PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA 10 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA 10 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Périndoprilto­silate.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..10 mg

Equivalant à périndopril (converti in situ en périndoprilso­dium)........­.............­.............­.......... 6,816 mg

Indapamide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...2,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 296,224 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, d’environ 10 mm de diamètreet lisse sur les deux faces.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA est indiqué pour le traitement del'hypertension artérielle essentielle, en substitution, chez les patientsdéjà contrôlés avec périndopril et indapamide pris simultanément à lamême posologie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Un comprimé de PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA par jour en une prisequotidienne, de préférence le matin et avant le repas.

Personnes âgées (voir rubrique 4.4)

Chez les personnes âgées, la créatininémie doit être ajustée enfonction de l'âge, du poids et du sexe. Chez le sujet âgé, le traitement peutêtre instauré si la fonction rénale est normale et après prise en compte dela réponse tensionnelle.

Insuffisance rénale (voir rubrique 4.4)

En cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de lacréatinine inférieure à 60 mL/min), le traitement est contre-indiqué.

Le suivi médical habituel comprendra un contrôle périodique de lacréatinine et du potassium.

Insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2)

En cas d'insuffisance hépatique sévère, le traitement estcontre-indiqué.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucunajustement posologique n'est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA chezles enfants et les adolescents n’ont pas encore été établies. Aucunedonnée n’est disponible. PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA ne doit pasêtre utilisé chez les enfants et les adolescents.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

LIEES AU PERINDOPRIL :

· hypersensibilité à la substance active ou à tout autre inhibiteur del'enzyme de conversion,

· antécédents d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.4),

· angio-œdème héréditaire ou idiopathique,

· deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· association de PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA à des médicamentscon­tenant de l’aliskiren chez les patients présentant un diabète ou uneinsuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir également rubriques4.4 et 4­.5).

LIEES A L’INDAPAMIDE :

· hypersensibilité à la substance active ou aux autres sulfamides,

· insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinineinfé­rieure à 60 mL/min),

· encéphalopathie hépatique,

· insuffisance hépatique sévère,

· hypokaliémie,

· en règle générale, ce médicament est déconseillé en casd’association avec des médicaments non antiarythmiques pouvant provoquer destorsades de pointe (voir rubrique 4.5),

· allaitement (voir rubrique 4.6).

LIEES A PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE :

· hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

En raison du manque de données, PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA ne doitpas être utilisé chez :

· les patients dialysés,

· les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

COMMUNES AU PERINDOPRIL ET A L’INDAPAMIDE :

Lithium

L’utilisation de lithium avec l’association de périndopril etd’indapamide n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

LIEES AU PERINDOPRIL :

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Médicaments épargneurs de potassium, suppléments en potassium ousubstituts de sel contenant du potassium

L'association de périndopril et de médicaments épargneurs de potassium, desuppléments potassiques ou de substituts de sel contenant du potassium n'estgénéralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Neutropénie/a­granulocytose/throm­bopénie/anémie

Des cas de neutropénie/a­granulocytose, de thrombopénie et d’anémie ontété rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme deconversion. Il est rare qu’une neutropénie survienne chez les patients ayantune fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndoprildoit être utilisé avec une extrême prudence chez des patients présentant unemaladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, del’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs derisque, en particulier s’il existe une altération pré-existante de lafonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections graves,qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive.Si le périndopril est utilisé chez de tels patients, une surveillanceré­gulière de la numération des globules blancs est conseillée et lespatients devront être prévenus de signaler tout signe d’infection (parexemple, mal de gorge, fièvre) (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Hypersensibili­té/angio-œdème

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traitéspar un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le périndopril (voir rubrique4.8). Ceci peut survenir à n’importe quel moment du traitement. Dans de telscas, le périndopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit êtregardé sous surveillance jusqu'à disparition complète des symptômes avant sondépart. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolutionest en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques sesoient montrés utiles pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En casd’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit êtreimmédiatement effectuée, par une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1 000 (0,3 mL à 0,5 mL) et/ou des mesures assurant la libération desvoies aériennes.

La fréquence d’angio-œdèmes rapportés est plus élevée chez lespatients noirs que chez les patients non-noirs.

Les patients ayant des antécédents d’angio-œdème non lié à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent présenter un risque accrud’angio-œdème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voirrubrique 4.3).

Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certainscas, ce n’était pas précédé d’un angio-œdème facial et les taux deC-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannerabdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ontdisparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-œdème intestinal doit faire partiedu diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patientsous IEC.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de périndopril. Letraitement par périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.3 et 4­.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées menaçant la viedu patient ont été rapportés lors de l’administration d’un inhibiteur del’enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation avec duvenin d’hyménoptère (abeille, guêpes). Les inhibiteurs de l’enzyme deconversion doivent être utilisés avec prudence chez les patients allergiquestraités pour désensibilisation et évités chez ceux qui vont recevoir uneimmunothérapie par venin. Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées eninterrompant transitoirement le traitement par inhibiteur de l’enzyme deconversion pendant au moins 24 heures avant le traitement chez les patientsnécessitant à la fois un traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversionet une désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL)

Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes, pouvant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avecadsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chezles patients en suspendant temporairement le traitement par IEC avant chaqueaphérèse.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69®) ettraités simultanément avec un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type demembrane de dialyse ou une autre classe d’antihypertenseur chez cespatients.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatifdoit être débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

LIEES A L’INDAPAMIDE

Encéphalopathie hépatique

Si la fonction hépatique est altérée, les diurétiques thiazidiques etapparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas,l'adminis­tration du diurétique doit être immédiatement interrompue.

Photosensibilité

Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiquesthi­azidiques ou apparentés (voir rubrique 4.8). Si une réaction dephotosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé del’interrompre. Si l’administration d’un diurétique est jugéenécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées du soleil etdes UVA artificiels.

Précautions d’emploi

COMMUNES AU PERINDOPRIL ET A L’INDAPAMIDE

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de lacréatinine < 60 mL/min), le traitement est contre-indiqué.

Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparenteprée­xistante et dont le bilan sanguin témoigne d'une insuffisance rénalefonction­nelle, le traitement doit être interrompu et éventuellement reprissoit à la faible dose soit avec un seul des constituants.

Chez ces patients, le suivi habituel comprend un contrôle périodique dupotassium et de la créatinine, après deux semaines de traitement puis tous lesdeux mois en période de stabilité thérapeutique. L’insuffisance rénale aété principalement rapportée chez les patients en insuffisance cardiaquesévère ou présentant une insuffisance rénale sous-jacente, en particulierpar sténose de l’artère rénale.

Ce médicament n’est généralement pas recommandé en cas de sténose del’artère rénale bilatérale ou de rein fonctionnel unique.

Hypotension et déplétion hydrosodée

Il existe un risque d’hypotension soudaine en cas de déplétion sodiquepréexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose del’artère rénale). Les signes cliniques de déséquilibrehy­droélectrolyti­que, pouvant survenir à l'occasion d'un épisodeintercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront donc systématiquemen­trecherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques doitêtre effectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusionintra­veineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuitede traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pressionartérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit àposologie réduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie

L'association de périndopril et d'indapamide n'exclut pas la survenue d'unehypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux.Comme avec tout antihypertenseur associé à un diurétique, un contrôlerégulier des taux de potassium plasmatique doit être effectué.

LIEES AU PERINDOPRIL

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi quepar sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doitêtre envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescriptiond'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuitedu traitement peut être envisagée.

L'efficacité et la tolérance du périndopril chez l'enfant etl’adolescent, seul ou associé, n'ont pas été établies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc…).

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone aété observée en particulier au cours des déplétions hydrosodéesim­portantes (régime hyposodé strict ou traitement diurétique prolongé), chezles patients dont la pression artérielle était initialement basse, en cas desténose de l’artère rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou decirrhose œdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou uneélévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénalefonction­nelle. Occasionnellement, ceci peut survenir, bien que rarement, defaçon aiguë à tout moment du traitement.

Chez ces patients, le traitement doit être instauré à faible dose etaugmenté progressivement.

Personnes âgées

La fonction rénale et la kaliémie doivent être évaluées avant le débutdu traitement. La posologie initiale sera ajustée ultérieurement en fonctionde la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétionhydro­sodée, afin d'éviter toute survenue brutale d’une hypotension.

Athérosclérose

Le risque d'hypotension existe chez tous les patients, mais une attentionparti­culière sera apportée aux patients présentant une cardiopathieis­chémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en instaurant letraitement à faible dose.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisa­tion.Néanmoin­s, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles chezles patients présentant une hypertension rénovasculaire et qui sont dansl'attente d’une chirurgie correctrice ou lorsque la chirurgie n'est paspossible.

Le traitement par PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA n’est pas adaptéaux patients ayant une sténose de l’artère rénale connue ou suspectée, letraitement devant être instauré à l’hôpital à un dosage plus faible quecelui du PERINDOPRIL TOSILATE/INDA­PAMIDE TEVA.

Insuffisance cardiaque/insuf­fisance cardiaque sévère

Le traitement par PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA 10 mg/2,5 mg n’estpas adapté aux patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV),l'instauration du traitement devant se faire sous surveillance médicale avecune posologie initiale réduite. Le traitement par bêta-bloquant d’unhypertendu atteint d'insuffisance coronarienne ne doit pas être arrêté :l'IEC doit être ajouté au bêta-bloquant.

Patients diabétiques

Le traitement par PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA n’est pas adaptéaux patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie), l'instauration du traitement devant se faire soussurveillance médicale avec une posologie initiale réduite. Le traitement parbêta-bloquant d’un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne ne doit pasêtre arrêté : l'IEC doit être ajouté au bêta-bloquant.

Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, laglycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premiermois de traitement avec un IEC (voir rubrique 4.5).

Particularités ethniques

Comme pour les autres IEC, le périndopril est apparemment moins efficace surla baisse de pression artérielle chez les patients noirs que chez les patientsnon-noirs, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états derénine basse dans la population hypertendue noire.

Chirurgie/anes­thésie

Les IEC sont susceptibles de provoquer une hypotension en casd’anesthésie, en particulier si l’agent anesthésique utilisé possède unpotentiel hypotenseur.

Il est donc recommandé d’interrompre les inhibiteurs de l’enzyme deconversion de longue durée d’action comme le périndopril si possible laveille de l’intervention.

Sténose de la valve mitrale ou aortique/cardi­omyopathie hypertrophique

Les IEC doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentantune obstruction au niveau du système d’éjection du ventricule gauche.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par unejaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosanteful­minante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pasélucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou quiprésentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter letraitement par IEC et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée(voir rubrique 4.8).

Kaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

LIEES A L’INDAPAMIDE

Equilibre hydro-électrolytique

Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers. La baisse de la natrémie peut initialement êtreasymptomatique et un contrôle régulier est donc indispensable. Il doit êtreencore plus fréquent chez les sujets âgés et les cirrhotiques (voir rubriques4.8 et 4.9). Tout traitement diurétique peut provoquer une hyponatrémie, auxconséquences parfois très graves. L’hyponatrémie associée à unehypovolémie peut être responsable d’une déshydratation et d’unehypotension orthostatique. La perte concomitante d’ions chlorure peutentraîner une alcalose métabolique secondaire compensatoire : l’incidence etle degré de cet effet sont faibles.

Kaliémie

Une déplétion potassique avec hypokaliémie constitue un risque majeur avecles diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'unehypokaliémie (< 3,4 mmol/L) doit être prévenu dans certaines populationsà haut risque telles que les sujets âgés et/ou dénutris qu’ils soientpolymédi­camentés ou non, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, lescoronariens et les insuffisants cardiaques. Dans de tels cas, l'hypokaliémi­emajore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles durythme.

Les sujets présentant un intervalle QT long sont également à risque, quel'origine en soit congénitale ou iatrogénique.

L'hypokaliémie, de même que la bradycardie, agit alors comme un facteurfavorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier destorsades de pointe, potentiellement fatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la 1re semaine de traitement. Si une hypokaliémie est détectée,elle doit être corrigée.

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés sont susceptibles de diminuerl'excrétion urinaire du calcium et d’entraîner une augmentation légère ettransitoire de la calcémie. Une hypercalcémie importante peut être reliée àune hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, le traitement doit êtreinterrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie

Le contrôle de la glycémie est important chez les diabétiques, enparticulier lorsque les taux de potassium plasmatiques sont bas.

Acide urique

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutêtre augmentée.

Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces quelorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémi­einférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/L, soit 220 µmol/L pour unadulte).

Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être ajustée pourtenir compte de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule deCockroft :

Clcr = (140 – âge) x poids/0,814 x créatininémie

· avec : l'âge exprimé en années,

· le poids en kg,

· la créatininémie en micromoles/L.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L'hypovolémie, résultant de la perte en eau et en sodium provoquée par lediurétique en début de traitement entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation des taux plasmatiquesd’urée et de créatinine. Cette insuffisance rénale fonctionnelle­transitoire est sans conséquence chez les patients dont la fonction rénale estnormale mais peut cependant aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient une substance active pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome secondaire àangle fermé

Les sulfamides, ou les dérivés sulfamidés, peuvent provoquer une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et un glaucome aigu à angle fermé.Les symptômes incluent une apparition soudaine de la diminution de l’acuitévisuelle ou des douleurs oculaires et surviennent en général dans les heuresou les semaines après l’initiation du traitement. Un glaucome aigu à anglefermé non traité peut conduire à une perte définitive de la vision. Letraitement principal consiste à interrompre le traitement aussi rapidement quepossible. Si la pression intraoculaire reste incontrôlée, un traitementmédical ou chirurgical d’urgence doit être envisagé. Des antécédentsd’a­llergie aux sulfamides ou à la pénicilline sont à prendre en compte dansles facteurs de risque de développement d’un glaucome aigu àangle fermé.

Excipients

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

COMMUNES AU PERINDOPRIL ET A L’INDAPAMIDE

· Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques dulithium et de sa toxicité ont été rapportées pendant l’administrati­onconcomitante de lithium avec des IEC. L’utilisation de périndopril associéà l’indapamide avec le lithium n’est pas recommandée, mais sil’association s’avère nécessaire, un contrôle attentif de la lithiémiedevra être réalisé (voir rubrique 4.4).

· Baclofène : effet antihypertenseur augmenté. Surveiller la pressionartérielle et adapter la posologie de l’antihypertenseur si nécessaire.

· Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris aspirine ≥3 g/jour) : quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (telsque l’acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire lesinhibiteurs de la COX-2 et les AINS non sélectifs), une atténuation del’effet antihypertenseur peut se produire. L’utilisation concomitanted’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accru d’aggravation de lafonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale aiguë, et à uneaugmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altérationpré-existante de la fonction rénale. L’association doit être administréeavec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doiventêtre correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôlerla fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement.

· Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques : effetantihyper­tenseur et risque d’hypotension orthostatique majorés (effetadditif).

LIEES AU PERINDOPRIL

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Médicaments entrainant une hyperkaliémie

Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenterle risque de survenue d’une hyperkaliémie comme : l’aliskiren, les sels depotassium, les diurétiques épargneurs de potasssium, les IEC, les ARA II, lesAINS, les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou letacrolimus et le triméthoprime. L’association de ces médicaments augmente lerisque d’hyperkaliémie.

· Aliskiren : chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux, lerisque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et demorbi-mortalité cardiovasculaire augmente.

· Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

· L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

· L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, lesinhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et lavildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-œdème (voirrubrique 4.4)

· Aliskiren : le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonctionrénale et de morbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patientsautres que les diabétiques ou insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).

· Traitement associant un IEC avec un ARA II : il a été rapporté dans lalittérature que chez les patients atteints d’athérosclérose diagnostiquée,d’in­suffisance cardiaque ou chez les patients diabétiques ayant des lésionsorganiques, le traitement concomitant par IEC et ARA II est associé à unefréquence plus élevée d’hypotension, de syncope, d’hyperkaliémie et dedégradation de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë)compara­tivement au traitement en monothérapie par une molécule agissant sur lesystème rénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (par ex.,association d’un IEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuelset définis, avec une surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux depotassium et de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

· Estramustine : risque d’augmentation des effets indésirables telsqu’un œdème angioneurotique (angio-œdème).

· Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités parpérindopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts desel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significativesde la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de périndopril avec d’autres médicamentshy­perkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du périndopril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

· Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) : des étudesépidémi­ologiques ont suggéré que l’association d’IEC etd’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer unemajoration de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Cephénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premièressemaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentantune insuffisance rénale.

· Diurétiques non-épargneurs de potassium : les patients traités pardiurétiques, et en particulier ceux présentant une hypovolémie et/ou unedéplétion hydrosodée, peuvent être sujets à une forte diminution de lapression artérielle après l’instauration du traitement par un IEC. L’effethypotenseur éventuel peut être diminué en interrompant le diurétique, enaugmentant la volémie ou la prise de sel avant d’instaurer le traitement pardes doses faibles et progressives de périndopril.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieurpeut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, lediurétique doit être interrompu avant d’instaurer un IEC ; dans ce cas, undiurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit oul’IEC doit être instauré à une dose faible et augmentéprogres­sivement.

Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive,l’IEC doit être instauré à une dose très faible, éventuellement aprèsavoir réduit la dose du diurétique non épargneur de potassiumconco­mitant.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit êtresurveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.

· Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone) :avec l’éplérénone ou la spironolactone à des doses comprises entre12,5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d’IEC :

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avecune fraction d’éjection < 40 %, et précédemment traitée avec un IEC etun diurétique de l’anse, il existe un risque d’hyperkaliémi­e,potentielle­ment fatale, particulièrement en cas de non-respect desrecommandations de prescription de cette association.

Avant instauration de l’association, vérifier l’absenced’hy­perkaliémie et d’insuffisance rénale.

Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatinémie est recommandéune fois par semaine durant le premier mois du traitement et ensuite une foispar mois.

· Agents antihypertenseurs et vasodilatateurs : l’utilisation concomitantede ces agents peut augmenter l’effet hypotenseur du périndopril.L’u­tilisation concomitante de nitroglycérine et d’autres nitrates, ou detout autre vasodilatateur, peut réduire davantage la pression artérielle.

· Allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticoïdes(voie générale) ou procaïnamide : l’administration concomitante avec desinhibiteurs de l’enzyme de conversion peut entraîner un risque accru deleucopénie (voir rubrique 4.4).

· Anesthésiques : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuventmajorer les effets hypotenseurs de certains produits anesthésiques (voirrubrique 4.4).

· Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) :augmentation du risque d’angio-œdème imputable à la diminution del’activité de la dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) causée par la gliptine,chez les patients co-traités avec un IEC.

· Sympathomimétiques : les sympathomimétiques peuvent diminuer les effetsantihyper­tenseurs des IEC.

· Or : des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant boufféesvasomo­trices au visage, nausées, vomissements et hypotension) ont étérarement rapportées chez des patients recevant des injections d’or(aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont périndopril) de façonconcomitante.

· Co-trimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole) : les patients prenantun traitement concomitant par co-trimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent présenter un risque accrud’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

· Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

· Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

LIEES A L’INDAPAMIDE

· Médicaments induisant des torsades de pointe : en raison du risqued’hypoka­liémie, l’indapamide doit être administré avec prudencelorsqu’il est associé à des médicaments induisant des torsades de pointecomme les antiarythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide,ibu­tilide, brétylium, sotalol) ; certains neuroleptiques (chlorpromazi­ne,cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides(ami­sulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol,ha­lopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ; autres substances telles quebépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine,mo­xifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV, méthadone,asté­mizole, terfénadine. Prévention de l’hypokaliémie et correction sibesoin : surveillance de l’intervalle QT.

· Médicaments hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco etminéralocor­ticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants.Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie etcorrection si besoin ; à prendre particulièrement en compte en cas dethérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.

· Digitaliques : les faibles taux de potassium favorisent les effetstoxiques des digitaliques. La kaliémie et l’ECG doivent être contrôlés etle traitement reconsidéré si nécessaire.

· Diurétiques épargneurs de potassium (amiloride, spironolactone,tri­amtérène) : tandis que des associations rationnelles s’avèrent utileschez certains patients, une hypokaliémie ou une hyperkaliémie (en particulierchez les patients présentant une insuffisance rénale ou les patientsdiabé­tiques) peut survenir. La kaliémie et l’ECG doivent être surveilléset le traitement doit être reconsidéré, si nécessaire.

· Metformine : acidose lactique due à la metformine provoquée par uneéventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et enparticulier aux diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque lacréatininémie dépasse 15 mg/L (135 micromoles/L) chez l'homme et 12 mg/L(110 m­icromoles/L) chez la femme.

· Produits de contraste iodés : en cas de déshydratation provoquée parles diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulierlors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Uneréhydratation doit être effectuée avant administration du produit iodé.

· Calcium (sels de) : risque d’augmentation de la calcémie par diminutionde l'élimination urinaire du calcium.

· Ciclosporine, tacrolimus : risque d'augmentation de la créatininémiesans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence dedéplétion hydrosodée.

· Corticostéroïdes, tétracosactide (voie systémique) : diminution del’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticostéroïdes).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentesdans l’association, sur la grossesse et l’allaitement, l’utilisation dePERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA n’est pas recommandée pendant le premiertrimestre de la grossesse. PERINDOPRIL TOSILATE/ INDAPAMIDE TEVA estcontre-indiqué pendant le deuxième et troisième trimestres de lagrossesse.

PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA est contre-indiqué pendantl’alla­itement, c’est pourquoi une solution doit être envisagée, soitinterrompre l’allaitement, soit interrompre le traitement par PERINDOPRILTO­SILATE/INDAPA­MIDE TEVA 10 mg/2,5 mg en prenant en compte l’importance dece traitement pour la mère.

LIEE AU PERINDOPRIL

L’utilisation d’IEC n’est pas recommandée pendant le 1er trimestre dela grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquéeaux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pourun médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif doit êtredébuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse estconnue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale,oligohy­dramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chezle nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voirrubrique 5.3).

En cas d’exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, il estrecommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne.

Les nourrissons de mère traitée par IEC doivent être étroitementsur­veillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

LIEE A L’INDAPAMIDE

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de300 grossesses) sur l’utilisation de l’indapamide chez la femme enceinte.Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisièmetrimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et ledébit sanguin utéro-placentaire pouvant entraîner une ischémiefœto-placentaire et un retard de croissance.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation del’indapamide au cours de la grossesse.

PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA est contre-indiqué au cours del’allaitement.

LIE AU PERINDOPRIL

En raison de l’absence d’informations disponibles sur l’utilisation dupérindopril au cours de l’allaitement, le périndopril n’est pasrecommandé au cours de l’allaitement. Il est préférable d’utiliserd’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendantl’alla­itement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

LIE A L’INDAPAMIDE

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion del’indapamide/mé­tabolites dans le lait maternel. Une hypersensibilité auxproduits dérivés du sulfonamide peut survenir, de même qu’unehypokaliémie. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peutêtre exclu.

L’indapamide est étroitement lié aux diurétiques thiazidiques qui sontimpliqués dans la réduction ou même la suppression de lait au cours del’allaitement.

L’utilisation de l’indapamide est contre-indiquée au cours del’allaitement.

LIEE AU PERINDOPRIL ET A L’INDAPAMIDE

Les études toxicologiques sur la reproduction n’ont montré aucun effetsur la fertilité chez des rats femelles et mâles (voir rubrique 5.3). Aucuneffet sur la fertilité humaine n’est attendu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LIÉS AU PÉRINDOPRIL, À L'INDAPAMIDE ET À PERINDOPRILTO­SILATE/INDAPA­MIDE TEVA

Les deux substances actives, prises individuellement ou associées dansPERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA n’ont aucun effet sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines mais des réactionsindi­viduelles en relation avec une faible pression artérielle peuvent survenirchez certains patients, en particulier en début de traitement ou lors del'association à un autre médicament antihypertenseur.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être altérée.

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

L'administration de périndopril inhibe l'axerénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassiqueprovoquée par l’indapamide. Six pour cent des patients traités parpérindopril/in­dapamide présentent une hypokaliémie (taux de potassium <3,4 mmol/L).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont lessuivants :

· avec le périndopril : sensations vertigineuses, céphalées,pares­thésies, dysgueusie, déficience visuelle, vertige, acouphènes,hy­potension, toux, dyspnée, douleurs abdominales, constipation, dyspepsie,diarrhée, nausées, vomissements, prurit, rash, crampes musculaires etasthénie.

· avec l’indapamide : réactions d’hypersensibilité, principalemen­tdermatologiqu­es, chez les sujets prédisposés aux réactions allergiques ouasthmatiques et aux rashs maculo-papuleux.

b. Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des essaiscliniques et/ou depuis la mise sur le marché et sont classés selon lesfréquences suivantes :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour leseffets indésirables rapportés après la commercialisation (notification­sspontanées).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

L’effet indésirable le plus probable en cas de surdosage estl'hypotension, parfois associée à des nausées, vomissements, crampes,vertiges, somnolence, confusion mentale, oligurie pouvant aller jusqu'àl'anurie (par hypovolémie). Des désordres hydroélectroly­tiques(hypona­trémie, hypokaliémie) peuvent survenir.

Prise en charge

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou lesproduit(s) ingéré(s) par lavage gastrique et/ou administration de charbonactivé puis à restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centrespécialisé jusqu'à normalisation.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus en position déclive. Si nécessaire, uneperfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium peut être administréeou tout autre moyen d'expansion volémique peut être utilisé.

Le périndoprilate, la forme active du périndopril, est dialysable (voirrubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Périndopril et diurétiques, code ATC :C09BA04.

PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA est une association de périndopril selde tosilate, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, etd'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Ses propriétésphar­macologiques découlent de celles de chacun des composés pris séparémentauxqu­elles il convient d'ajouter celles dues à l'action additive synergique desdeux produits associés.

LIE AU PERINDOPRIL

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien,et la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, enheptapeptides inactifs.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive de périndopril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites sont inactifs.

Le périndopril réduit le travail du cœur :

· par un effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à unemodification du métabolisme des prostaglandines : diminution de lapré-charge,

· par diminution des résistances périphériques totales : diminution de lapost-charge.

Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis enévidence :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gaucheet droit,

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'indexcardiaque,

· une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.

Les épreuves d'effort sont également améliorées.

LIE A L’INDAPAMIDE

L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indole, apparenté auxdiurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant laréabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmentel'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré,l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèseet exerçant une action antihypertensive.

LIES A PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA

Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVAexerce un effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artériellesdi­astolique et systolique que ce soit en position couchée ou en positiondebout.

PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,contrôlée versus énalapril en monothérapie, a évalué paréchocardio­graphie les effets de l’association périndopril/in­dapamide surl’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG).

Dans l’étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par unindex de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l’homme et >100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour un an detraitement : périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndoprilarginine ou périndopril tosilate)/inda­pamide 0,625 mg ou énalapril 10 mg,en une prise par jour. La posologie pouvait être adaptée en fonction ducontrôle de la pression artérielle jusqu’à périndopril tert-butylamine8 mg (soit 10 mg de périndopril arginine ou périndoprilto­silate)/indapa­mide 2,5 mg ou énalapril 40 mg en une prise par jour. Seuls34 % des sujets sont restés traités avec périndopril tert-butylamine 2 mg(soit 2,5 mg de périndopril arginine ou périndopril tosilate)/inda­pamide0,625 mg (contre 20 % avec énalapril 10 mg).

A la fin du traitement, l’IMVG avait diminué de façon significative­mentplus importante dans le groupe périndopril/in­dapamide (-10,1 g/m2) que dansle groupe énalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patientsrandomisés. La différence de variation de l’IMVG entre les deux groupesétait de –8,3 g/m2 (IC à 95 % (-11,5 ; –5,0), p < 0,0001).

Un effet plus important sur l’IMVG a été atteint à la dose depérindopril 8 mg (soit 10 mg de périndopril tosilate)/inda­pamide2,5 mg.

Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entreles 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivementde –5,8 mmHg (IC à 95 % (-7,9 ; –3,7), p < 0,0001) pour la pressionartérielle systolique et de –2,3 mmHg (IC à 95 % (-3,6 ; –0,9), p =0,0004) pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupepérindo­pril/indapami­de.

LIES AU PERINDOPRIL

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère à modérée ou sévère. On observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après uneprise unique et se prolonge pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : ilse situe aux environs de 80 %.

Chez les patients répondeurs, la pression artérielle est normalisée aubout de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices, restaurel’élas­ticité des principaux troncs artériels, corrige les modificationshis­tomorphométri­ques des artères de résistance et réduit l'hypertrophi­eventriculaire gauche.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîneune synergie de type additif.

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétiquethi­azidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par lediurétique seul.

Liés à l’indapamide :

L’indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolongependant 24 heures. Cet effet apparaît à des doses où ses propriétésdiu­rétiques sont minimes.

Son activité antihypertensive est proportionnelle à une amélioration de lacompliance artérielle et à une diminution des résistances vasculairespé­riphériques totale et artériolaire.

L’indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiquesthi­azidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effetsindésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ilne faut donc pas chercher à augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chezl'hypertendu, que l’indapamide :

· respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol etHDL-cholestérol,

· respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendudi­abétique.

Données issues des essais cliniques relatives au double blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisancerénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables. Les décès d’origine CV et les accidentsvascu­laires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren quedans le groupe placebo ; de même, les événements indésirables et certainsévénements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotensionet l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de PERINDOPRILTO­SILATE/INDAPA­MIDE TEVA chez l’enfant.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

LIEES A PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE

La co-administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leursparamètres pharmacocinétiques par rapport à leur administration­séparée.

LIEES AU PERINDOPRIL

Après administration orale, l'absorption du périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique dupérindopril est de 1 heure.

La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, enune prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Le volume de distribution est d'approximativement 0,2 l/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion del'angiotensine, mais est concentration-dépendante.

Le périndopril est une pro-drogue. Vingt-sept pour cent du périndoprilad­ministré atteint la circulation sanguine en tant que métabolite actif, lepérindoprilate. En plus du périndoprilate actif, le périndopril est àl'origine de 5 autres métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration­plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

Le périndoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminalede la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un étatd'équilibre en 4 jours.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndoprilad­ministrée et l'exposition plasmatique.

Sujets âgés

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques ou rénaux.

Insuffisance rénale

Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable enfonction du degré d'altération (clairance de la créatinine).

En cas de dialyse

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 mL/min.

Cirrhose

Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les patientscirrho­tiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite demoitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas diminuéeet, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voirrubriques 4.2 et 4.4).

LIEES A L'INDAPAMIDE

L'indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractusdigestif.

Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'Homme environ une heure aprèsla prise orale du produit.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.

La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation­.L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale(22 %) sous forme de métabolites inactifs.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chezl'insuffi­sant rénal.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’association périndopril/in­dapamide a une toxicité légèrement plusélevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissentpas potentialisées chez le rat. Cependant, l'association fait apparaître unetoxicité digestive chez le chien et une maternotoxicité chez le rat sans effettératogène.

Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doseslargement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique.

LIEES AU PERINDOPRIL

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale depérindopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où desdommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ouin vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, lelapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou detératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet declasse, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades dedéveloppement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effetscongénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et uneaugmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. Lafertilité n’a pas été altérée chez les rats mâles ou femelles.

Aucune carcinogénicité n'a été observée lors des études à long termechez les rats et les souris.

LIEES A L'INDAPAMIDE

L'administration orale à forte dose (40 à 8 000 fois supérieur à ladose thérapeutique) chez différentes espèces animales a montré uneexacerbation des propriétés diurétiques de l'indapamide. Les principauxsymptômes observés au cours des études de toxicité aiguë aprèsadministration d'indapamide en intraveineuse ou intrapéritonéale, étaientliés à l'action pharmacologique de l'indapamide, i.e. bradypnée etvasodilatation périphérique.

Les études de toxicité sur la reproduction n’ont pas montréd’embry­otoxicité ou de tératogénicité et la fertilité n’a pas étéaltérée.

L'indapamide ne présente pas de propriétés mutagènes oucarcinogènes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté, amidon de maïs, bicarbonate de sodium, amidon de maïsprégélatinisé, povidone K30, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Poly(alcool vinylique) partiellement hydrolysé, dioxyde de titane (E171),macrogol 3350 , talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

28 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Pilulier (polypropylène) blanc, opaque, de 30, 50, 60 (2 piluliers de 30),90 (3 piluliers de 30) ou 100 (2 piluliers 50) comprimés pelliculés, munid’un bouchon (polyéthylène) blanc, opaque, avec capsule de dessiccant etéquipé d'un réducteur de débit (polyéthylène) avec sceaud'inviola­bilité.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 057 3 3 : Boîte de 1 pilulier (polypropylène) de30 comprimés pelliculés.

· 34009 301 277 8 0 : Boîte de 1 pilulier (polypropylène) de50 comprimés pelliculés.

· 34009 301 277 9 7 : Boîte de 3 piluliers (polypropylène) de30 comprimés pelliculés.

· 34009 301 278 0 3 : Boîte de 2 piluliers (polypropylène) de50 comprimés pelliculés.

· 34009 301 278 1 0 : Boîte de 2 piluliers (polypropylène) de30 comprimés pelliculés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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