concomitante d’IEC avec du sacubitril/val­sartan estcontre-indiquée en raison d’un risque accru d’angioedème. Lesacubitril/val­sartan ne doit être initié que 36 heures après la prise dela dernière dose de périndopril. Le traitement par périndopril ne devra êtreinitié que 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirrubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angioedème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL) :

Des patients prenant des IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes,pou­vant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avec adsorption sur dusulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompanttran­sitoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation :

Des cas de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés lors del’administration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion pendant untraitement de désensibilisation (par exemple, venin d’hyménoptère). Cesréactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompanttran­sitoirement le traitement par IEC, mais elles sont cependant réapparueslors de la reprise accidentelle du traitement.

Neutropénie/A­granulocytose/Throm­bocytopénie/A­némie :

Des cas de neutropénie/a­granulocytose, de thrombocytopénie et d’anémieont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme deconversion. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, sans autrefacteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Le périndopril doitêtre utilisé avec une extrême prudence chez des patients présentant unemaladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, del’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs derisque, en particulier s’il existe une altération pré-existante de lafonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infectionssévères, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapi­eintensive. En cas d’utilisation du périndopril chez ces patients, un suivipériodique du nombre de globules blancs est recommandé et les patients devrontêtre prévenus de signaler tout signe d’infection (par exemple, mal de gorge,fièvre).

Hypertension rénovasculaire :

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou desténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par unIEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voirrubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif.Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modificationsmi­neures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints desténose artérielle rénale unilatérale.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë).

En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC,d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, ellene pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec uncontrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguinet de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas êtreassociés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Hyperaldostéronisme primaire :

Les patients atteints d’hyperaldosté­ronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicamentn’est pas recommandée.

Grossesse :

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Hypotension :

Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle.L’hy­potension symptomatique est rarement observée chez les patientshypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez lespatients ayant une déplétion volémique, par exemple ceux traités par undiurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhéesou vomissements ou chez ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante(voir rubriques 4.5 et 4.8). Chez les patients à haut risque d’hypotension­symptomatique, un contrôle strict de la pression artérielle, de la fonctionrénale et du potassium sérique doit être réalisé pendant le traitement parPERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AM­LODIPINE MYLAN.

Les mêmes précautions sont nécessaires aux patients présentant uneischémie cardiaque ou une pathologie cérébrovasculaire chez lesquels unechute tensionnelle trop importante peut entraîner un infarctus du myocarde ouun accident vasculaire cérébral.

En cas de survenue d’une hypotension, le patient doit être placé endécubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse dechlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%). Une hypotension transitoire n’est pasune contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra êtregénéralement poursuivi sans problème une fois la pression artérielleremontée suite à l’augmentation de la volémie.

Sténose de la valve mitrale et aortique /cardiomyopat­hiehypertrophi­que :

Comme les autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion, le périndoprildoit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une sténose dela valve mitrale et une obstruction au niveau du système d’éjection duventricule gauche telles que sténose aortique ou cardiomyopathi­ehypertrophiqu­e.

Insuffisance rénale :

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 mL/min),une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée (voirrubrique 4.2).

Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie desexamens de routine chez ces patients (voir rubrique 4.8).

Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique,généra­lement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observéeschez certains patients ayant une sténose de l’artère rénale bilatérale ouune sténose de l’artère sur rein unique, traités par IEC, en particulierchez les patients insuffisants rénaux. Un risqué majoré d’hypotensionsévère et d’insuffisance rénale peut survenir en cas d’hypertension­rénovasculaire. Des augmentations souvent faibles et transitoires des tauxd’urée sanguine et de créatinine sérique, en particulier en casd’association du périndopril à un diurétique, ont été observées chezcertains patients hypertendus sans antécédent de maladie rénovasculaire. Ceciconcerne particulièrement les patients ayant une insuffisance rénalepréexistante.

Insuffisance hépatique :

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome débutant par unejaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosanteful­minante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pasélucidé. Les patients sous IEC qui présentent une jaunisse ou une élévationimportante des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et unesurveillance médicale appropriée sera mise en place (voir rubrique 4.8).

Particularités ethniques :

Un taux plus important d’angioedème a été observé chez les patientsnoirs sous IEC que chez les autres patients.

Comme les autres IEC, l’efficacité du périndopril peut être moindre surla diminution de la pression artérielle chez les patients noirs que chez lesautres patients, compte tenu de la plus grande prévalence de taux faibles derénine dans ce type de population.

Toux :

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D’une façoncaractéris­tique, la toux est non productive, persistante et disparaît àl'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie dudiagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie/anes­thésie :

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale importante ouune anesthésie par des agents provoquant une hypotension, PERINDOPRILTERT-BUTYLAMINE/AM­LODIPINE MYLAN peut bloquer la production del’angiotensine II secondaire à la libération de rénine compensatoire. Letraitement doit être interrompu un jour avant l’intervention. Si unehypotension se produit et qu’elle est attribuée à ce mécanisme, elle peutêtre corrigée par une augmentation de la volémie.

Hyperkaliémie :

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Patients diabétiques :

Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, laglycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premiermois de traitement par l’IEC (voir rubrique 4.5).

Liées à l’amlodipine

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’amlodipine au coursd’une crise hypertensive n’ont pas été établies.

Insuffisance cardiaque :

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque doivent être traités avecprécaution.

Dans une étude à long terme contrôlée versus placebo chez des patientsatteints d’insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA III et IV)l’incidence rapportée des œdèmes pulmonaires a été supérieure dans legroupe traité par l’amlodipine par rapport au groupe placebo (voirrubrique 5.1).

Les inhibiteurs calciques, dont l’amlodipine, doivent être utilisés avecprécaution chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive,parce qu’ils peuvent augmenter le risque d’évènements cardiovasculaires etde mortalité.

Insuffisance hépatique :

La demi-vie de l’amlodipine est augmentée et son ASC (Aire Sous la Courbe)est plus grande chez les patients atteints d’insuffisance hépatique; lesrecommandations posologiques n’ont pas été établies. Par conséquent,l’am­lodipine devra être initiée à la dose efficace la plus faible et avecprécaution, aussi bien durant l’initiation du traitement que lors del’augmentation de la dose.

Une augmentation posologique lente et une surveillance attentive peut êtrenécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère.

Sujets âgés :

Chez le sujet âgé, une augmentation de la posologie doit être effectuéeavec précaution (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance rénale :

L’amlodipine peut être utilisée chez ces patients à des doses normales.Les changements des concentrations plasmatiques de l’amlodipine ne sont pascorrélés avec le degré d'insuffisance rénale. L'amlodipine n'est pasdialysable.

Liées à périndopril/am­lodipine

Les mises en gardes spéciales listées ci-dessus pour chacune des deuxsubstances, doivent également s’appliquer à l’association fixepérindopril/am­lodipine.

Interactions :

L’utilisation concomitante de PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AM­LODIPINEMYLAN avec du lithium, des médicaments épargneurs de potassium ou dessuppléments en potassium, ou avec le dantrolène n’est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

Sodium :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Liées au périndopril :

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angiœdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptinepeut entraîner un risque accru d’angiœdème (voir rubrique 4.4).

Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenterl’ap­parition d’hyperkaliémie comme : l’aliskiren, les sels de potassium,les diurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les ARA II, lesanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, lesimmunosuppres­seurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprimeet sous forme d’association à dose fixe avec du sulfaméthoxazo­le(cotrimoxazo­le). L’association de ces médicaments augmente le risqued’hyper­kaliémie.

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients diabétiques ouinsuffisants rénaux.

Traitements par circulation extra-corporelle

Les traitements par circulation extra-corporelle entraînant un contact avecdes surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l’hémofiltrati­onavec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes depolyacryloni­trile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avecle sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d’un risque deréactions anaphylactoïdes (voir rubrique 4.3). Si ce type de traitement estnécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’uneclasse d’agent antihypertenseur différente doit être envisagée.

L’utilisation concomitante de périndopril avec du sacubitril/val­sartanest contre-indiquée car l’inhibition concomitante de la néprilysine et del’enzyme de conversion de l’angiotensine peut accroître le risqued’angiœdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit être initiéque 36 heures après la prise de la dernière dose de périndopril. Letraitement par périndopril ne doit être initié que 36 heures après ladernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients autres que lespatients diabétiques ou insuffisants rénaux.

Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteintsd’athé­rosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez lespatients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitantpar IEC et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension,de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë ) en comparaison au traitement enmonothérapie par une molécule agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex : association d’unIEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avecune surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et dela pression artérielle.

Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdèmeangioneu­rotique (angioedème).

Les patients traités de façon concomitante avec du cotrimoxazole(tri­méthoprime/ sulfaméthoxazole) peuvent avoir un risque plus élevéd’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

Bien que la kaliémie reste habituellement dans les limites normales, unehyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par périndopril.Les diurétiques épargneurs potassiques (par ex. spironolactone, triamtérèneou amiloride), les suppléments de potassium ou les substituts de sel contenantdu potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de lakaliémie.

Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administrationde périndopril avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que letriméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/ sulfaméthoxazole) car letriméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel quel’amiloride. Par conséquent, l’association de périndopril avec lesmédicaments mentionnés ci-dessus n’est donc pas recommandée. Si leurutilisation concomitante est indiquée, ils devront être administrés avecprudence et nécessiteront un contrôle fréquent de la kaliémie.

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium etdonc de sa toxicité (neurotoxicité sévère) ont été rapportées pendantl’admi­nistration concomitante avec des IEC. L’utilisation de périndoprilavec le lithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avèrenécessaire, un suivi attentif des taux de lithémie devra être réalisé (voirrubrique 4.4).

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association d’IEC etd’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer unemajoration de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Cephénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premièressemaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentantune insuffisance rénale.

Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentantune hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujets à uneforte diminution de la pression sanguine après l’instauration du traitementpar un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompant lediurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’instaurer letraitement par des doses faibles et progressives de périndopril.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieurpeut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, soit lediurétique doit être interrompu avant d’instaurer un IEC ; dans ce cas, undiurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit soitl’IEC doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement.

Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive,l’IEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit ladose du diurétique non épargneur de potassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit êtresurveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.

Avec l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre12,5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d’IEC :

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avecune fraction d’éjection <40 %, et précédemment traitée avec un IEC etun diurétique de l’anse, il existe un risque d’hyperkaliémi­e,potentielle­ment mortelle, particulièrement en cas de non-respect desrecommandations de prescription de cette association. Avant instauration del’association, vérifier l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance­rénale.

Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatininémie est recommandéune fois par semaine le premier mois du traitement et une fois par mois les moissuivants.

Les IEC (par exemple périndopril) sont connus pour causer des angioedèmes.Ce risque peut être accru lors de l’utilisation concomitante avec duracécadotril (médicament utilisé contre les diarrhées aiguës).

Les patients traités de façon concomitante avec un inhibiteur de mTORpeuvent avoir un risque plus élevé d’angioedème (voir rubrique 4.4).

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels quel’acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteursCOX-2 et AINS non sélectifs), une atténuation de l’effet antihypertense­urpeut se produire.

La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accrud’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance­rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez lespatients avec une altération pré-existante de la fonction rénale.L’asso­ciation doit être administrée avec prudence, particulièrement chezles sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et desmesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début detraitement, puis périodiquement.

Risque accru d’angioedème, dû à une diminution de l’activité de ladipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine, chez les patients co-traitéspar un IEC.

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patientsrecevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dontpérindopril) de façon concomitante.

Liées à l’amlodipine

Dantrolène (perfusion) : chez l’animal, une fibrillation ventriculaire etun collapsus cardiovasculaire létaux ont été observés en association à unehyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de dantrolène IV.Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé d’éviterl’admi­nistration concomitante d’inhibiteurs calciques comme l’amlodipine,chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans laprise en charge de l’hyperthermie maligne.

Inducteurs du CYP3A4 : lors de la co-administration d’inducteurs connus duCYP3A4, la concentration plasmatique d’amlodipine peut varier. Parconséquent, la pression artérielle doit être surveillée et une adaptationposo­logique doit être envisagée pendant et après la prise concomitante d’unmédicament, en particulier avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (parexemple, rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]).

Inhibiteurs du CYP3A4 : l’utilisation concomitante d’amlodipine avec desinhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de protéase,anti­fongiques azolés, macrolides tels que l’érythromycine ou laclarithromycine, le vérapamil ou le diltaziem) peut donner lieu à uneaugmentation significative de la concentration plasmatique d’amlodipine. Latraduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plusprononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et unajustement de la dose pourront être nécessaires.

Il existe un risque accru d’hypotension chez les patients recevant de laclarithromycine avec de l’amlodipine. Une surveillance étroite de cespatients est recommandée lorsque l’amlodipine est administrée conjointementavec de la clarithromycine.

Les effets hypotenseurs de l’amlodipine s’ajoutent à ceux d’autresmédicaments présentant des propriétés antihypertensives.

Il existe un risque d’augmentation du taux sanguin de tacrolimuslorsqu’il est administré avec de l’amlodipine. Afin d’éviter latoxicité du tacrolimus, l’administration d’amlodipine chez un patientrecevant du tacrolimus nécessite une surveillance du taux sanguin de tacrolimusainsi qu’un ajustement de la dose de tacrolimus si nécessaire.

Les inhibiteurs de mTOR comme le sirolimus, le temsirolimus, etl'évérolimus sont des substrats du CYP3A. L'amlodipine étant un inhibiteurfaible du CYP3A, elle peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR en casd'utilisation concomitante.

Aucune étude d’interaction n’a été menée avec la ciclosporine etl’amlodipine chez des volontaires sains ou d’autres populations, àl’exception des patients ayant bénéficié d’une transplantation rénale ;il a alors été observé une augmentation variable de la concentration minimalede la ciclosporine (de 0 % à 40 % en moyenne). Le taux de ciclosporine doitêtre surveillé chez les sujets ayant bénéficié d’une transplantati­onrénale et traités par amlodipine et une réduction de la posologie de laciclosporine doit être envisagée si besoin.

L’administration concomitante de doses répétées de 10 mg d’amlodipineavec 80 mg de simvastatine entraîne une augmentation de 77 % del’exposition à la simvastatine par rapport à la simvastatine seule. La dosequotidienne de simvastatine doit être limitée à 20 mg chez les patientstraités par amlodipine.

Dans les études d’interactions cliniques, l’amlodipine n’a pasaffecté les propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxineou la warfarine.

L’administration d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus depamplemousse n’est pas recommandée car la biodisponibilité peut êtreaugmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation deseffets hypotenseurs.

Liées à périndopril/am­lodipine

Baclofène :

Augmentation de l’effet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller latension artérielle et adapter la posologie de l’antihypertenseur.

· Antihypertenseurs (tels que bêta-bloquants) et vasodilatateurs :l’utilisation concomitante d’antihypertenseurs peut augmenter les effetshypotenseurs du périndopril et de l’amlodipine. L’utilisation concomitantede trinitrine et d’autres dérivés nitrés ou d’autres vasodilatateur­s,peut provoquer une réduction plus importante de la pression artérielle, etdoit par conséquent être considérée avec prudence.

· Corticostéroïdes, tétracosactide : diminution de l’effetantihy­pertenseur (rétention hydrosodée des corticostéroïdes).

· Alpha-bloquants (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine,té­razosine) : majoration de l’effet antihypertenseur et augmentation durisque d’hypotension orthostatique.

· Amifostine : risque de potentialisation de l’effet antihypertenseur del’amlodipine.

· Antidépresseurs tricycliques/an­tipsychotiques/a­nesthésiques :majoration de l’effet antihypertenseur et augmentation du risqued’hypotension orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentesdans l’association, sur la grossesse et l’allaitement :

PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AM­LODIPINE MYLAN est déconseillé pendant lepremier trimestre de la grossesse. PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AM­LODIPINEMYLAN est contre-indiqué pendant les deuxième et troisième trimestres de lagrossesse.

PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AM­LODIPINE MYLAN est déconseillé pendantl’alla­itement, c’est pourquoi une solution doit être envisagée, soitinterrompre l’allaitement, soit interrompre PERINDOPRILTERT-BUTYLAMINE/AM­LODIPINE MYLAN en prenant en compte l’importance de cetraitement pour la mère.

Lié au périndopril

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le premier trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée auxsecond et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque detératogénicité après exposition aux IEC au premier trimestre de la grossessene permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque nepeut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré commeessentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse demodifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil desécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse,le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, untraitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des second et troisième trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition à un IEC à partir du second trimestre de lagrossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin devérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur leplan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lié à l’amlodipine

Chez la femme, la sécurité d’emploi de l’amlodipine au cours de lagrossesse n’a pas été établie.

Dans les études chez l’animal, une reprotoxicité a été observée àdoses élevées (voir rubrique 5.3). L’utilisation au cours de la grossessen’est recommandée que si aucune alternative plus sûre n’est disponible etlorsque la maladie elle-même présente des risques plus importants pour lamère et le fœtus.

Lié au périndopril

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation depérindopril au cours de l’allaitement, le périndopril est déconseillé. Ilest préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil desécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez lenouveau-né ou le prématuré.

Lié à l’amlodipine

L’amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de dosematernelle reçue par le nourrisson a été estimée à un intervalleinter­quartile de 3 à 7 %, avec un maximum de 15 %. L’effet del’amlodipine sur les nourrissons est inconnu. La décision de poursuivre oud’interrompre l’allaitement ou de poursuivre ou d’interrompre letraitement par l’amlodipine doit être prise en tenant compte du bénéfice del’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement parl’amlodipine pour la mère.

Lié au périndopril

Il n’y a pas d’effet sur les fonctions de reproduction ou sur lafertilité.

Lié à l’amlodipine

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête desspermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par desinhibiteurs calciques.

Les données cliniques sont insuffisantes concernant l’effet potentiel del’amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, deseffets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de l’association périndopril/am­lodipine sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas étéétudiés.

L’amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traitéspar l’amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête,une fatigue, une lassitude ou des nausées, leur aptitude à réagir peut êtrealtérée.

Des précautions sont recommandées en particulier au début dutraitement.

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec lepérindopril et l’amlodipine pris séparément sont : œdème, somnolence,sen­sation vertigineuse, céphalée (en particulier en début de traitement),dys­gueusie, paresthésie, défauts visuels (y compris diplopie), acouphène,vertige, palpitations, bouffée congestive, hypotension (et effets liés àl’hypotension), dyspnée, toux, douleurs abdominales, nausée, vomissement,dys­pepsie, modification du transit intestinal, diarrhée, constipation, prurit,rash, exanthème, gonflement de l’articulation (gonflement des chevilles),con­tractures musculaires, fatigue et asthénie.

b. Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont pu être observés lors des essaiscliniques et/ou de l’utilisation post-AMM du périndopril ou de l’amlodipinepris séparément et sont classés selon la classification MedDRA parsystème-organe et en fonction de leur fréquence :

Très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(³ 1/1 000, < 1/100), rare (³ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), indéterminé (ne pouvant être estimé à partir des donnéesdisponi­bles).

Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour leseffets indésirables rapportés après la commercialisation (notification­sspontanées).

Des cas de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique(SIADH) ont été rapportés avec d’autres IEC. Le SIADH peut êtreconsidéré comme une complication très rare mais cependant possible d'untraitement par IEC, dont le périndopril.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information n'est disponible concernant un surdosage depérindopril/am­lodipine chez l'homme.

Pour l'amlodipine, l'expérience en matière de surdosage intentionnel chezl'homme est limitée.

Symptômes : Les données disponibles suggèrent qu’un surdosage importantpeut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et une éventuelletachy­cardie réflexe. Des hypotensions systémiques marquées et probablementpro­longées pouvant conduire jusqu’à un choc entraînant le décès, ontété rapportées.

Traitement : Une hypotension cliniquement significative due à un surdosageen amlodipine nécessite un soutien cardio-vasculaire actif comprenant unesurveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, unesurélévation des membres inférieurs et une prise en charge de la volémie etdu débit urinaire.

Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire etla pression artérielle, à condition qu’il n’y ait pas de contre-indicationà son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineusepeut être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques.

Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez desvolontaires sains, l’utilisation de charbon jusqu’à deux heures aprèsl’adminis­tration d’amlodipine 10 mg a montré une réduction du tauxd’absorption de l’amlodipine.

Dans la mesure où l’amlodipine est fortement liée aux protéines, unedialyse n’apportera probablement aucun bénéfice.

Les données de surdosage en périndopril chez l’homme sont limitées. Lessymptômes associés à un surdosage d’IEC peuvent comprendre une hypotension,un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale,une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, desvertiges, de l’anxiété et de la toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineused’une solution isotonique de chlorure de sodium. Si une hypotension seproduit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusionintra­veineuse d’angiotensine II et/ou une injection intraveineuse decatécholamines peut aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiréde la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique 4.4). Un pacemakerest indiqué lors d’une bradycardie résistante au traitement. Les signescliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et encréatinine doivent être continuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de l’enzyme de conversion(IEC) et inhibiteurs calciques, code ATC : C09BB04.

Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui transformel’an­giotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l’AngiotensineECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet laconversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice etprovoque la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptidei­nactif.

L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine II dansle plasma, conduisant à une augmentation de l’activité plasmatique de larénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération derénine) et à une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Comme l’ECAinactive la bradykinine, l’inhibition de l’ECA conduit aussi à uneaugmentation de l’activité des systèmes kallikréine-kinine locaux etcirculant (et par conséquent aussi à une activation du systèmeprosta­glandines). Ce mécanisme peut contribuer à l’action hypotensive desIEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables(comme la toux).

Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d’inhibition del’ECA in vitro.

Hypertension

Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle: légère, modérée, sévère ; on observe une réduction des pressionssystolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires,con­duisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, ledébit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquencecardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit defiltration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.

L’activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après uneprise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/picest de l’ordre de 87 – 100 %.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez lespatients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premiermois de traitement, et se maintient sans développement d'une tachyphylaxie­.L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond.

Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont étéconfirmées. Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminuele ratio média/lumen des petites artères.

Maladie coronarienne stable :

L’étude EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en doubleaveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ansont été randomisés sous périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent àpérindopril arginine 10 mg) (n=6 110) ou sous placebo (n=6 108).

Les patients de l’étude présentaient une maladie coronaire sans signeclinique d’insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient unantécédent d’infarctus du myocarde et/ou un antécédent derevascularisation coronaire. La plupart des patients recevait le traitementétudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégantspla­quettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants.

Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associantla mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et/oul’arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par périndopril tert-butylamineà la dose de 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois parjour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de1,9 % (Réduction du Risque Relatif de 20 %, IC 95 % [9,4 ; 28,6] –p<0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à unRRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] – p<0,001) du critère principal aété observée chez les patients ayant un antécédent d’infarctus dumyocarde et/ou de revascularisation.

Données issues des essais cliniques relatives au double blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même, les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

L’amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à lafamille des dihydropyridines (bloqueur du canal calcique lent ou inhibiteurcalcique) et inhibe l’entrée transmembranaire des ions calcium dans le musclecardiaque et le muscle lisse vasculaire.

Le mécanisme de l’action antihypertensive de l’amlodipine est lié à uneffet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanismeprécis par lequel l’amlodipine agit sur l’angor n’a pas étécomplètement élucidé, néanmoins l’amlodipine réduit la charge ischémiquetotale par les deux mécanismes d’action suivants :

· L’amlodipine dilate les artérioles périphériques et diminue larésistance périphérique totale (post-charge) contre laquelle le cœurtravaille. Ceci s’accompagne d’une baisse de la consommation énergétiquedu myocarde et de ses besoins en oxygène, tant que la fréquence cardiaquereste stable.

· Le mécanisme d’action de l’amlodipine implique probablementé­galement une vasodilatation des artères principales et des artériolescoro­naires, à la fois dans les régions saines et dans les régionsischémiques. Cette dilatation augmente l’apport myocardique en oxygène chezles patients présentant des spasmes artériels coronaires (angor de Prinzmetalou divers types d’angor).

Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique permetd’obtenir une réduction cliniquement significative de la pressionartérielle, en position couchée ou debout pendant 24 heures. L’actionprogressive de l’amlodipine permet d’éviter les accès d’hypotension.

Chez les patients angoreux, une prise quotidienne unique d’amlodipineau­gmente la durée de l’exercice total, le délai d’apparition de l’angoret le délai d’apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm, et diminueà la fois la fréquence des crises angineuses et la consommation de trinitratede glycéryl.

L’amlodipine n’entraîne pas d’effets métaboliques indésirables et nemodifie pas les taux de lipides plasmatiques, ce qui convient à l’utilisationchez les patients présentant asthme, diabète ou goutte.

Coronaropathies :

L’efficacité de l’amlodipine pour la prévention des évènementscliniques chez les patients atteints de coronaropathies a été évaluée aucours d’une étude indépendante, multicentrique, randomisée, en doubleaveugle et contrôlée versus placebo chez 1 997 patients – Comparaison del’amlodipine et de l’énalapril dans la limitation des épisodes dethromboses (étude CAMELOT). Parmi ces patients, 663 ont été traités par del’amlodipine 5–10 mg, 673 ont été traités par de l’énalapril 10–20mg et 655 ont reçu le placebo en complément d’un traitement standard parles statines, les β-bloquants, les diurétiques et l’aspirine, pendant2 ans. Les principaux résultats d’efficacité sont présentés dans leTableau 1. Les résultats indiquent que le traitement par amlodipine a étéassocié à un nombre moins important d’hospitalisations pour angor et deprocédures de revascularisation chez des patients atteints decoronaropathies.

Abréviations : ICC, Insuffisance cardiaque congestive ; IC, Intervalle deconfiance ; IDM, Infarctus du myocarde ; AIT, Accident ischémique transitoire ;AVC, Accident vasculaire cérébral.

Insuffisance cardiaque :

Des études hémodynamiques et des études contrôlées basées sur desépreuves d’effort menées chez des patients atteints d’insuffisance­cardiaque de classe NYHA II à IV ont montré que l’amlodipine n’entraînaitaucune détérioration clinique de la tolérance à l’effort, de la fractiond’éjection ventriculaire gauche et de la symptomatologie clinique.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer despatients atteints d’insuffisance cardiaque de classe NYHA III à IV recevantde la digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA a montré quel’amlodipine n’entraînait pas d’augmentation du risque de mortalité oude mortalité et de morbidité combinées avec l’insuffisance cardiaque.

Dans une étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2)sur l’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque declasses NYHA III et IV sans symptômes cliniques ni résultats objectifssuggérant ou sous-jacents à une maladie ischémique, traités par des dosesstables d’inhibiteurs de l’ECA, de digitaliques et de diurétiques,l’am­lodipine n’a eu aucun effet sur la mortalité cardio-vasculaire totale.Dans cette même population, l’amlodipine a été associée à uneaugmentation des notifications d’œdème pulmonaire.

Etude sur le traitement préventif de la crise cardiaque (ALLHAT) :

Une étude randomisée en double aveugle de morbi-mortalité appelée theAntihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial(ALLHAT) a été conduite pour comparer les effets de nouvelles substances :l’amlodipine 2,5–10 mg/j (inhibiteur calcique) ou du lisinopril 10–40 mg/j(inhibiteur de l’enzyme de conversion) en traitement de première intention,à un diurétique thiazidique, la chlorthalidone 12,5–25 mg/j, chez despatients atteints d’hypertension artérielle légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont étérandomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patientsavaient au moins un facteur de risque de coronaropathie additionnel incluant unantécédent d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral> 6 mois ou d’une autre maladie cardiovasculaire liée àl’athérosclérose (51,5 % au total), un diabète de type 2 (36,1 %), unHDL-C < 35 mg/dL (11,6 %), une hypertrophie ventriculaire gauchediagnostiquée par électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %), untabagisme (21,9 %).

Le critère principal était une composante de décès d’origine coronaireou d’infarctus du myocarde non fatal.

L’étude n’a pas montré de différence significative sur le critèreprincipal entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone : RR 0,98(95 % IC (0,90–1,07) p=0,65). Parmi les critères secondaires, l’incidenced’in­suffisance cardiaque (composant d’un critère composite cardiovascula­irecombiné) a été significativement supérieure dans le groupe amlodipine, parrapport au groupe chlorthalidone (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, (95 % IC[1,25–1,52] p<0,001)). Toutefois, il n’a pas été montré de différencesig­nificative sur la mortalité toute cause entre le groupe amlodipine et legroupe chlorthalidone, RR 0,96 (95 % IC [0,89–1,02] p=0,20).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le taux et le degré d’absorption du périndopril et de l’amlodipinecon­tenus dans PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AM­LODIPINE MYLAN ne sont passignificati­vement différents de ceux observés, respectivement, dans lesformulations individuelles.

Périndopril

Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique dupérindopril est de 1 heure.

Le périndopril est une prodrogue. 27 % de la dose administrée depérindopril est retrouvé dans le compartiment sanguin sous forme depérindoprilate, métabolite actif. En plus du périndoprilate actif, lepérindopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration­plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, le périndopril tert-butylamine doit être administré parvoie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril etson exposition plasmatique.

Le volume de distribution est approximativement de 0,2 L/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion del’angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.

Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale dela fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un étatd’équilibre en 4 jours.

Sujets âgés, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques et rénaux (voir rubrique 4.2). Parconséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodiquede la créatinine et du potassium.

Insuffisance hépatique

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 mL/min.

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : laclairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant,la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, parconséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Amlodipine

Après administration orale aux doses thérapeutiques, l’amlodipine esttotalement absorbée avec un pic plasmatique entre 6 et 12 heures après laprise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. Levolume de distribution est approximativement de 21 L/kg. Des études in vitroont montré que l’amlodipine circulante est approximativement liée à 97,5 %aux protéines plasmatiques.

La biodisponibilité de l’amlodipine n’est pas affectée par la prised’aliment.

La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 35 à 50 heures etpermet une prise unique quotidienne. L’amlodipine est presque entièrementmé­tabolisée par le foie en métabolites inactifs avec 10 % de la moléculemère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.

Le temps d’obtention de la concentration plasmatique maximale del’amlodipine est similaire chez les sujets jeunes et chez les sujets âgés.Chez les patients âgés, la clairance de l’amlodipine a tendance à diminuer,entraînant des augmentations de l’aire sous la courbe (ASC) et de la demi-vied’élimination. Les augmentations de l’ASC et de la demi-vied’élimination chez les patients atteints d’insuffisance cardiaquecongestive ont été conformes aux attentes dans la tranche d’âge despatients étudiés.

Des données cliniques très limitées sont disponibles concernantl’ad­ministration de l’amlodipine chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique. Les patients atteints d’insuffisance hépatique ontune clairance de l’amlodipine diminuée résultant d’une demi-vie pluslongue et d’une augmentation de l’ASC d’environ 40–60 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale (chez lerat et le singe), l’organe cible est le rein, où des dommages réversiblesont été observés.

Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ouin vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, lelapin et le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou detératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet declasse, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades dedéveloppement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effetscongénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et uneaugmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. Lafécondité n’a pas été altérée chez les rats mâles ou femelles.

Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long termechez les rats et les souris.

Reprotoxicité :

Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retardde la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la surviede la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximalerecommandée chez l’homme sur une base en mg/kg.

Altération de la fécondité :

Il n’a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traitéspar l’amlodipine (mâles pendant 64 jours, et femelles pendant 14 joursavant l’accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* ladose maximale recommandée chez l’homme de 10 mg sur une base en mg/m2). Dansune autre étude menée chez le rat, dans laquelle les rats mâles ont ététraités par du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dosecomparable à la dose administrée chez l’homme basée en mg/kg, on a trouvéune diminution des taux plasmatique de l’hormone folliculo-stimulante et de latestostérone ainsi qu’une diminution de la densité du sperme et du nombre despermatides matures et de cellules de Sertoli.

Pouvoir cancérigène et mutagène :

Des rats et des souris traités par de l’amlodipine dans l’alimentation­pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologiesquo­tidiennes de 0,5 ; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour n’ont montré aucun signe decancérogénicité. La dose maximale (pour la souris, similaire à, et pour lesrats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base enmg/m2) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais pas pourle rat.

Les études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié aumédicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

* Sur la base d’un patient pesant 50 kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carboxyméthylamidon sodique, glycérol (dibéhénate de), calcium(hydro­génophosphate de) anhydre, tréhalose dihydraté, cellulosemicro­cristalline, magnésium (oxyde de) léger, crospovidone (type A), stéaratede magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine afin de le protéger de la lumièreet de l’humidité. Ce médicament ne requiert pas de conditions particulièresde conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes Alu/OPA/PVC de 10, 30, 90, ou 120 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 366 4 2 : 30 comprimés sous plaquettes (Alu/OPA/PVC).

· 34009 302 382 7 1 : 90 comprimés sous plaquettes (Alu/OPA/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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