PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA 5 mg/1,25 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA 5 mg/1,25 mg, comprimé pelliculésécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Périndoprilto­silate.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....5 mg

Equivalant à périndopril (converti in situ en périndoprilso­dium)........­.............­.............­.......... 3,408 mg

Indapamide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.1,25 mg

Pour chaque comprimé pelliculé sécable.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 148,112 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé sécable blanc, biconvexe de 5 mm de large et 10 mm delong environ, gravé « P », « I » et avec une barre de cassure sur une face,l’autre face étant lisse.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle essentielle.

PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA 5 mg/1,25 mg, comprimé pelliculésécable est indiqué chez les patients pour lesquels la pression artérielleest insuffisamment contrôlée par périndopril seul.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Un comprimé de PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA 5 mg/1,25 mg par jouren une prise, de préférence le matin et avant le repas.

Quand cela est possible, il est recommandé d'adapter individuellement lesposologies des composants. PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA 5 mg/1,25 mg,­comprimé pelliculé sécable, doit être utilisé si la pression artérielleest insuffisamment contrôlée par PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA2,5 mg/0,625 mg (si disponible). Le passage direct de la monothérapie àPERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA 5 mg/1,25 mg, comprimé pelliculésécable, peut être envisagé s'il s'avère cliniquement opportun.

Sujet âgé (voir rubrique 4.4)

Le traitement doit être initié après prise en compte de la réponsetensionnelle et de la fonction rénale.

Patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4)

Le traitement est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairancede la créatinine 30–60 mL/min), il est recommandé d'initier le traitement àla posologie correspondante de l’association li­bre.

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure ou égaleà 60 mL/min, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

La pratique médicale courante comprend un contrôle périodique de lacréatinémie et de la kaliémie.

Patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.2)

Le traitement est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatiquesévère.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucunajustement posologique n'est nécessaire.

Population pédiatrique

PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA 5 mg/1,25 mg ne doit pas êtreutilisé chez l'enfant et l'adolescent car l'efficacité et la tolérance dupérindopril chez l'enfant et l'adolescent, seul ou en association, n'ont pasété établies.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à d’autres inhibiteurs del’enzyme de conversion (IEC),

· Antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la priseantérieure d’un IEC,

· Angio-œdème héréditaire ou idiopathique,

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· L’association de PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir également rubriques4.4 et 4­.5).

· Hypersensibilité à la substance active ou aux autres sulfamides,

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à30 mL/min),

· Encéphalopathie hépatique,

· Insuffisance hépatique sévère,

· Hypokaliémie,

· En règle générale, ce médicament est déconseillé en casd'association avec des médicaments non antiarythmiques pouvant provoquer destorsades de pointe (voir rubrique 4.5),

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Hypersensibilité à l'un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

En raison de l’insuffisance de données thérapeutiques, PERINDOPRILTO­SILATE/INDAPA­MIDE TEVA ne doit pas être utilisé chez :

· les patients dialysés,

· les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lithium

L'utilisation de lithium avec l’association de périndopril etd’indapamide n'est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5)

Neutropénie/a­granulocytose :

Des cas de neutropénie/a­granulocytose, de thrombocytopénie et d’anémieont été rapportés chez des patients recevant des IEC. Il est rare qu’uneneutropénie survienne chez les patients ayant une fonction rénale normale etsans autre facteur de risque. Le périndopril doit être utilisé avecprécaution chez les patients présentant une maladie vasculaire du collagène,recevant un traitement immunosuppresseur, de l’allopurinol ou duprocaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier encas d'altération préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patientsont développé des infections graves, qui, dans quelque cas, ne répondaientpas à une antibiothérapie intensive.

Si le périndopril est utilisé chez de tels patients, une surveillanceré­gulière de la formule sanguine (numération des leucocytes) est recommandéeet les patients devront être prévenus de signaler tout signe d'infection (parexemple : mal de gorge, fièvre).

Hypersensibili­té/angio-œdème :

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traitéspar un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le périndopril. Ceci peutsurvenir à n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, lepérindopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être gardésous surveillance appropriée jusqu'à disparition complète des symptômesavant de le laisser partir. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et leslèvres, l’évolution est en général régressive sans traitement, néanmoinsles antihistaminiques se sont avérés utiles dans le soulagement de cessymptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En casd'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit êtreimmédiatement effectuée par l'administration d'une solution d'adrénalinesous-cutanée à 1/1000 (0,3 mL à 0,5 mL) et/ou des mesures assurant lalibération des voies aériennes.

La fréquence d'angio-œdèmes rapportés est plus élevée chez les patientsnoirs que chez les patients non-noirs.

Les patients ayant un antécédent d’angio-œdème non lié à la prised'un IEC peuvent avoir un risque accru d’angio-œdème sous IEC (voirrubrique 4.3).

Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par des IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avecou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ce n’était pasprécédé d'un angio-œdème facial et les taux de C-1 estérase étaientnormaux. Le diagnostic a été établi par un scanner abdominal, uneéchographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ont disparu aprèsarrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnosticdif­férentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de périndopril. Letraitement par périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.3 et 4­.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation :

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant la viedu patient ont été rapportés lors de l'administration d'un IEC pendant untraitement de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère (abeille,guêpes). Les IEC doivent être utilisés avec précaution chez les patientsallergiques traités pour désensibilisation et évités chez ceux qui vontrecevoir une immunothérapie par venin (sérum anti-venin). Néanmoins, cesréactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitementpar IEC pendant au moins 24 heures avant traitement chez les patientsnécessitant à la fois un traitement par IEC et une désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL) :

Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes, pouvant être fatales, lors d'une aphérèse des LDL avecadsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chezles patients en suspendant temporairement le traitement par IEC avant chaqueaphérèse.

Patients hémodialysés :

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité (telles que AN 69®) etconjointement traités par un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type demembrane de dialyse ou une autre classe d’antihypertenseur chez cespatients.

Diurétiques épargneurs de potassium, sels de potassium :

L’association de périndopril et de diurétiques épargneurs de potassiumou de sels de potassium n’est généralement pas recommandée (voirrubrique 4.5).

Grossesse et allaitement :

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandépour les patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

L’utilisation du périndopril n’est pas recommandée au cours del’allaitement.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

En cas d’altération de la fonction hépatique, les diurétiquesthi­azidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique.Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatementin­terrompue.

Photosensibilité :

Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiquesthi­azidiques ou apparentés (voir rubrique 4.8). Si une réaction dephotosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé del’interrompre. Si la réadministration du diurétique est jugée nécessaire,il est recommandé de protéger les parties du corps exposées au soleil ou auxrayons UVA artificiels.

Insuffisance rénale :

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min), le traitement est contre-indiqué.

Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparenteprée­xistante et dont le bilan sanguin témoigne d'une insuffisance rénalefonction­nelle, le traitement doit être interrompu et éventuellement reprissoit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.

Chez ces patients, la pratique médicale courante comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine, après deux semaines detraitement puis tous les deux mois en période de stabilité thérapeutique­.L'insuffisan­ce rénale a été principalement rapportée chez les patientsprésentant une insuffisance cardiaque sévère ou une insuffisance rénalesous-jacente, en particulier par sténose de l'artère rénale.

Ce médicament n’est généralement pas recommandé en cas de sténose del'artère rénale bilatérale ou de rein fonctionnel unique.

Hypotension et déplétion hydroélectrolytique

Il existe un risque d’hypotension soudaine en cas de déplétion sodiquepréexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose del'artère rénale). Ainsi, les signes cliniques de déséquilibrehy­droélectrolyti­que, pouvant survenir à l'occasion d'un épisodeintercurrent de diarrhées ou de vomissements, seront systématiquemen­trecherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques seraeffectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusionintra­veineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuitedu traitement.

Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artériellesatis­faisantes, il est possible de reprendre le traitement soit à posologieréduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie :

L'association de périndopril et d'indapamide n'exclut pas la survenue d'unehypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux.Comme avec tout antihypertenseur associé à un diurétique, un contrôlerégulier du potassium plasmatique doit être effectué.

Toux :

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi quepar sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doitêtre envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescriptiond'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s’avère indispensable, la poursuitedu traitement peut être envisagée.

Population pédiatrique :

L'efficacité et la tolérance du périndopril chez l'enfant et l'adolescent,seul ou associé, n'ont pas été établies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc…) :

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone estobservée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes(régime hyposodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez lespatients dont la pression artérielle était initialement basse, en cas desténose de l’artère rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou decirrhose œdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute de la pression artérielleet/ou une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisancerénale fonctionnelle. Parfois sa survenue peut être aigue ; et bien querarement, à tout moment du traitement.

Dans ces cas de figure, le traitement doit être initié à faible posologieet augmenté progressivement.

Personnes âgées :

La fonction rénale et la kaliémie devront être mesurées avant le débutdu traitement. La posologie initiale sera ajustée ultérieurement en fonctionde la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétionhydro­sodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.

Patients ayant une athérosclérose connue :

Le risque d'hypotension existe chez tous les patients mais une attentionparti­culière doit être portée aux patients ayant une cardiopathie ischémiqueou une insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à unefaible posologie.

Hypertension rénovasculaire :

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuventêtre utiles chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire dansl'attente d'une intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est paspossible.

Si PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA est prescrit à des patients ayantune sténose de l'artère rénale connue ou suspectée, le traitement doit êtreinstauré à l'hôpital avec une faible posologie et une surveillance de lafonction rénale et de la kaliémie, certains patients ayant développé uneinsuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement

Autres populations à risque :

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez lespatients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite. Il ne faut pas interrompre untraitement par bêta-bloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance­coronarienne : l'IEC doit être ajouté au bêta-bloquant.

Patients diabétiques :

Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, laglycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premiermois de traitement avec un IEC.

Particularités ethniques :

Comme pour les autres IEC, le périndopril est apparemment moins efficace surla baisse de la pression artérielle chez les patients noirs que chez lespatients non-noirs, peut-être en raison d’une prévalence plus élevée del’hypertension à faible taux de rénine chez la population noirehypertendue.

Intervention chirurgicale/a­nesthésie :

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquéeavec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion peuvent entraîner une hypotension.

L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est doncrecommandée la veille de l'intervention pour les inhibiteurs de l'enzyme deconversion à durée d'action longue, comme le périndopril.

Sténose de la valve mitrale ou aortique/cardi­omyopathiehyper­trophique :

Les IEC doivent être utilisés avec précaution chez les patientsprésentant une obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche.

Insuffisance hépatique :

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par unejaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosanteful­minante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pasélucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou quiprésentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter letraitement par IEC et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée(voir rubrique 4.8).

Kaliémie :

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patientstraités avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risqued'hyper­kaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonctionrénale, l'âge (> 70 ans), le diabète, hypoaldostéronisme, lesévénements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaqueaiguë, acidose métabolique.

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Equilibre hydro-électrolytique :

Natrémie :

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut provoquerune hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémiepouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est doncindispensable et doit être encore plus fréquent chez les sujets âgés et lescirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Kaliémie :

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue un risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'unehypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populationsà risque telles que les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, lescirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens et les insuffisantscar­diaques.

Dans ces cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliqueset le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un intervalle QT long sont également à risque, quel'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même quela bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troublesdu rythme sévères, en particulier des torsades de pointe, potentiellemen­tfatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la 1ère semaine qui suit la mise en route du traitement.

La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction.

Calcémie :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de lacalcémie. Une hypercalcémie importante peut être en rapport avec unehyperparat­hyroïdie méconnue. Dans ce cas, le traitement doit être interrompuavant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie :

Le contrôle de la glycémie est important chez les diabétiques, enparticulier lorsque les taux de potassium plasmatiques sont bas.

Acide urique :

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutêtre augmentée.

Fonction rénale et diurétiques :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces quelorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémi­einférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour unadulte).

Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être ajustée enfonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule deCockroft :

Clcr = (140 – âge) × poids/0,814 × créatininémie

Avec : l'âge exprimé en années.

le poids en kg.

la créatininémie en µmol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium, induite par lediurétique en début de traitement entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire estsans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut cependantaggraver une insuffisance rénale préexistante.

Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à anglefermé :

Le sulfonamide ou les médicaments dérivés du sulfonamide peuvent provoquerune réaction idiosyncratique qui peut conduire à un épanchement choroïdienavec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aiguà angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition aiguë d’uneacuité visuelle diminuée ou des douleurs oculaires et surviennentgé­néralement dans les heures ou les semaines suivant l’instauration dumédicament. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut provoquer uneperte de vision permanente. Le traitement principal consiste à arrêter laprise de médicaments aussi rapidement que possible. Il peut être nécessaired’en­visager des traitements médicaux ou chirurgicaux rapides si la pressionintra­oculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développementd’un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure des antécédentsd’a­llergie au sulfonamide ou à la pénicilline.

Sportifs :

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient une substance active pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Excipients :

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et desa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitante delithium avec des IEC. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiquespeut augmenter la lithiémie et accroître le risque de toxicité du lithiumavec les IEC. L’utilisation de périndopril associé à l’indapamide avec lelithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avèrenécessaire, un contrôle attentif des taux de lithiémie devra être réalisé(voir rubrique 4.4).

+ Baclofène

Potentialisation de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pressionartérielle et de la fonction rénale et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris acideacétylsa­licylique à doses élevées)

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que acideacétylsa­licylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs de laCOX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertense­urpeut se produire. La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à unrisque accru d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risqued’insuf­fisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie,notamment chez les patients avec une altération pré-existante de la fonctionrénale. L’association doit être administrée avec prudence,parti­culièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent êtrecorrectement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler lafonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement.

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effetadditif).

+ Corticostéroïdes, tétracosactide

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due auxcorticosté­roïdes).

+ Autres antihypertenseurs

L'utilisation concomitante d'autres antihypertenseurs avec PERINDOPRILTO­SILATE/INDAPA­MIDE TEVA 5 mg/1,25 mg peut entrainer un effet hypotenseurad­ditionnel.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités parpérindopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts desel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significativesde la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de périndopril avec d’autres médicamentshy­perkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du périndopril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants) : rapporté pourle captopril et l'énalapril

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner unemajoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insulineou sulfamides hypoglycémiants. La survenue d'épisodes hypoglycémiques esttrès rare (amélioration de la tolérance au glucose ayant pour conséquenceune diminution des besoins en insuline).

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticoïdes (voiegénérale) ou procaïnamide

L'administration concomitante avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversionpeut entraîner un risque accru de leucopénie.

+ Anesthésiques

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent majorer les effetshypotenseurs de certains produits anesthésiques.

+ Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l'anse)

Un traitement diurétique antérieur à forte dose peut provoquer unedéplétion volémique et un risque d'hypotension lors de l'instauration dutraitement par périndopril.

+ Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patientsrecevant des injections d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dontpérindopril) de façon concomitante.

+ Co-trimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole)

Les patients prenant un traitement concomitant par co-trimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent présenter un risque accrud’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

+ Médicaments induisant des torsades de pointes :

En raison du risque d'hypokaliémie, l'indapamide doit être administré avecprécaution lorsqu'il est associé à des médicaments induisant des torsades depointes comme les antiarythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide,ibu­tilide, brétylium, sotalol) ; certains neuroleptiques (chlorpromazi­ne,cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides(ami­sulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol,ha­lopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ; autres substances telles quebépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine,mo­xifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV, méthadone,asté­mizole, terfénadine.

Prévention de l'hypokaliémie et correction si besoin : surveillance del'espace QT.

+ Médicaments hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco etminéralocor­ticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifsstimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et correction si besoin. A prendreparti­culièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser deslaxatifs non stimulants.

+ Digitaliques

Les faibles taux de potassium favorisent les effets toxiques desdigitaliques. La kaliémie et l'ECG doivent être contrôlés et le traitementrecon­sidéré si nécessaire.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine provoquée par une éventuelleinsuf­fisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et en particulier auxdiurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie­dépasse 15 mg/l (135 µmol/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 µmol/l) chezla femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés. Une réhydratation doit êtreeffectuée avant administration du produit iodé.

+ Calcium (sels de)

Risque d'augmentation de la calcémie par diminution de l'éliminationu­rinaire du calcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des tauxcirculants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentesdans l'association, sur la grossesse et l'allaitement, l'utilisation dePERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA n'est pas recommandée pendant le premiertrimestre de grossesse. PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA est contre-indiquépendant le deuxième et troisième trimestre de la grossesse.

Lié au périndopril

L'utilisation des IEC n’est pas recommandée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé pour les patientesqui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pourun médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse,il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nourrissons de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur leplan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lié à l'indapamide :

Une exposition prolongée aux dérivés thiazidiques pendant le troisièmetrimestre de la grossesse peut réduire le volume sanguin maternel de même quele flux utéro-placentaire, pouvant entrainer une ischémie fœto-placentaire etun retard de croissance. De plus, de rares cas d'hypoglycémie et dethrombocytopénie néonatales ont été rapportés suite à une expositionproche du terme.

PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA est contre-indiqué pendantl'alla­itement.

Avec les deux substances, des effets indésirables graves peuvent survenirchez les nouveau-nés allaités, c'est pourquoi une solution doit êtreenvisagée, soit interrompre l'allaitement, soit interrompre le traitement enprenant en compte l'importance de ce traitement pour la mère.

Lié au périndopril

En raison de l'absence d'informations disponibles sur l'utilisation dupérindopril au cours de l'allaitement, le périndopril est déconseillé. Ilest préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

Lié à l'indapamide

L'indapamide est excrété dans le lait maternel. L'indapamide estétroitement lié aux diurétiques thiazidiques qui sont impliqués dans laréduction ou même la suppression de lait au cours de l'allaitement. Unehypersensibilité aux produits dérivés du sulfonamide, une hypokaliémie et unictère nucléaire du nouveau-né peuvent survenir.

A dose élevée, le périndopril peut réduire la fertilité des rats males.Les effets du périndopril ou de l’indapamide chez l’homme ne sont pasconnus (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Liés au périndopril, à l’indapamide et à PERINDOPRILTO­SILATE/INDAPA­MIDE TEVA :

Ni les deux substances actives ni PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVAn’affecte la vigilance mais des réactions individuelles en relation avec unefaible pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, enparticulier en début de traitement ou lors de l'association à un autremédicament antihypertenseur.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

L'administration de périndopril inhibe l'axerénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassiqueprovoquée par l'indapamide. Quatre pour cent des patients traités parpérindopril/in­dapamide ont présenté une hypokaliémie (taux de potassium< 3,4 mmol/l).

Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant letraitement et classés selon les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ;fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Très rare :

· Thrombocytopénie, leucopénie/ne­utropénie, agranulocytose, anémieaplasique, anémie hémolytique.

· Une anémie (voir rubrique 4.4) a été rapportée avec des inhibiteurs del'enzyme de conversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux,hémodi­alysés).

Peu fréquent : troubles de l'humeur ou du sommeil, dépression.

Fréquent : paresthésie, céphalées, asthénie, étourdissemen­ts,vertiges.

Très rare : confusion.

Fréquence indéterminée : syncope.

Fréquent : troubles de la vision.

Fréquence indéteminée : Epanchement choroïdien, myopie aiguë, glaucomeaigu secondaire à angle fermé

Fréquent : acouphènes.

Fréquent : hypotension orthostatique ou non (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : phénomène de Raynaud.

Rare : bouffée congestive.

Très rare : arythmie dont bradycardie, tachycardie ventriculaire,fi­brillation auriculaire, angine de poitrine, et infarctus du myocarde,éven­tuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients àhaut risque (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : torsade de pointes (potentiellement fatale) (voirrubrique 4.4 et 4.5).

Fréquent :

· Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi quepar sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doitêtre envisagée en présence de ce symptôme. Dyspnée.

Peu fréquent : bronchospasme.

Très rare : pneumonie éosinophile, rhinite.

Fréquent : constipation, bouche sèche, nausées, douleurs épigastriques,a­norexie, vomissements, douleurs abdominales, dysgueusie, dyspepsie,diarrhée.

Très rare : pancréatite, angio-œdème intestinal.

Très rare : hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : en cas d'insuffisance hépatique, la survenued'une encéphalopathie hépatique est possible (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Fréquent : rash, prurit, éruptions maculo-papuleuses.

Peu fréquent :

· Angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, dela langue, de la glotte et/ou du larynx, urticaire (voir rubrique 4.4).

· Réactions d'hypersensibilité, principalement dermatologiques, chez lessujets prédisposés aux réactions allergiques ou asthmatiques.

· Purpura.

· Aggravation possible d'un lupus érythémateux disséminéprée­xistant.

Rare : aggravation du psoriasis.

Très rare : érythème polymorphe, syndrome de Lyell, syndrome deStevens-Johnson.

Des cas de photosensibilité ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Fréquent : crampes.

Peu fréquent : insuffisance rénale.

Rare : insuffisance rénale aiguë,anurie/o­ligurie.

Peu fréquent : impuissance.

Fréquent : asthénie.

Peu fréquent : transpiration.

Fréquence indéterminée :

· Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardi­ogramme (voirrubriques 4.4 et 4.5).

· Elévation de la glycémie et de l'uricémie au cours du traitement.

· Augmentation modérée de l'urée et de la créatinine plasmatiques,ré­versible à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemmentren­contrée en cas de sténose de l'artère rénale, d'hypertension artérielletraitée par diurétiques, d'insuffisance rénale.

· Elévation des taux des enzymes hépatiques.

Rare : hypercalcémie.

Fréquence indéterminée :

· Déplétion potassique avec hypokaliémie, particulièrement grave danscertaines populations à risque (voir rubrique 4.4).

· Elévation des taux plasmatiques de potassium, habituellemen­ttransitoire.

· Hyponatrémie avec hypovolémie à l'origine d’une déshydratation etd'une hypotension orthostatique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

L’effet indésirable le plus probable en cas de surdosage estl'hypotension, parfois associée à des nausées, vomissements, crampes,vertiges, somnolence, états confusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'àl'anurie (par hypovolémie). Des désordres hydroélectroly­tiques(hypona­trémie, hypokaliémie) peuvent survenir.

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique (seulement dans l’heure qui suit l’ingestionou en cas d’intoxication potentiellement sérieuse) et/ou administration decharbon activé puis à restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans uncentre spécialisé jusqu'à normalisation.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus en position déclive. Si nécessaire, uneperfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium peut être administréeou tout autre moyen d'expansion volémique peut être utilisé.

Le périndoprilate, la forme active du perindopril, est dialysable (voirrubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Périndopril et diurétiques, code ATC :C09BA04.

PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA est une association de périndopril, selde tosilate, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine etd'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Ses propriétésphar­macologiques découlent de celles de chacun des composés pris séparémentauxqu­elles il convient d'ajouter celles dues à l'action additive des deuxproduits associés.

Lié à PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA :

PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA entraîne une synergie additive deseffets antihypertenseurs des deux composants.

Lié au périndopril :

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais stimulantégalement la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien, ainsi quela dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, en heptapeptidesi­nactifs.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone ;

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif ;

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du périndopril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites sont inactifs.

Le périndopril réduit le travail du cœur :

· par effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à unemodification du métabolisme des prostaglandines : diminution de lapré-charge ;

· par diminution des résistances périphériques totales : diminution de lapost-charge.

Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis enévidence :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche etdroit ;

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales ;

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'indexcardiaque ;

· une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.

Les épreuves d'effort sont également améliorées.

Lié à l’indapamide :

L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indole, apparenté auxdiurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant laréabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmentel'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré,l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèseet exerçant une action antihypertensive.

Liés à PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA :

Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVAexerce un effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artériellesdi­astolique et systolique en positions couchée et debout. Cet effetantihyper­tenseur se prolonge pendant 24 heures. La baisse tensionnelle estobtenue en moins d'un mois, sans échappement ; l'arrêt du traitement nes'accompagne pas d'effet rebond. Au cours des études cliniques,l'ad­ministration concomitante de périndopril et d’indapamide a entraîné deseffets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacun des produitsadminis­trés seuls.

PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,contrôlée versus énalapril a évalué par échocardiographie les effets del'association périndopril/in­dapamide en monothérapie sur l’hypertrophi­eventriculaire gauche (HVG).

Dans l'étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par unindex de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l'homme et >100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour un an detraitement : périndopril tert-butylamine 2 mg (équivalent à 2,5 mg depérindopril arginine ou périndopril tosilate)/inda­pamide 0,625 mg ouénalapril 10 mg, en une prise par jour. La posologie pouvait être adaptée enfonction du contrôle de la pression artérielle jusqu'à périndopriltert-butylamine 8 mg (équivalent à 10 mg de périndopril arginine oupérindopril tosilate) et indapamide 2,5 mg ou énalapril 40 mg en une prisepar jour. Seuls 34 % des sujets sont restés sous périndopril tert-butylamine2 mg (équivalent à 2,5 mg de périndopril arginine ou périndoprilto­silate)/indapa­mide 0,625 mg (contre 20 % avec énalapril 10 mg).

A la fin du traitement, l'IMVG avait diminué de façon significative­mentplus importante dans le groupe périndopril/in­dapamide (-10,1 g/m2) que dansle groupe énalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patientsrandomisés. La différence de variation de l'IMVG entre les deux groupes étaitde –8,3 g/m2 (IC à 95 % (-11,5, –5,0), p < 0,0001).

Un effet plus important sur l'IMVG a été atteint avec des doses depérindopril/in­dapamide supérieures à celles recommandées dans les AMM pourPERINDOPRIL TOSILATE/INDA­PAMIDE TEVA.

Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entreles 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivementde –5,8 mmHg (IC à 95 % (-7,9, –3,7), p < 0,0001) pour la pressionartérielle systolique et de –2,3 mmHg (IC à 95 % (-3,6, –0,9), p =0,0004) pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupepérindo­pril/indapami­de.

Liés au périndopril :

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère à modérée ou sévère. On observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après uneprise unique et se prolonge pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : ilse situe aux environs de 80 %.

Chez les patients répondeurs, la pression artérielle est normalisée aubout d’un mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices, restaurel'élas­ticité des principaux troncs artériels, corrige les modificationshis­tomorphométri­ques du système artériel et réduit l'hypertrophi­eventriculaire gauche.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîneune synergie de type additif.

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétiquethi­azidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par lediurétique seul.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Liés à l’indapamide :

L'indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolongependant 24 heures. Cet effet apparaît à des doses pour lesquelles sespropriétés diurétiques sont minimes.

Son activité antihypertensive est proportionnelle à une amélioration de lacompliance artérielle et à une diminution des résistances vasculairespé­riphériques totale et artériolaire.

L'indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiquesthi­azidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effetsindésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ilne faut donc pas chercher à augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chezl'hypertendu, que l’indapamide n’a pas d’effet :

· sur le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol etHDL-cholestérol.

· sur le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Liées à Périndopril tosilate/Indapamide :

La co-administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leursparamètres pharmacocinétiques par rapport à leur administration­séparée.

Liées au périndopril :

Après administration orale, l'absorption du périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique dupérindopril est de 1 heure.

Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate,le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, lepérindopril est à l'origine de 5 autres métabolites, tous inactifs. Le picde concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à4 heures.

La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, enune prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndoprilad­ministrée et l'exposition plasmatique.

Le volume de distribution est d'approximativement 0,2 L/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion del'angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.

Le périndoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminalede la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un étatd'équilibre en 4 jours.

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques ou rénaux.

Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable enfonction du degré d'altération (clairance de la créatinine).

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 mL/min.

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les patientscirrho­tiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite demoitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas diminuéeet, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voirrubriques 4.2 et 4.4).

Liées à l’indapamide :

L’indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractusdigestif.

Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure aprèsla prise orale du produit. La liaison aux protéines plasmatiques est de79 %.

La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation­.L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale(22 %) sous forme de métabolites inactifs.

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chezl'insuffi­sant rénal.

5.3. Données de sécurité préclinique

PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA a une toxicité légèrement plusélevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissentpas potentialisées chez le rat. Cependant, l'association fait apparaître unetoxicité digestive chez le chien et les effets maternotoxiques semblentmajorés chez le rat (par rapport au périndopril).

Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doseslargement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique.

Les études précliniques réalisées séparément avec le périndopril etl'indapamide n'ont pas démontré de potentiel génotoxique, carcinogène outératogène.

A des doses élevées, le périndopril a diminué la fertilité chez lerat mâle.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, amidon de maïs, bicarbonate de sodium, amidon de maïsprégélatinisé, povidone K30, stéarate de magnésium (E572).

Pelliculage :

Poly (alcool vinylique) partiellement hydrolysé (E1203), dioxyde de titane(E171), macrogol 3350 (E1521), talc. (E553b).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

28 mois.

Après ouverture, utiliser dans les 100 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60, 90, 90 (3 × 30), 100 comprimés pelliculés dans un flacon opaqueblanc (PP) avec un bouchon opaque blanc (PE) contenant un dessicant et équipéd’un réducteur de débit en polyéthylène (TE).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 269 043 4 0 : 30 comprimés en flacon (polypropylène)

· 34009 269 044 0 1 : 60 comprimés en flacon (polypropylène)

· 34009 269 045 7 9 : 90 comprimés en flacon (polypropylène)

· 34009 269 046 3 0 : 30 comprimés en flacon (polypropylène) ; boîtede 3

· 34009 584 188 5 3 : 100 comprimés en flacon (polypropylène)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

à compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

à compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page