PHIZOE 0,02 mg/3 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PHIZOE 0,02 mg/3 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

24 comprimés pelliculés roses (comprimés actifs) :

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.0,02 mg

Drospirénone.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....3 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 44 mg de lactosemonohydraté.

4 comprimés pelliculés placebos blancs (inactifs) : les comprimés blancsne contiennent pas de substances actives.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 89,5 mg de lactoseanhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Le comprimé actif est un comprimé rose, rond, pelliculé, de 5,7 mm dediamètre.

Le comprimé placebo est un comprimé blanc, rond, pelliculé, de 5,7 mm dediamètre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire PHIZOE doit être prise en tenant compte desfacteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque dethrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à PHIZOE encomparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques4.3 et 4­.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Mode d’administration : Voie orale.

Posologie

Les comprimés doivent être pris chaque jour, à peu près à la mêmeheure, éventuellement avec un peu de liquide, en respectant l'ordre indiquésur la plaquette. La prise des comprimés doit se faire de façon continue.Prendre un comprimé chaque jour pendant 28 jours consécutifs. Commencer laplaquette suivante le jour suivant la prise du dernier comprimé de la plaquetteprécé­dente. Une hémorragie de privation débute généralement 2 ou 3 joursaprès avoir commencé à prendre les comprimés placebos (situés sur ladernière rangée) et il est possible qu'elle ne soit pas terminée au momentd'entamer la plaquette suivante.

· Absence de contraception hormonale antérieure (le moisprécédent) :

La prise des comprimés doit commencer le 1er jour du cycle, c'est-à-dire lepremier jour des règles.

· Relais d’une méthode contraceptive estroprogestative (contraceptif oralcombiné / COC, anneau vaginal ou patch transdermique) :

Prendre le 1er comprimé de PHIZOE de préférence le jour qui suit la prisedu dernier comprimé actif (dernier comprimé contenant les substances actives)de la précédente COC, ou au plus tard le jour qui suit la période habituelled’arrêt des comprimés, ou le jour suivant la prise du dernier compriméplacebo de la précédente COC. En cas de relais d’un anneau vaginal ou d’unpatch transdermique, prendre le 1er comprimé de PHIZOE de préférence le jourdu retrait ou au plus tard le jour prévu pour la nouvelle pose.

· Relais d'une contraception progestative seule (pilule progestative seule,forme injectable, implant) ou d’un système intra-utérin (SIU) contenant unprogestatif :

Chez une femme, le relais peut se faire : à tout moment du cycle s'il s'agitd'une pilule progestative seule ; le jour du retrait s'il s'agit d'un implant oud'un SIU ; ou le jour prévu pour l'injection suivante s'il s'agit d'une formeinjectable. Dans tous les cas, il sera recommandé aux femmes d'utiliser uneméthode de contraception mécanique complémentaire pendant les 7 premiersjours de prise de PHIZOE.

· Après une interruption de grossesse au cours du premier trimestre :

Il est possible de commencer une contraception immédiatement chez cesfemmes. Il n'est pas nécessaire d'utiliser une méthode de contraception­complémentaire.

· Après un accouchement ou une interruption de grossesse au cours dudeuxième trimestre :

Il sera conseillé aux femmes de ne commencer une contraception que 21 à28 jours après un accouchement ou une interruption de grossesse au cours dudeuxième trimestre.

Si cette contraception est démarrée plus tardivement, il leur serarecommandé d'utiliser une méthode de contraception mécanique complémentaire­pendant les 7 premiers jours de traitement. Cependant, si des rapports sexuelsont déjà eu lieu, il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant ledébut de la prise du COC ou d'attendre le retour des règles.

En cas d'allaitement, voir rubrique 4.6.

Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés :

L’oubli des 4 comprimés blancs de la dernière rangée de la plaquettecorrespond à l’oubli de comprimés placebos et n’a donc pas de réelleimportance. Cependant, les comprimés oubliés doivent être jetés pour évitertoute prolongation non intentionnelle de la période sous placebo. Les conseilssuivants s’appliquent uniquement en cas d’oubli de comprimés actifs :

Un retard de moins de 24 heures dans la prise d'un comprimé ne modifie pasl'efficacité contraceptive. Il sera conseillé aux femmes de prendre lecomprimé oublié dès que cet oubli est constaté ; la prise des compriméssuivants s'effectuant à l'heure habituelle.

Si le retard est supérieur à 24 heures, l’efficacité contraceptive peutêtre diminuée. En cas d'oubli de comprimés, les deux règles suivantesdoivent être connues car nécessaires pour choisir la conduite à tenir :

1. La durée recommandée de prise des comprimés placebos est de 4 jours,la prise des comprimés actifs ne devant jamais être interrompue plus de7 jours.

2. Sept jours de prise ininterrompue du traitement sont nécessaires afind’obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

En conséquence, les conseils suivants pourront être donnés dans le cadrede la pratique quotidienne :

· Jour 1 à 7 :

Il devra être demandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oubliédès que l'oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés en même temps. Les comprimés suivants devront être pris à l'heurehabituelle. Une contraception mécanique complémentaire (préservatifs parexemple) est cependant nécessaire pendant les 7 jours suivants. Si desrapports sexuels ont eu lieu au cours des 7 jours précédant l'oubli, ilexiste un risque de grossesse. Le risque de grossesse est d'autant plus élevéque le nombre de comprimés oubliés est important ou que la date de l'oubli estproche du début de la rangée des comprimés placebos.

· Jour 8 à 14 :

Il devra être recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oubliédès que l’oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés en même temps. Les comprimés suivants devront être pris à l'heurehabituelle. Si les comprimés ont été pris correctement au cours des 7 joursprécédant le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive­complémentaire n'est nécessaire. Cependant, en cas d'oubli de plusieurscomprimés, il devra être recommandé aux femmes de prendre des précautionscom­plémentaires pendant 7 jours.

· Jour 15 à 24 :

Le risque de diminution de l'activité contraceptive est maximal en raison dela proximité de la prise des 4 jours de comprimés placebos.

Il est cependant possible d’empêcher la diminution de l'effet contraceptifen ajustant les modalités de prise des comprimés. Si la femme a priscorrectement tous les comprimés pendant les 7 jours précédant l'oubli d'uncomprimé, aucune mesure contraceptive complémentaire n'est nécessaire. Il estalors possible de suivre l'un des 2 schémas de prise décrits ci-dessous. Dansle cas contraire, il devra être recommandé aux femmes de suivre le premierschéma de prise et d'utiliser une méthode contraceptive complémentaire­pendant les 7 jours suivants.

1. Il sera recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oubliédès que cet oubli est constaté, même si deux comprimés doivent être pris enmême temps. Les comprimés suivants sont ensuite pris à l'heure habituelle,jusqu’à avoir terminé les comprimés actifs de la plaquette. Les4 comprimés de la dernière rangée (comprimés placebos) ne doivent pas êtrepris. La plaquette suivante doit être commencée immédiatement. Unehémorragie de privation est peu probable avant la fin des comprimés actifs dela seconde plaquette, mais des « spottings » ou des métrorragies peuventêtre observés pendant la durée de prise des comprimés.

2. On peut alternativement conseiller à la femme d’interrompre la prisedes comprimés actifs de la plaquette en cours. Elle devra alors prendre descomprimés de la dernière rangée (comprimés placebos) pendant 4 joursmaximum, incluant le nombre de jours où des comprimés ont été oubliés, etelle commencera ensuite la plaquette suivante.

Chez une femme ayant oublié de prendre des comprimés, l'absenced'hé­morragie de privation durant la prise des comprimés placebos devra fairerechercher une éventuelle grossesse.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux :

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple des vomissementsou une diarrhée), l'absorption d'un comprimé peut ne pas être complète ; desmesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises. Si desvomissements se produisent dans les 3–4 heures qui suivent la prise d'uncomprimé actif, un nouveau comprimé doit être pris en remplacement dès quepossible. Le nouveau comprimé doit être pris si possible dans les 24 heuresqui suivent l’heure habituelle de prise. Si plus de 24 heures se sontécoulées, les mêmes consignes que celles données pour les oublis decomprimés doivent s'appliquer (voir rubrique 4.2 « Conduite à tenir en casd’oubli d’un ou plusieurs comprimés »). Si la femme ne veut pas modifierle calendrier normal de prise des comprimés, elle devra prendre le ou lescomprimé(s) supplémentaire(s) sur une autre plaquette.

Comment retarder les règles ?

La survenue des règles peut être retardée en commençant une nouvelleplaquette de PHIZOE sans prendre les comprimés placebos de la plaquette encours. Les règles peuvent être retardées jusqu'à la fin des comprimésactifs de la seconde plaquette si nécessaire. Pendant cette période, desmétrorragies ou des « spottings » peuvent se produire. PHIZOE peut ensuiteêtre repris normalement après la prise des comprimés placebos.

Il est possible de décaler la survenue des règles à un autre jour de lasemaine en raccourcissant la durée de la prise des comprimés placebos dunombre de jours nécessaires. Comme pour un retard de règles, plus l'intervalleest court, plus le risque d'absence d'hémorragie de privation et de survenue demétrorragies ou de « spottings » lors de la prise des comprimés de laplaquette suivante est important.

Population pédiatrique

PHIZOE est indiqué uniquement après l’apparition des premièresrègles.

Patientes âgées

PHIZOE n’est pas indiqué après la ménopause.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique

PHIZOE est contre‑indiqué chez les femmes présentant une affectionhépatique sévère (Voir également rubriques 4.3 et 5.2).

Patientes atteintes d’insuffisance rénale

PHIZOE est contre‑indiqué chez les femmes présentant une insuffisancerénale sévère ou une insuffisance rénale aiguë (Voir également rubriques4.3 et 5­.2).

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes. En cas de survenue pour la première fois del'une de ces pathologies lors de la prise d'un CHC, interrompre immédiatementle traitement :

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP])

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4)

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4)

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine)

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT])

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique)

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques fo­caux

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires

§ hypertension artérielle sévère

§ dyslipoprotéinémie sévère

· Affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatiquesévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnelshé­patiques ;

· Insuffisance rénale sévère ou aiguë ;

· Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne ;

· Tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (exemple: organesgénitaux ou seins) ;

· Saignements vaginaux d'origine inconnue ;

· Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’utilisation concomitante de PHIZOE et de médicaments contenantombi­tasvir/parita­prévir/ritona­vir et le dasabuvir ou avec des médicamentscon­tenant du glécaprévir et du pibrentasvir est contre-indiquée (voirrubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par PHIZOE doit êtrediscutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteursde risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de PHIZOE doit êtrediscutée entre le médecin et la patiente.

En cas de survenue ou de suspicion de TEV ou de TEA, la contraception oraledoit être interrompue. En raison du potentiel tératogène d'un traitementanti­coagulant par dérivés coumariniques, une autre méthode contraceptive­appropriée doit être instaurée.

Troubles circulatoires

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autresCHC, tels que PHIZOE, peut être jusqu’à deux fois plus élevé. La décisiond’utiliser tout autre CHC que ceux associés au risque de TEV le plus faibledoit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin des’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé à PHIZOE,l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que lerisque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certainesdonnées indiquent également une augmentation du risque lors de la reprised’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime[1] que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant de ladrospirénone, 9 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an ; cenombre est à comparer à celui d’environ 6[2] chez les femmes qui utilisentun CHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celuiattendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

PHIZOE est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteursde risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voirrubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, ilest possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risqueest jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voirrubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Fertilité, grossesse etallaitement », voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). PHIZOE est contre-indiqué chez les femmesprésentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque deTEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voirrubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, ilest possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque estjugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Cancers

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifs orauxcombinés (COC) pourraient être associés à une augmentation du risque decancer du col de l'utérus chez les utilisatrices de COC à long terme (>5 ans). Il n'est cependant pas établi dans quelle mesure cette augmentation durisque est liée à des facteurs confondants tels que le comportement sexuel etd'autres facteurs comme le papillomavirus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu’il existeune légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chezles femmes sous COC. Cette majoration du risque disparaît progressivement aucours des 10 ans qui suivent l’arrêt d'une contraception orale combinée. Lecancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre plusélevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ounouvelles utilisatrices d'une COC reste faible par rapport au risque global decancer du sein. Ces études ne permettent pas d'établir une relation decausalité. Il est possible que, chez les utilisatrices de contraception oralecombinée, cette augmentation du risque soit due à un diagnostic plus précocedu cancer du sein, aux effets biologiques de cette contraception ou àl'association des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez lesutilisatrices ont tendance à être moins évolués cliniquement par rapport àceux diagnostiqués chez des femmes n'en ayant jamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares casencore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez desutilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Dans des cas isolés, cestumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu lepronostic vital. Chez les femmes sous COC, la survenue de douleurs de la partiesupérieure de l'abdomen, d'augmentation du volume du foie ou de signesd'hémorragie intra-abdominale doit faire évoquer une tumeur hépatique.

L’utilisation de COC plus fortement dosés (50 µg éthinylestradi­ol)diminue le risque de cancer de l’endomètre et de l’ovaire. Ceci demande àêtre confirmé avec les COC plus faiblement dosés.

Autres pathologies

PHIZOE contient un progestatif qui est un antagoniste de l'aldostérone ayantdes propriétés d'épargne potassique. Dans la plupart des cas, aucuneaugmentation de la kaliémie n'est attendue.

Cependant, dans une étude clinique, une augmentation modérée nonsignificative de la kaliémie a été observée chez des patientes présentantune insuffisance rénale légère à modérée lors de la prise concomitante dedrospirénone et de médicaments épargneurs de potassium. De ce fait, il estrecommandé de vérifier la kaliémie lors du premier cycle du traitement chezles patientes présentant une insuffisance rénale pour lesquelles la kaliémieest située dans la limite supérieure à la normale avant traitement, enparticulier en cas de prise associée de médicaments épargneurs de potassium(voir également rubrique 4.5).

Chez les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d'hypertrigly­céridémie, un risque accru depancréatite peut survenir en cas d'utilisation d'une contraception oralecombinée.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous contraception orale combinée mais rarementclini­quement significative. Une interruption immédiate de la COC n’estjustifiée que dans ces rares cas. La persistance de chiffres tensionnelsélevés ou le non contrôle des chiffres tensionnels par un traitementanti­hypertenseur chez une femme hypertendue prenant une COC doit faireinterrompre celle-ci. Cette contraception pourra éventuellement être repriseaprès normalisation des chiffres tensionnels par un traitementanti­hypertenseur.

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des contraceptifs orauxcombinés, bien que la responsabilité des estroprogestatifs n'ait pu êtreétablie : ictère et/ou prurit dû à une cholestase, lithiase biliaire,porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique,chorée de Sydenham, herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose.

Chez les femmes présentant un angio-œdème héréditaire, les estrogènesexogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d’angio-œdème.

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl'arrêt des contraceptifs oraux combinés jusqu'à la normalisation desparamètres hépatiques.

La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit liés à unecholestase survenue au cours d'une grossesse précédente ou de la priseantérieure d'hormones stéroïdiennes doit faire arrêter les COC.

Les COC peuvent avoir un effet sur la résistance périphérique àl'insuline et la tolérance au glucose ; il n'est cependant pas obligatoire demodifier le traitement chez des diabétiques utilisant une contraception oralecombinée faiblement dosée (contenant moins de 0,05 mg d'éthinylestra­diol).Les femmes diabétiques doivent cependant être étroitement surveillées, enparticulier lors de l'instauration d'une contraception orale combinée.

Des cas d'aggravations d'épilepsie, de maladie de Crohn et de rectocolitehé­morragique ont été observés sous contraceptifs oraux combinés.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous contraceptifs oraux combinés doivent éviter de s'exposer ausoleil ou aux rayons ultra-violets.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

PHIZOE contient du lactose et du sodium

Chaque comprimé rose de ce médicament contient 44 mg de lactosemonohydraté et chaque comprimé blanc contient 89,5 mg de lactose anhydre. Lespatients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactaseou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Augmentations des ALAT

Lors des études cliniques réalisées chez des patientes traitées pour uneinfection par le virus de l’hépatite C (VHC) par des médicaments contenantde l’ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et dasabuvir avec ou sansribavirine, des élévations des transaminases (ALAT) de plus de 5 fois lalimite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plusfréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant del’éthinyles­tradiol tels que les contraceptifs hormonaux combinés (CHCs). Deplus, également chez des patients traités par des médicaments contenant duglécaprévir et du pibrentasvir, des augmentations des transaminases (ALAT) ontété observées chez les femmes utilisant des médicaments contenant del’éthinyles­tradiol tels que des contraceptifs hormonaux combinés (voirrubriques 4.3 et 4.5).

Consultation/examen médical

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par PHIZOE, unerecherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédentsfa­miliaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit êtreexclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doitêtre réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirerl’at­tention des patientes sur les informations relatives à la thromboseveineuse et artérielle, y compris le risque associé à PHIZOE comparé àcelui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, lesfacteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion dethrombose.

Il sera conseillé aux femmes de lire attentivement la notice du produit etde respecter les recommandations qu'elle contient. La fréquence et la naturedes examens pratiqués tiendront compte des recommandations médicales établieset seront adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l'infection à VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

Diminution de l'efficacité

L'efficacité d'une COC peut être diminuée en cas d'oubli de comprimés(voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux durant la prise de compriméactif (voir rubrique 4.2) ou de prise concomitante de certains traitements (voirrubrique 4.5).

Troubles du cycle

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuventsurvenir sous contraceptifs oraux combinés, en particulier au cours despremiers mois. Ces saignements irréguliers seront considérés commesignificatifs s'ils persistent après environ 3 cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers, une recherche étiologique non hormonale doit alors être effectuée; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclureune tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter uncuretage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenirdurant la prise des comprimés placebos. Si la contraception orale combinée aété suivie telle que décrite dans la rubrique 4.2, il est peu probable que lafemme soit enceinte. Cependant, si la contraception orale combinée n'a pasété suivie correctement avant l'absence de la première hémorragie deprivation ou si deux hémorragies de privation successives ne se produisent pas,il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant de poursuivre cettecontraception orale combinée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

NB : le résumé des caractéristiques du produit des médicaments associésdoit être consulté pour identifier toute interaction éventuelle.

Effets d'autres médicaments sur PHIZOE

Des interactions peuvent se produire avec les médicaments inducteurs desenzymes microsomales pouvant aboutir à une augmentation de la clairance deshormones sexuelles, ce qui peut provoquer des métrorragies et/ou conduire àl'échec de la contraception.

Conduite à tenir

Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques joursde traitement. L'induction enzymatique maximale est généralement observéedans les premières semaines. Après l’arrêt du traitement, l’inductionen­zymatique peut perdurer environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes traitées par des médicaments inducteurs enzymatiques doiventutiliser temporairement une méthode de contraception mécanique ou une autreméthode de contraception, en complément du COC. La méthode de contraception­mécanique doit être utilisée pendant toute la durée du traitementcon­comitant et pendant les 28 jours après l’arrêt.

Si le traitement concomitant se prolonge au-delà de la fin des comprimésactifs de la plaquette du COC, les comprimés placebos doivent être jetés etla plaquette suivante doit être commencée immédiatement.

Traitement à long terme

Chez les femmes prenant à long terme un traitement ayant un effet inducteursur les enzymes hépatiques, une autre méthode de contraception fiable, nonhormonale, est recommandée.

Les interactions suivantes ont été retrouvées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance des COC (efficacité des COC diminuée parinduction enzymatique), par exemple :

Les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, la phénytoïne, laprimidone, la rifampicine, les médicaments contre le VIH : le ritonavir, lanévirapine et l’éfavirenz, et également potentiellement : le felbamate, lagriséofulvine, l'oxcarbazépine, le topiramate, et les produits contenant dumillepertuis (Hypericum perforatum), une plante médicinale.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des COC :

Co-administrées avec les COC, de nombreuses associations d'inhibiteurs de laprotéase du VIH et d’inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase­inverse, y compris les associations avec les inhibiteurs du VHC peuventaugmenter ou diminuer la concentration plasmatique des estrogènes ouprogestatifs. L'effet net de ces modifications peut être cliniquementsig­nificatif dans certains cas.

Par conséquent, le résumé des caractéristiques du produit desmédicaments contre le VIH/VHC doit être consulté afin d’identifier lesinteractions potentielles et les recommandations associées. En cas de doute,une méthode contraceptive mécanique complémentaire doit être utilisée parles femmes traitées par un inhibiteur de protéase ou un inhibiteurnon-nucléosidique de la transcriptase inverse.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques) :

La pertinence clinique d’interactions potentielles avec les inhibiteursen­zymatiques reste inconnue.

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peutaugmenter les concentrations plasmatiques de l'estrogène, du progestatif oudes deux.

Dans une étude à doses multiples avec une association drospirénone(3 mg/jou­r) / éthinylestradiol (0,02 mg/jour), la co-administration dekétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, pendant 10 jours a multipliél'ASC (0–24h) de la drospirénone par 2,7 et de l’éthinylestra­diolpar 1,4.

Il a été montré que des doses quotidiennes de 60 à 120 mgd’étoricoxib prises de manière concomitante avec un contraceptif hormonalcombiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol augmentaient respectivementde 1,4 à 1,6 fois les concentrations plasmatiques d’éthinylestradiol.

Effets de PHIZOE sur d'autres médicaments

Les COC peuvent modifier le métabolisme de certaines autres substancesactives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent donc être soitaugmentées (ex : ciclosporine) ou diminuées (ex : lamotrigine).

Sur la base d’études d’interaction in vivo réalisées chez des femmesvolontaires avec des substrats tels que l’oméprazole, la simvastatine et lemidazolam, une interaction cliniquement significative entre la drospirénone àdes doses de 3 mg et le métabolisme des médicaments faisant intervenir lecytochrome P450 est peu probable.

Les données cliniques suggèrent que l'éthinylestradiol inhibe la clairancedes substrats du CYP1A2, entrainant ainsi une augmentation faible (ex.théophylline) ou modérée (ex. tizanidine) de leur concentration­plasmatique.

Interactions pharmacodynamiques

L’utilisation concomitante avec des médicaments contenant del’ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirineou du glécaprévir et du pibrentasvir, peut augmenter le risque d’élévationdes ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4). Ainsi, les utilisatrices de PHIZOEdoivent passer à une méthode de contraception alternative (par ex., unecontraception à base de progestatifs seuls ou des méthodes non-hormonales),avant de commencer un traitement avec cette combinaison de médicaments. PHIZOEpeut être réutilisée 2 semaines après la fin du traitement par cettecombinaison de médicaments.

Chez les patientes ayant une fonction rénale normale, l'association dedrospirénone avec un IEC ou un AINS n'a pas montré d'effet significatif sur lakaliémie. Néanmoins, l'utilisation de l’associationét­hinylestradiol/dros­pirénone en association avec les antagonistes del'aldostérone ou des diurétiques épargneurs de potassium n'a pas étéétudiée. Dans ce cas, un dosage de la kaliémie pendant le premier cycle detraitement est recommandé (voir également la rubrique 4.4).

Autres formes d’interactions

Examens biologiques :

L'utilisation de contraceptifs stéroïdiens peut modifier les résultats decertains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques,thy­roïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines(por­teuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractionslipi­diques/lipopro­téiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, lesparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent engénéral dans les limites de la normale. En raison de sa légère activitéanti-minéralocorticoïde, la drospirénone accroît l'activité rénineplasmatique et l'aldostéronémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

PHIZOE n'est pas indiqué pendant la grossesse.

En cas de découverte d'une grossesse sous PHIZOE, son utilisation devraêtre immédiatement interrompue. De nombreuses études épidémiologiques n'ontpas révélé de risque augmenté d'anomalies congénitales chez les enfantsnés de femmes ayant utilisé un contraceptif oral combiné avant la grossesse.Aucun effet tératogène n'a été observé si un contraceptif oral combiné aété pris par erreur au cours de la grossesse.

Des études chez l'animal ont montré la présence d'effets indésirables aucours de la grossesse et de l'allaitement (voir rubrique 5.3). D'après cesdonnées, un effet indésirable dû à l'activité hormonale des principesactifs ne peut être exclu. Cependant, sur la base de l'expérience del'utilisation des contraceptifs oraux combinés pendant la grossesse, un teleffet indésirable n'a pas été observé dans l’espèce humaine.

Les données disponibles concernant l'utilisation de l’asocationét­hinylestradiol/dros­pirénone au cours de la grossesse sont trop peunombreuses pour permettre de conclure à d'éventuels effets néfastes de PHIZOEsur la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né. Aucune donnéeépidémi­ologique ne permet à ce jour de conclure.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de PHIZOE (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement

Les contraceptifs oraux combinés pouvant influer sur la compositionqu­antitative et qualitative du lait maternel, ceux-ci sont généralementdé­conseillés jusqu'à la fin du sevrage. L'utilisation de contraceptifs orauxcombinés peut s'accompagner d'une excrétion de faibles quantités de cescontraceptifs stéroïdiens et/ou de leurs métabolites dans le lait pouvantavoir un effet chez l'enfant.

Fertilité

PHIZOE est indiqué dans la prévention de la grossesse. Pour plusd’informations concernant le retour à la fertilité, voir larubrique 5.1.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n'a été réalisée. Il n'a pas été observé d'effetsur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines chez les utilisatrices decontraceptifs oraux combinés.

4.8. Effets indésirables

Consulter également la rubrique 4.4 concernant les effets indésirablesgraves chez les utilisatrices de COC.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours del'utilisation de l’association drospirénone/ét­hinylestradiol.

Sur la base des essais cliniques, le tableau ci-dessous décrit parfréquence les effets indésirables selon la classification système-organeMedDRA. Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé afin de décrire uncertain type de réaction ainsi que ses synonymes et pathologies liées.

Effets indésirables associés à l’utilisation de l’associationét­hinylestradiol/dros­pirénone en tant que contraceptif oral ou dans letraitement de l’acné modérée selon la terminologie et la classification­système-organe MedDRA.

* les saignements irréguliers disparaissent généralement avec la poursuitedu traitement

Description de certains effets indésirables particuliers

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

Les effets indésirables graves suivants observés chez des femmesutilisatrices de contraceptifs oraux combinés sont également décrits à larubrique 4.4. :

· troubles thromboemboliques veineux ;

· troubles thromboemboliques artériels ;

· hypertension ;

· tumeurs hépatiques ;

· survenue ou aggravation d'affections dont l'association avec lescontraceptifs oraux combinés n'est pas certaine : maladie de Crohn, rectocolitehé­morragique, épilepsie, fibrome utérin, porphyrie, lupus érythémateuxdis­séminé, herpès gravidique, chorée de Sydenham, syndrome hémolytique eturémique, ictère cholestatique ;

· chloasma ;

· perturbations chroniques ou aigües de la fonction hépatique pouvantnécessiter l'arrêt de la contraception orale combinée jusqu'à normalisationdes tests de la fonction hépatique ;

· survenue ou aggravation des symptômes d'angio-œdème par les estrogèneschez les femmes présentant un angio-œdème héréditaire.

La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrementaugmentée chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Comme lecancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans cette augmentationest faible par rapport au risque général de cancer du sein. La relation decausalité avec l'utilisation d'un contraceptif oral combiné reste inconnue.Pour plus d'information se reporter aux rubriques 4.3 et 4.4.

Intéractions

Des métrorragies et/ou un échec de la contraception peuvent être lerésultat d’interactions entre les contraceptifs oraux et d’autresmédicaments (inducteurs enzymatiques) (voir rubrique 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec l’associationét­hinylestradiol/dros­pirénone. L'expérience générale acquise avec lescontraceptifs oraux combinés montre que les symptômes susceptiblesd'ap­paraître dans le cas d’un surdosage de comprimés actifs sont lessuivants : nausées, vomissements et hémorragies de privation. Les hémorragiesde privation peuvent également survenir chez les filles avant l’apparitiondes premières règles, si elles prennent accidentellement le médicament. Iln'existe pas d'antidote et le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Contraceptifs hormonaux à usagesystémique ; Progestatifs et Estrogènes. Associations Fixes, code ATC :G03AA12.

Indice de Pearl pour échec de la méthode : 0,41 (limite supérieure del’intervalle de confiance à 95 % bilatéral : 0,85).

Indice de Pearl global (échec de la méthode + échec de la patiente) : 0,80(limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % bilatéral: 1,30).

L'effet contraceptif du PHIZOE repose sur l'interaction de différentsfacteurs, les plus importants étant l'inhibition de l'ovulation et lesmodifications de l'endomètre.

Dans une étude d’inhibition de l’ovulation réalisée sur 3 cyclescomparant la prise de l’association drospirénone 3 mg/éthinyles­tradiol0,20 mg sur 24 jours et sur 21 jours, le schéma sur 24 jours étaitassocié à une meilleure inhibition du développement folliculaire. Après deserreurs de prise volontairement introduites au cours du troisième cycle detraitement, il a été observé une reprise de l’activité ovarienne dont desovulations, survenant chez une plus grande proportion de femmes ayant suivi leschéma sur 21 jours comparé au schéma de prise sur 24 jours. Durant lecycle suivant l’arrêt du traitement, l’activité ovarienne est revenue àun niveau comparable à celui observé avant le traitement chez 91,8% des femmesqui ont suivi le schéma de prise sur 24 jours.

PHIZOE est un contraceptif oral combiné associant l'éthinylestradiol et unprogestatif, la drospirénone. Aux doses thérapeutiques, cette dernièrepossède également des propriétés anti-androgéniques et une légèreactivité anti-minéralocorticoïde. Elle n'a aucune activité œstrogénique,glu­cocorticoïde ou anti-glucocorticoïde. La drospirénone est donc dotée d'unprofil pharmacologique proche de celui de l'hormone naturelle, laprogestérone.

Les études cliniques indiquent que la légère activitéanti-minéralocorticoïde de l’association éthinylestradi­ol/drospiréno­neentraîne un effet anti-minéralocorticoïde modéré.

Deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôléescontre placebo ont été menées pour évaluer l’efficacité et la tolérancede l’association drospirénone/ét­hinylestradiol chez des femmes ayant uneacné vulgaire modérée.

Après six mois de traitement, comparé au placebo, l’association­drospirénone/ét­hinylestradiol a montré une réduction plus marquée,statis­tiquement significative, de 15,6 % (49,3 % contre 33,7 %) du nombre delésions inflammatoires, 18,5 % (40,6 % contre 22,1 %) de lésions noninflammatoires et 16,5 % (44,6 % contre 28,1 %) du nombre total de lésions.De plus, le pourcentage de femmes ayant présenté un score « exempt » ou «pratiquement exempt » selon l’échelle globale d’évaluation parl’investigateur ISGA (Investigator’s Sta­tic Global Assessment) étaitplus élevé, de 11,8 % (18,6 % contre 6,8 %).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Drospirénone

Absorption

Administrée par voie orale, l'absorption de la drospirénone est rapide etpresque complète. Après administration unique, le pic de concentration­sérique de la substance active, d'environ 38 ng/ml, est atteint en une à deuxheures environ. La biodisponibilité est comprise entre 76 et 85 %. La priseconcomitante d'aliments n'a pas d'influence sur la biodisponibilité de ladrospirénone.

Distribution

Après administration orale, les concentrations sériques de la drospirénonedi­minuent avec une demi-vie terminale de 31 heures. La drospirénone se lie àl'albumine sérique, mais pas à la SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) ni à laCBG (Corticosteroid Binding Globulin). Seulement 3 à 5 % des concentration­ssériques totales de la substance active se retrouvent sous forme de stéroïdelibre. L'augmentation de la SHBG induite par l'éthinylestradiol n'influence pasla liaison de la drospirénone aux protéines sériques. Le volume dedistribution apparent moyen de la drospirénone est de 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformation

Après administration orale, la drospirénone est largement métabolisée.Les principaux métabolites plasmatiques sont la drospirénone acide, forméepar ouverture du noyau lactone et le 3-sulfate de 4,5-dihydrodrospi­rénoneformé par réduction puis sulfatation. La drospirénone subit également unmétabolisme oxydatif catalysé par le CYP3A4.

In vitro, la drospirénone est capable d'inhiber faiblement à modérémentles isoformes CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 du cytochrome P450.

Élimination

La clairance métabolique sérique de la drospirénone est de 1,5 ±0,2 ml/min/kg. La drospirénone n'est excrétée sous forme inchangée qu'àl'état de traces. Les métabolites de la drospirénone sont excrétés parvoies fécale et urinaire selon un rapport de 1,2 à 1,4. La demi-vie del'excrétion urinaire et fécale des métabolites est d'environ 40 h.

Conditions à l'état d'équilibre

Au cours d'un cycle de traitement, à l'état d'équilibre, lesconcentrations sériques maximales de la drospirénone (environ 70 ng/ml) sontatteintes au bout de 8 jours de traitement. Les taux sériques de drospirénones'ac­cumulent selon un facteur d'environ 3 en fonction du rapport de la demi-vieterminale et de l'intervalle entre deux prises.

Populations particulières

Effet sur l'insuffisance rénale

A l'état d'équilibre, chez les femmes présentant une insuffisance rénalelégère (clairance de la créatinine Clcr : 50–80 ml/min), les concentration­ssériques de drospirénone sont comparables à celles de femmes présentant unefonction rénale normale. Chez les femmes présentant une insuffisance rénalemodérée (Clcr : 30–50 ml/min), les concentrations sériques de drospirénonesont en moyenne supérieures de 37 % à celles observées chez des femmes ayantune fonction rénale normale. Le traitement par la drospirénone est égalementbien toléré par les femmes présentant une insuffisance rénale légère àmodérée. Aucun effet cliniquement significatif d'un traitement pardrospirénone sur la kaliémie n'a été observé.

Effet sur l'insuffisance hépatique

Dans une étude à dose unique, la clairance orale (Cl/F) était diminuéed'environ 50 % chez les volontaires ayant une insuffisance hépatique modéréepar rapport à celles présentant une fonction hépatique normale. Cettediminution ne s’est pas traduite par une différence apparente en termes dekaliémie. Aucune augmentation des concentrations sériques de potassiumau-dessus de la limite supérieure de la normale n'a été observée en cas dediabète et de traitement associé par la spironolactone (deux facteurs derisque d'hyperkaliémie). Il peut être conclu que la drospirénone est bientolérée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère oumodérée (Child-Pugh B).

Groupes ethniques

Aucune différence cliniquement significative des paramètresphar­macocinétiques de la drospirénone et de l'éthinylestradiol n'a étéobservée entre les femmes japonaises et caucasiennes.

Ethinylestradiol

Absorption

Après administration orale, l'absorption de l'éthinylestradiol est rapideet complète. Après administration orale unique, le pic de concentration­sérique de 33 pg/ml est atteint en 1 à 2 heures. La biodisponibili­téabsolue résultant d'une conjugaison pré-systémique et d'un premier passageest d'environ 60 %. La prise concomitante de nourriture diminue labiodisponibilité de l'éthinylestradiol d'environ 25 % chez les sujetsétudiés alors qu'aucun changement n'est observé chez les autres.

Distribution

Les taux sériques d'éthinylestradiol diminuent en 2 phases : la phaseterminale est caractérisée par une demi-vie d'environ 24 heures.L'ét­hinylestradiol se lie fortement mais non spécifiquement à l'albuminesérique (environ 98,5 %) ; il induit une augmentation des concentration­ssériques de SHBG et de CBG (Corticosteroid Binding Globulin). Le volumeapparent de distribution est d'environ 5 l/kg.

Biotransformation

L'éthinylestradiol subit un métabolisme de premier passage intestinal ethépatique significatif. L'éthinylestradiol est principalement métabolisé parhydroxylation aromatique et est transformé en de nombreux métaboliteshy­droxylés et méthylés. Ceux-ci sont présents sous forme de métaboliteslibres et de conjugués glucuronés et sulfonés. La clairance métabolique del'éthinyles­tradiol est d’environ 5 ml/min/kg.

In vitro, l'éthinylestradiol est un inhibiteur réversible du CYP2C19,CYP1A1 et CYP1A2, ainsi qu'un inhibiteur irréversible des CYP3A4/5, du CYP2C8,et du CYP2J2.

Élimination

L'éthinylestradiol n'est pas excrété de façon significative sous formeinchangée. Les métabolites de l'éthinylestradiol sont excrétés avec unratio d'excrétion rénale / biliaire de 4/6. La demi-vie d'excrétion desmétabolites est d'environ 1 jour.

Conditions à l'état d'équilibre

L'état d'équilibre est atteint au cours de la seconde partie d’un cyclede traitement et l'éthinylestradiol s'accumule dans le sérum selon un facteurd'environ 2,0 à 2,3.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l'animal, les effets de la drospirénone et de l’éthinylestradiol selimitent à ceux associés à l'action pharmacologique connue. En particulier,au cours des études de reproduction les effets embryo- et fœtotoxiques ontété considérés comme spécifiques à l'espèce animale. Avec une expositionà des doses supérieures à celles utilisées dans PHIZOE, un effet sur ladifférenciation sexuelle a été observé chez les fœtus du rat mais pas dusinge. Des études sur l’évaluation du risque environnemental ont montré quel’éthinyles­tradiol et la drospirénone pouvaient potentiellement présenterun risque pour l’environnement aquatique (voir rubrique 6.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimés actifs pelliculés (roses)

Noyau : lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, povidone K30(E1201), croscarmellose sodique, polysorbate 80 (E433), stéarate de magnésium(E470b).

Pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350,talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fernoir (E172).

Comprimés placebos pelliculés (blancs)

Noyau : lactose anhydre, povidone K30 (E1201), stéarate de magnésium(E470b).

Pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350,talc (E553b).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette transparent à légèrement opaque (PVC/PVdC/Alu­minium).

1× 28 comprimés pelliculés (24 comprimés actifs et 4 compriméspla­cebos).

3X 28 comprimés pelliculés (24 comprimés actifs et 4 compriméspla­cebos)

6× 28 comprimés pelliculés (24 comprimés actifs et 4 compriméspla­cebos)

13× 28 comprimés pelliculés (24 comprimés actifs et 4 compriméspla­cebos).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Des études sur l’évaluation du risque environnemental ont montré quel’éthinyles­tradiol et la drospirénone ont le potentiel de présenter unrisque pour l’environnement aquatique (voir rubrique 6.6).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 880 2 6 : 28 comprimés pelliculés (PVC/PVdC/Alu­minium).Boîte de 1.

· 34009 301 880 3 3 : 28 comprimés pelliculés (PVC/PVdC/Alu­minium).Boîte de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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