PERINDOPRIL TOSILATE TEVA 5 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL TOSILATE TEVA 5 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Périndopril..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..3,408 mg

Equivalant à tosilate de périndopril converti in situ en sodium depérindopril­.............­.............­..... 5 mg

Pour chaque comprimé pelliculé sécable.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 71,962 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé vert clair, oblong, biconvexe, d'environ 4 mm de largeet 8 mm de long, gravé « T » sur une face, l’autre face étant lisse, etavec une barre de sécabilité sur chaque face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle.

Traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique .

Réduction du risque d'événements cardiaques chez les patients ayant unantécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie doit être adaptée au profil du patient (voir rubrique 4.4) età sa réponse tensionnelle.

PERINDOPRIL TOSILATE TEVA peut être utilisé en monothérapie ou enassociation avec d'autres médicaments antihypertenseurs (voir rubriques 4.3,4.4, 4.5 et 5.1).

La dose initiale recommandée est de 5 mg par jour en une prisematinale.

Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est trèsstimulé (en particulier, une hypertension réno-vasculaire, une déplétionhydro­sodée, une décompensation cardiaque ou une hypertension sévère) peuventfaire l'objet d'une brusque chute tensionnelle après la première prise. Uneposologie initiale de 2,5 mg est recommandée chez ces patients etl'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale.

La posologie peut être augmentée à 10 mg une fois par jour après un moisde traitement.

Une hypotension symptomatique peut apparaître après le début du traitementavec du périndopril, en particulier chez des patients traités pardiurétiques. Une attention particulière est recommandée chez ces patientspouvant faire l'objet d'une déplétion hydrosodée.

Si possible, le traitement par diurétique devra être interrompu 2 à3 jours avant l'instauration du traitement par PERINDOPRIL TOSILATE TEVA (voirrubrique 4.4).

Chez les patients hypertendus pour lesquels le diurétique ne peut êtrearrêté, le traitement par PERINDOPRIL TOSILATE TEVA devra être instauré àla dose de 2,5 mg. La fonction rénale et la kaliémie devront êtresurveillées. La posologie de PERINDOPRIL TOSILATE TEVA sera ensuite ajustée enfonction de la réponse tensionnelle. Si besoin, le traitement par diurétiquessera réintroduit.

Chez les sujets âgés, le traitement sera instauré à une posologie de2,5 mg puis il pourra être augmenté progressivement à 5 mg après un moisde traitement puis à 10 mg si nécessaire, suivant l'état de la fonctionrénale (voir le tableau ci-dessous).

Il est recommandé d’instaurer le traitement par périndopril,gé­néralement utilisé en association avec un diurétique non-épargneur depotassium et/ou la digoxine et/ou un bêta-bloquant, sous stricte surveillancemé­dicale, à la posologie initiale de 2,5 mg en une prise matinale. Enfonction de la tolérance, cette posologie peut être augmentée à 5 mg parjour après 2 semaines. La posologie sera adaptée en fonction de la réponsedu patient au traitement.

Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque sévère, et chez ceuxconsidérés à haut risque (patients avec une insuffisance rénale et unetendance à avoir des troubles électrolytiques, patients recevant un traitementcon­comitant par des diurétiques et/ou des vasodilatateurs), le traitement devraêtre instauré sous stricte surveillance médicale (voir rubrique 4.4).

Les patients à haut risque d'hypotension symptomatique tels que les patientsayant une déplétion hydrosodée avec ou sans hyponatrémie, les patients ayantune hypovolémie ou les patients traités par de fortes doses de diurétiquesdoivent être équilibrés, si possible avant l'instauration du traitement parpérindopril tosilate. La pression artérielle, la fonction rénale et lakaliémie doivent être étroitement contrôlées, à la fois avant et pendantle traitement par PERINDOPRIL TOSILATE TEVA (voir rubrique 4.4).

Le traitement par PERINDOPRIL TOSILATE TEVA devra être instauré à la dosede 5 mg une fois par jour pendant deux semaines, puis augmenté à 10 mg unefois par jour, selon la fonction rénale et si la dose de 5 mg est bientolérée.

Les patients âgés recevront 2,5 mg une fois par jour pendant une semaine,puis 5 mg une fois par jour la semaine suivante, puis la dose sera augmentéeà 10 mg une fois par jour selon la fonction rénale (voir le tableau 1 «Adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale »). La posologie ne seraaugmentée que si la dose précédente est bien tolérée.

La posologie chez les insuffisants rénaux doit être ajustée en fonction dela clairance de la créatinine comme souligné dans le tableau1 ci-dessous :

Tableau 1 : Adaptation posologique en cas d'insuffisance ré­nale

* La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 mL/min.

Pour les patients hémodialysés, le médicament doit être pris après ladialyse.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du périndopril chez les enfants etadolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.1,mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Il est recommandé de prendre PERINDOPRIL TOSILATE TEVA en une prisequotidienne, le matin avant le repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à un autre inhibiteur de l'enzyme deconversion (IEC) ;

· Antécédent d'angio-œdème lié à la prise d'un IEC ;

· Angio-œdème héréditaire ou idiopathique ;

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· L’association de PERINDOPRIL TOSILATE TEVA à des médicaments contenantde l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabèteou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1) ;

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir également rubriques4.4 et 4­.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si un épisode d'angor instable (majeur ou non) se produit pendant le premiermois de traitement par le périndopril, une évaluation approfondie du rapportbénéfi­ce/risque devra être effectuée avant la poursuite du traitement.

Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L'hypotension­symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sanscomplication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant unedéplétion volémique c'est à dire traités par un diurétique, sous régimerestrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements, ou chezceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et4.8). Une hypotension symptomatique a été observée chez les patients ayantune insuffisance cardiaque symptomatique, avec ou sans insuffisance rénaleassociée. Elle se produit préférentiellement chez ces patients quiprésentent un degré sévère d'insuffisance cardiaque, en rapport avecl'utilisation de fortes doses de diurétiques de l'anse, une hyponatrémie ouune insuffisance rénale fonctionnelle. L’instauration du traitement etl'adaptation posologique devront être réalisées sous stricte surveillancemé­dicale chez les patients à haut risque d'hypotension symptomatique (voirrubriques 4.2 et 4.8). Les mêmes précautions s'appliquent aux patientssouffrant d'ischémie cardiaque ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquelsune chute tensionnelle excessive peut conduire à un infarctus du myocarde ou àun accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitusdorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d'une solutionde chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Une hypotension transitoire n'estpas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra êtregénéralement poursuivi sans problème une fois la pression artérielleremontée suite à l'augmentation de la volémie.

Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produireavec le périndopril chez certains patients en insuffisance cardiaqueconges­tive, ayant une pression artérielle normale ou basse. Cet effet attendune nécessite généralement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension­devient symptomatique, une diminution de la posologie ou l'arrêt de PERINDOPRILTOSILATE TEVA peut être nécessaire.

Comme les autres IEC, PERINDOPRIL TOSILATE TEVA doit être donné avecprécaution chez les patients ayant une sténose de la valve mitrale et uneobstruction du débit ventriculaire gauche telle qu'une sténose aortique ou unecardiomyopathie hypertrophique.

En cas d'insuffisance rénale, (clairance de la créatinine < 60 mL/min)la posologie initiale du périndopril devra être ajustée en fonction de laclairance de la créatinine du patient (voir rubrique 4.2) et ensuite enfonction de la réponse du patient au traitement. Un contrôle périodique dupotassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez cespatients (voir rubrique 4.8).

Une hypotension secondaire à l'instauration du traitement par IEC peutconduire à des troubles de la fonction rénale chez les patients eninsuffisance cardiaque. Dans de tels cas, une insuffisance rénale aiguë,généralement réversible, a été observée.

Des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique,généra­lement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées chezcertains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales ou unesténose de l'artère sur rein unique, traités par des IEC. Ceci a notammentété observé chez les insuffisants rénaux. Il existe un risque augmentéd'hypo­tension sévère et d'insuffisance rénale si une hypertensionréno-vasculaire est aussi présente.

Chez ces patients, le traitement doit être instauré sous surveillancemé­dicale stricte avec une posologie faible et une augmentation progressive decelle-ci. Le traitement par diurétiques étant un facteur supplémentaire derisque, celui-ci doit être arrêté et la fonction rénale surveillée pendantles premières semaines de traitement par PERINDOPRIL TOSILATE TEVA.

Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d'urée sanguineet de créatinine sérique, surtout lorsque le périndopril était associé àun diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sansantécédent de maladie réno-vasculaire. Ceci concerne particulièrement lespatients ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de laposologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou de PERINDOPRIL TOSILATE TEVA peutêtre nécessaire.

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité, et traités concomitammentpar un IEC. Il conviendra d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou unagent antihypertenseur de classe différente chez ces patients.

Il n'existe pas de données relatives à l'administration de périndoprilchez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Des angio-œdèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses,de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement signalés chez lespatients traités par IEC, périndopril inclus (voir rubrique 4.8). Ceci peut seproduire à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, lepérindopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit êtresurveillé jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdèmen'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en généralrégressive sans traitement, bien que des antihistaminiques aient étéutilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être administrérapi­dement. Ce dernier peut inclure l'administration d'adrénaline et/ou ledégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu soussurveillance médicale stricte jusqu'à disparition complète dessymptômes.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'unIEC sont sujets à un risque accru de faire un angio-œdème sous IEC (voirrubrique 4.3).

Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certainscas, ce n'était pas précédé d'un angio-œdème facial et les taux deC-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannerabdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ontdisparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit faire partie dudiagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patientsous IEC.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de périndopril. Letraitement par périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.3 et 4­.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant lavie du patient chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse deslipoprotéines de basse densité (LDL) avec adsorption sur du sulfate dedextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirementle traitement par l'IEC avant chaque aphérèse.

Certains patients sous IEC pendant un traitement de désensibilisation (parexemple, avec du venin d'hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes.Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompanttran­sitoirement les IEC lors de la désensibilisation, mais elles sontréapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement.

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par unejaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosanteful­minante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pasélucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou quiprésentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter letraitement par IEC et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée(voir rubrique 4.8).

Des neutropénie/a­granulocytose, thrombocytopénie et anémie ont étérapportées chez certains patients sous IEC. Chez les patients ayant unefonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie estrarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrêmeprudence chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, chezles patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinolou procaïnamide, ou chez les patients présentant une association de cesfacteurs de risque, tout particulièrement en cas d'insuffisance rénalepré-existante. Certains de ces patients ont développé des infections graves,qui, dans quelques cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotiquein­tensif. Si le périndopril est utilisé chez ces patients, un suivipériodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doiventêtre informés afin de signaler tout signe d'infection (par exemple, mal degorge, fièvre).

Les IEC provoquent un plus grand taux d'angio-œdème chez lespatients noirs.

De même que pour les autres IEC, le périndopril peut être moins efficacesur la diminution de la pression artérielle chez les patients noirs, en raisonde la possibilité d'une plus grande prévalence de faibles taux de rénine dansce type de population.

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D'une façoncaractéris­tique, la toux est non-productive, persistante et disparaît àl'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie dudiagnostic différentiel de la toux.

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou uneanesthésie par des agents provoquant une hypotension, le périndopril peutbloquer la production de l'angiotensine II secondaire à la libération derénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l'intervention. Siune hypotension se produit et qu'elle est attribuée à ce mécanisme, elle peutêtre corrigée par une augmentation de la volémie.

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, del’héparine, du triméthoprime ou du cotrimoxazole aussi appelétrimétho­prime/sulfamét­hoxazole et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou parl'insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillépendant le premier mois de traitement par l'IEC (voir rubrique 4.5).

L'association du lithium et du périndopril n'est généralement pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandépour les patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques

Les patients sous diurétiques, et particulièrement ceux ayant unedéplétion hydrosodée, peuvent présenter une forte hypotension après ledébut du traitement par un IEC. L'effet hypotenseur peut être diminué eninterrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avantd’instaurer le traitement par de faibles doses de périndopril etd’augmenter la posologie du périndopril progressivement.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités parpérindopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts desel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significativesde la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de périndopril avec d’autres médicamentshy­perkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du périndopril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium etdonc de sa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitantede lithium avec des IEC. L'utilisation simultanée de diurétiques thiazidiquespeut augmenter le risque de toxicité du lithium et accroître ce risque déjàaugmenté par la prise d'IEC. L'utilisation du périndopril avec le lithiumn'est pas recommandée, mais si l'association s'avère nécessaire, un suiviattentif de la lithémie devra être réalisé (voir rubrique 4.4).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant l'aspirine ≥3 g/jour

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels queacétylsali­cylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs de la COX2 et AINS non sélectifs), une atténuation de l'effet antihypertenseur peut seproduire.

La prise concomitante d'IEC et d'AINS peut conduire à un risque accrud'aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d'insuffisance rénaleaiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avecune altération pré-existante de la fonction rénale. L'association doit êtreadministrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Lespatients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent êtreprises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puispériodiquement.

+ Antihypertenseurs et vasodilatateurs

L'utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effetshypotenseurs du périndopril. L'utilisation concomitante de nitroglycérine etd'autres dérivés nitrés, ou autres vasodilatateurs, peut diminuer la pressionartérielle.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1)

+ Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l'utilisation concomitanted'IEC et d'antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux) peut provoquerune majoration de l'effet hypoglycémiant avec un risque d'hypoglycémie. Cephénomène semble s'être produit préférentiellement au cours des premièressemaines lors d'association de traitements et chez les patients présentant uneinsuffisance rénale.

+ Antidépresseurs tricycliques/An­tipsychotiques/A­nesthésiques

L'utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseur­stricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduire à une accentuationde la diminution de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

+ Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêta-bloquants,déri­vés nitrés

Le périndopril peut être utilisé en association avec l'acideacétyl­salicylique (utilisé comme thrombolytique), les thrombolytiques, lesbêta-bloquants et/ou les dérivés nitrés.

+ Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,vomis­sements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patientsrecevant des injections d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dontpérindopril) de façon concomitante.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2eet 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse estconnue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale,oligohy­dramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chezle nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voirrubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du 2e trimestre de lagrossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin devérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nésde mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voirrubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation dupérindopril au cours de l'allaitement, le périndopril est déconseillé. Ilest préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

A forte dose, le périndopril peut réduire la fertilité des rats mâles.Les effets du périndopril sur la fertilité chez l'être humain ne sont pasconnus (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le périndopril n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines mais des réactionsindi­viduelles associées à une baisse de la pression artérielle peuventsurvenir chez certains patients, en particulier au début du traitement ou enassociation avec un autre antihypertenseur.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours du traitementpar périndopril aux fréquences suivantes :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Une diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite, une thrombocytopé­nie,une leucopénie/ne­utropénie, et des cas d'agranulocytose ou de pancytopénieont été très rarement rapportés. Chez les patients ayant un déficitcongénital en G6-PDH, de très rares cas d'anémie hémolytique ont étérapportés (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : hypoglycémie (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Peu fréquent : troubles de l'humeur ou du sommeil.

Fréquent : céphalées, étourdissements, vertiges, paresthésies.

Très rare : confusion.

Fréquent : troubles visuels.

Fréquent : acouphènes.

Très rare : arythmie, angine de poitrine et infarctus du myocarde,éven­tuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients àhaut risque (voir rubrique 4.4).

Fréquent : hypotension et effets liés à une hypotension.

Très rare : accident vasculaire cérébral, éventuellement secondaire àune hypotension excessive chez des patients à haut risque (voirrubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : vascularite, phénomène de Raynaud.

Fréquent : toux, dyspnée.

Peu fréquent : bronchospasme.

Très rare : pneumonie éosinophile, rhinite.

Fréquent : nausées, vomissements, douleurs abdominales, dysgueusie,dys­pepsie, diarrhée, constipation.

Peu fréquent : bouche sèche.

Très rare : pancréatite.

Très rare : hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique 4.4).

Fréquent : rash, prurit.

Peu fréquent : angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, desmuqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, urticaire (voirrubrique 4.4).

Rare : aggravation du psoriasis.

Très rare : érythème polymorphe.

Fréquent : crampes musculaires.

Peu fréquent : insuffisance rénale.

Très rare : insuffisance rénale aiguë.

Peu fréquent : impuissance.

Fréquent : asthénie.

Peu fréquent : transpiration.

Des augmentations d'urémie et de créatininémie plasmatique, unehyperkaliémie réversible à l'arrêt du traitement peuvent se produire, enparticulier en présence d'insuffisance rénale, d'insuffisance cardiaquesévère et d'hypertension réno-vasculaire. Une élévation des enzymeshépatiques et de la bilirubinémie a rarement été rapportée.

Pendant la période de randomisation de l'étude EUROPA, seuls les effetsindésirables graves ont été collectés. Peu de patients ont présenté desévénements indésirables graves : 16 (0,3 %) des 6 122 patients souspérindopril et 12 (0,2 %) des 6 107 patients sous placebo. Chez les patientstraités par le périndopril, une hypotension a été observée chez6 patients, un angio-œdème chez 3 patients et un arrêt cardiaque chez1 patient. L'arrêt du traitement en raison d'une toux, d'une hypotension oud'une autre intolérance a été observé chez plus de patients souspérindopril que sous placebo, respectivement 6 % (n = 366) versus 2,1 % (n= 129).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l'homme. Lessymptômes associés à la prise excessive d’inhibiteurs ECA peuventcomprendre une hypotension, un choc circulatoire, des troubles électrolytiques,une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, despalpitations, une bradycardie, des vertiges, de l'anxiété et de la toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineused'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Si une hypotension seproduit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusionintra­veineuse d'angiotensine II et/ou de catécholamines peut aussi êtreréalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale parhémodialyse (voir rubrique 4.4). Un pacemaker est indiqué lors d'unebradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, lesconcentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent êtrecontinuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)seuls, code ATC : C09AA04.

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensineI en angiotensine II (enzyme de conversion de l'angiotensine ECA). Cette enzymede conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion del'angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant ladégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif.

L'inhibition de l'ECA induit une diminution de l'angiotensine II dans leplasma, conduisant à une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine(par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et àune diminution de la sécrétion d'aldostérone. Comme l'ECA inactive labradykinine, l'inhibition de l'ECA conduit aussi à une augmentation del'activité des systèmes kallicréine-kinine locaux et circulant (et parconséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce mécanismepeut contribuer à l'action hypotensive des IEC et est partiellement responsablede certains de leurs effets indésirables (comme la toux).

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d'inhibition del'ECA in vitro.

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère, modérée, sévère ; on observe une réduction des pressionssanguines systolique et diastolique, à la fois en décubitus et enorthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires,con­duisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, ledébit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquencecardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit defiltration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.

L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après uneprise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/picest de l'ordre de 87 – 100 %.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez lespatients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient pendant lepremier mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond sur la pressionartérielle.

Le périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont étéconfirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminuele ratio média/lumen des petites artères.

L'association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive.L'as­sociation d'un IEC et d'un thiazidique diminue aussi le risqued'hypoka­liémie induit par le traitement diurétique.

Le périndopril réduit le travail cardiaque en diminuant la pré-charge etla post-charge.

Les études chez l'insuffisant cardiaque ont démontré :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gaucheet droit,

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'indexcardiaque.

Dans des études comparatives, la première administration de 2,5 mg depérindopril aux patients souffrant d'une insuffisance cardiaque légère àmodérée n'a pas été associée à une diminution significative de la pressionartérielle par rapport au placebo.

L'étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, endouble aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ansont été randomisés sous périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalant à10 mg de périndopril tosilate) (n = 6 110) ou sous placebo (n = 6 108).

Les patients de l'étude présentaient une maladie coronaire sans signeclinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient unantécédent d'infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisa­tioncoronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en plus deleur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, deshypolipémiants et des bêta-bloquants.

Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant lamortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêtcardiaque récupéré. Le traitement par le périndopril tert-butylamine à ladose de 8 mg (équivalant à 10 mg de périndopril tosilate) une fois par joura abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9 %(réduction du risque relatif de 20 %, IC à 95 % [9,4 ; 28,6] – p <0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à uneRRR de 22,4 % (IC à 95 % [12,0 ; 31,6] – p < 0,001) du critèreprincipal a été observée chez les patients ayant un antécédent d'infarctusdu myocarde et/ou de revascularisation.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisancerénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et lesaccidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirableset certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémi­e,l’hypotensi­on et l’insuffisance rénale ont été rapportés plusfréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

La sécurité et l’efficacité du périndopril chez les enfants etadolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Dans une étude clinique en ouvert, non comparative, 62 enfants hypertendusâgés de 2 à 15 ans et ayant un débit de filtration glomérulaire >30 mL/min/1,73 m2 ont reçu du périndopril à la dose moyenne de 0,07 mg/kg.La dose était adaptée pour chaque patient en fonction de son profil et de saréponse tensionnelle jusqu’à une dose maximale de 0,135 mg/kg/jour.

59 patients ont terminé la phase initiale des trois mois de traitement et36 patients ont terminé la phase d’extension de l’étude, correspondant àun suivi d’au moins 24 mois (durée moyenne de l’étude : 44 mois).

La pression artérielle systolique et diastolique est restée stable del’inclusion à la dernière évaluation chez les patients précédemmenttraités par d’autres traitements antihypertenseurs et a diminué chez lespatients n’ayant jamais reçu de traitement antihypertenseur.

Plus de 75 % des enfants avaient une pression artérielle systolique etdiastolique inférieure au 95e percentile lors de leur dernièreévaluation.

La sécurité était conforme au profil de sécurité connu dupérindopril.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'absorption du périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique dupérindopril est de 1 heure.

Le périndopril est une pro drogue.

Vingt-sept pour cent de la dose administrée de périndopril sont retrouvésdans le compartiment sanguin sous forme de métabolite actif, lepérindoprilate. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique dupérindoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, enune prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril etsa concentration plasmatique.

Le volume de distribution est d'approximativement 0,2 L/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion del'angiotensine, mais est concentration-dépendante.

Le périndoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminalede la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un étatd'équilibre en 4 jours.

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques ou rénaux. Une adaptation posologique encas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré d'altération(cla­irance de la créatinine).

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 mL/min.

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les patientscirrho­tiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite demoitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas diminuéeet, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voirrubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale dupérindopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où desdommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ouin vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, lelapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou detératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet declasse, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades dedéveloppement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effetscongénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et uneaugmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées.

Aucune carcinogénicité n'a été observée lors des études à long termechez les rats et les souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, amidon de maïs, bicarbonate de sodium, amidon de maïsprégélatinisé, povidone K30, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Poly (alcool vinylique) – partiellement hydrolysé, dioxyde de titane(E171), macrogol 3350, talc, indigotine (E132), bleu brillant FCF (E133), oxydede fer jaune (E172), jaune de quinoléine (E104).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

28 mois.

Après première ouverture du pilulier : à conserver 100 jours maximum.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de la lumière et del’humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Pilulier blanc opaque en polypropylène (PP) fermé par un bouchon blancopaque en polyéthylène (PE) muni d’un agent desséchant et d’un réducteurde débit inviolable en polyéthylène (PE).

Boîte de 10, 30, 60, 90, 90 (3 piluliers de 30) ou 100 comprimés­pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 279 594 3 1 : pilulier (PP) de 10 comprimés pelliculés.

· 34009 279 434 6 1 : pilulier (PP) de 30 comprimés pelliculés.

· 34009 279 435 2 2 : pilulier (PP) de 60 comprimés pelliculés.

· 34009 279 436 9 0 : pilulier (PP) de 90 comprimés pelliculés.

· 34009 279 437 5 1 : pilulier (PP) de 90 (3 × 30) compriméspelli­culés.

· 34009 587 000 7 1 : pilulier (PP) de 100 comprimés pelliculés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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