PHOTOFRIN 75 mg, poudre pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PHOTOFRIN 75 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Porfimère sodique......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...75 mg

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des rechutes des cancers bronchiques non à petites cellules ou ducancer de l'œsophage ayant fait l'objet d'un traitement loco-régionalantérieur.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les flacons de 75 mg sont reconstitués dans 31,8 ml de glucose isotonique;la concentration finale est de 2,5 mg/ml.

Elle est de 2 mg/kg administrés au cours d’une injection intraveineuselente (3 à 5 minutes).

Photoactivation de PHOTOFRIN

PHOTOFRIN est activé par la lumière dans la région spectrale de 630 nm.Environ 40 à 50 heures après l’administration de PHOTOFRIN, la lumièrelaser doit être appliquée sur la tumeur à l’aide d’une fibre optiqueterminée par un diffuseur cylindrique (une fibre optique à diffuseurcylin­drique) ou par le passage d’une fibre optique terminée par unemicrolentille à travers la cannelure de fonctionnement d’unendoscope/bron­choscope. On peut employer les diffuseurs cylindriques au niveauinterstitiel ou intraluminal.

L’activation interstitielle est privilégiée dans le cas des tumeursbronchiques non circonférentielles de plus petite taille si elles sont assezmolles pour permettre la pénétration, étant donné que cette méthodeentraîne une moindre exposition de la muqueuse bronchique normale à lalumière.

La photoactivation de PHOTOFRIN est commandée par la puissance de lumièretotale (dose de lumière) appliquée au siège de la tumeur. Dans le cas destumeurs de l’œsophage, une dose de lumière de 300 joules/cm de longueur dela tumeur doit être administrée à l’aide d’un diffuseur cylindrique. Pourles tumeurs endobronchiques, on peut employer soit les fibres optiques àdiffuseurs cylindriques soit les fibres optiques à microlentille, selon laforme, la localisation et la taille de la tumeur. Le diffuseur cylindriquecon­viendra pour la plupart des tumeurs; la dose de lumière administrée aumoyen d’un diffuseur cylindrique pour le traitement du carcinomeendo­bronchique devrait être de 200 joules/cm de longueur de la tumeur. Lamicrolentille est utile dans les tumeurs de petite taille, planes, noncirconféren­tielles ; une dose de lumière de 100 joules/cm² doit êtreappliquée.

Une irradiation uniforme et complète par lumière laser de la masse tumoraleest indispensable. L’emploi de la fibre optique pour la photoactivation dePHOTOFRIN nécessite une source laser convenable fonctionnant à une longueurd’onde de 630 ± 3 nm et produisant un débit de puissance stable. Lesfibres optiques sont disponibles en deux modèles, le diffuseur cylindrique etla microlentille.

Diffuseur cylindrique

Le diffuseur cylindrique permet la diffusion uniforme du rayonnement laserselon un motif cylindrique sur toute la longueur d’extrémité de la fibreoptique. La formule de dosimétrie lumineuse spécifique suivante estapplicable :

Débit de puissance totale du diffuseur (W) x Durée du traitement(se­condes)

Dose de lumière (J/cm) =____________­________________________­________________________

Longueur du diffuseur (cm)

Les diffuseurs cylindriques sont offerts en diverses longueurs et le choix dela longueur d’extrémité dépend de la longueur de la tumeur. La longueur dudiffuseur doit être étalonnée afin d’éviter l’exposition du tissu nonmalin à la lumière et de prévenir le chevauchement du tissu malinprécédemment traité. Les tumeurs dont la longueur diffère de celles desdiffuseurs disponibles peuvent nécessiter l’emploi multiple d’un seuldiffuseur ou l’emploi de deux ou plusieurs diffuseurs de longueursdiffé­rentes. Le débit de puissance total à l’extrémité de la fibre,mesuré par un wattmètre à sphère intégrante approprié, est réglé [à400 mW x cm de longueur de diffuseur] pour délivrer la dose convenable selondes durées d’exposition soit de 12 minutes 30 secondes (œsophagien) soitde 8 minutes 30 secondes (endobronchique). Les diffuseurs ou combinaisons dediffuseurs doivent être sélectionnés de façon à réduire au maximum letemps de traitement de chaque patient.

Microlentille

La fibre optique à microlentille émet un faisceau lumineux divergent, àsens direct, semblable à celui d’une lampe de poche. On l’emploie pourtraiter les petites lésions en positionnant l’extrémité de la microlentillede manière à les irradier de façon uniforme par un spot circulaire. Lediamètre de celui-ci peut être augmenté ou diminué en déplaçantl’ex­trémité de la microlentille pour l’éloigner ou la rapprocher de lalésion.

La formule suivante de dosimètre lumineuse spécifique est applicable :

Débit de puissance totale à l’embout de fibre optique (W) x Durée dutraitement (secondes)

Dose de lumière (J/cm²) =____________­________________________­___________________

Surface de traitement (cm²)

Dans le cas de la microlentille, le débit de puissance à l’embout de lafibre optique, mesuré par un wattmètre, est réglé à [200 mW x cm² desurface tumorale] pour délivrer une dose de 100 J/cm² tumeur à une durée de8 minutes 20 secondes par zone traitée.

Les patients avec des lésions endobronchiques ou un cancer de l’oesophagepeuvent recevoir un second voire un troisième cycle de traitementpho­todynamique ; chaque cycle (PHOTOFRIN puis irradiation) étant réalisé àun intervalle de 30 jours du cycle précédent.

Un maximum de 3 cycles peut être administré.

L’irradiation de la tumeur doit être complète et uniforme afind’obtenir l’activation de PHOTOFRIN.

Lésions endobronchiques liées à un cancer du poumon non à petitescellules

Les patients doivent être surveillés étroitement après l’irradiationpar laser; la survenue ou l’aggravation d’une dyspnée ou d’unehémoptysie peuvent nécessiter une bronchoscopie et un débridement enurgence.

En l’absence de complication, deux jours après l’irradiation, le patientsubira une bronchoscopie de débridement afin d’extraire les tissusnécrosés.

S’il existe une tumeur résiduelle après la bronchoscopie de débridement,une seconde irradiation par laser peut être faite, avec les mêmescaractéris­tiques que la première; une seconde injection de PHOTOFRIN n’estpas nécessaire dans ce cas précis. Cette seconde irradiation par laser doitêtre administrée entre 96 et 120 heures après l’injection initiale dePHOTOFRIN. Une bronchoscopie de débridement doit être de nouveau faite,2 jours après l’irradiation, plus tôt si c’est nécessaire.

Cancer de l’œsophage

S’il existe une tumeur résiduelle visible lors de l’endoscopie, aprèsle traitement photodynamique, l’irradiation par laser peut être renouveléeavec les mêmes caractéristiques que l’irradiation précédente; une secondeinjection de PHOTOFRIN n’est pas nécessaire dans ce cas précis. Cetteseconde irradiation par laser doit être administrée entre 96 et 120 heuresaprès l’injection initiale de PHOTOFRIN.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au principe actif et autres porphyrines ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Porphyrie.

· Suspicion d’érosion de l’artère pulmonaire ou de l’aorte (risqued’hémoptysie massive).

· Fistule oeso-trachéale ou broncho-oesophagienne pré-existante.

· Insuffisance hépatique et/ou rénale sévère ;

· Traitement en urgence de patients ayant une détresse respiratoire aiguësévère liée à une lésion endobronchique obstructive en raison du délainécessaire de 40 à 50 heures entre l’injection du porfimère sodique etl’irradiation par laser.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme pour toutes les injections intraveineuses, des précautions doiventêtre prises pour éviter une extravasation au site d’injection. En casd’extravasation, la zone doit être protégée de la lumière pendant 30 à90 jours ou plus. Il n’y a pas de bénéfice connu à injecter un autreproduit sur le site d’extravasation.

Photosensibilité

Tous les patients recevant du porfimère sodique seront photosensibles­pendant 30 jours ou plus et doivent respecter les mesures de précautions enévitant d’exposer leurs yeux et leur peau à la lumière directe du soleil ouaux lumières intérieures intenses (dont les lampes d’examen de dentistes,les lampes des salles d’opération, les lampes à l’halogène, etc.). Chezcertains patients, la photosensibilité peut perdurer pendant 90 jours, voireplus longtemps. Les patients ayant une insuffisance hépatique légère àmodérée devraient être informés que la période nécessitant desprécautions mentionnée ci-dessus peut perdurer pendant plus de 90 jours.A l’ex­térieur, les patients doivent porter des vêtements protecteurs ainsique des verres fumés ayant une transmission de lumière blanche de moins de 4%,et ce pendant au moins 30 jours et jusqu’à 90 jours.

La photosensibilité est due à la présence résiduelle de médicament danstoutes les parties de la peau et des yeux. L’exposition de la peau à lalumière ambiante intérieure est toutefois bénéfique puisque le médicamentrésiduel sera inactivé graduellement et en toute sécurité par une réactionde photodésactivation. Il n’est donc pas nécessaire de rester confiné dansun espace sombre durant cette période et les patients devraient êtreencouragés à exposer leur peau à la lumière ambiante intérieure. Le niveaude photosensibilité variera d’une partie du corps à une autre selonl’exposition précédente à la lumière. Avant d’exposer n’importe quellepartie de peau à la lumière directe du soleil, le patient doit tester sa peaupour vérifier la photosensibilité résiduelle. Pour ce faire, une petitesurface cutanée est exposée à la lumière solaire pendant 10 minutes. Siaucune réaction de photosensibilité (érythème, œdème, ampoule)n’apparaît dans les 24 heures suivant l’exposition, le patient peutreprendre ses activités à l’extérieur avec prudence et en augmentant letemps d’exposition graduellement. Si une réaction de photosensibilité seproduit sur la surface cutanée testée, le patient doit continuer de seprotéger pendant encore 2 semaines avant de tester à nouveau sa peau. Lestissus cutanés du contour de l’œil sont susceptibles d’être plussensibles et donc il n’est pas recommandé d’effectuer le test sur la peaudu visage.

Si le patient voyage dans une autre région géographique plus ensoleillée,le niveau de photosensibilité devra être testé à nouveau. Les écranssolaires pour ultraviolets (UV) conventionnels protègent seulement contre laphotosensibilité reliée à la lumière UV et ne protègent pas contre lesréactions de photosensibilité induite par le porfimère sodique causées parla lumière visible.

Douleur thoracique d'origine non cardiaque

Les patients peuvent ressentir une douleur thoracique rétrosternale,con­séquence du traitement photodynamique et de la réponse inflammatoire de lazone traitée; cette douleur peut être suffisamment intense pour nécessiter laprescription brève d’analgésiques opiacés.

Utilisation avant ou après radiothérapie

Si la thérapie photodynamique est utilisée avant ou après laradiothérapie, suffisamment de temps doit être alloué entre les deuxthérapies pour s’assurer que la réponse inflammatoire produite par lepremier traitement s’est atténuée, avant de débuter le deuxièmetraitement. La réponse inflammatoire du traitement photodynamique dépendra dela grosseur de la tumeur et de l’étendue des tissus normaux avoisinantsrecevant la lumière laser. Il est recommandé de laisser passer 2 à4 semaines après le traitement photodynamique avant de commencer laradiothérapie. Si la thérapie photodynamique est administrée après uneradiothérapie, il faudra attendre au moins 4 semaines entre les deuxtraitements afin que la réaction aiguë inflammatoire de la radiothérapies’at­ténue.

Hypersensibilité

Le risque de réaction aiguë d’hypersensibilité, incluantl’anap­hylaxie, ne peut être écarté. Ce produit ne doit être administréque lorsque du personnel expérimenté dans l'évaluation et le traitement del'anaphylaxie est immédiatement disponible avec le matériel nécessaire. Dansle cas d’une réaction allergique, les mesures appropriées devront êtreprises, le traitement photodynamique devra être arrêté immédiatement et nedevra pas être répété.

Le porfimère sodique n’est pas dialysable.

Sensibilité oculaire

L’inconfort oculaire, communément décrit par une sensibilité des yeux ausoleil, aux lumières vives ou aux phares des voitures, a été noté chez despatients ayant reçu du porfimère sodique. Les patients devront être avisésde consulter leur ophtalmologiste si des changements de vision surviennent suiteau traitement photodynamique avec le porfimère sodique.

Événements thromboemboliques

Le mécanisme d’action de la thérapie photodynamique mène à une stasevasculaire et à des lésions thrombotiques dans la microvasculari­sation detumeurs qui pourraient augmenter le risque d’événements thromboemboli­ques,particulière­ment chez les patients ayant un historique de maladiescardi­ovasculaires et/ou ayant subi une intervention chirurgicale importante.

Les patients devront être évalués pour des tumeurs avec atteinte desvaisseaux sanguins pulmonaires (voir section 4.3). Les patients à haut risqued’hémoptysie massive fatale sont ceux ayant des tumeurs centrales larges, destumeurs cavitaires ou ayant des tumeurs vastes extrinsèques à la bronche.

Si la tumeur endobronchique envahit profondément les parois des bronches, ilexiste la possibilité de formation de fistules après la résorption de latumeur.

La thérapie photodynamique devra être utilisée avec extrême précautionchez les patients ayant des tumeurs endobronchiques localisées oùl’inflammation induite par le traitement pourrait obstruer les voiesrespiratoires principales (ex. : tumeurs longues ou circonférentielles desbronches principales chez les patients ayant subi une pneumonectomi­eantérieure).

Une surveillance particulièrement attentive doit être faite entre letraitement photodynamique et la bronchoscopie de débridement car il y a risquede détresse respiratoire (voir section 4.2). L’inflammation et la mucositepeuvent résulter de l’exposition des tissues normaux à trop de lumière. Lesdébris nécrotiques peuvent également obstruer les voies respiratoires. En casde survenue d’une détresse respiratoire, une bronchoscopie doit être faiteen urgence afin d’éliminer les sécrétions et les débris et de libérer lesvoies aériennes.

Les patients ayant une détresse respiratoire aiguë sévère liée à uneobstruction bronchique ne doivent pas recevoir le traitement photodynamique enraison du délai de 40 à 50 heures entre l’injection de PHOTOFRIN etl’irradiation par laser.

Les patients qui ont une tumeur œsophagienne au niveau de la carène, ouau-dessus, doivent être examinés par bronchoscopie. S’il existe une érosionde la trachée, le risque de fistule après le traitement photodynamique estsuffisamment élevé pour déconseiller ce traitement.

Les patients présentant des varices oesophagiennes doivent être traitésavec une extrême prudence compte tenu des risques élevés de saignements.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il n'y a pas d'interactions médicamenteuses connues.

L'utilisation simultanée d'autres médicaments photosensibilisants tels quecyclines, sulfamides, phénothiazines, sulfamides hypoglycémiants, diurétiquesthi­azidiques, griséofulvine, fluoroquinolones, peut accroître la réaction dephotosensibi­lisation.

Les patients traités au long cours par les glucocorticoïdes doivent êtresurveillés attentivement car l'efficacité du traitement photodynamique peutêtre diminuée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données cliniques concernant des grossesses exposéesau porfimère sodique. Les études animales ne sont pas concluantes pour ce quiest des effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire oufœtal, l’accouchement et le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Lerisque potentiel en clinique n’est pas connu. Ne pas utiliser le porfimèresodique pendant la grossesse sauf en cas d’absolue nécessité. Les femmes enâge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace avant,pendant et au moins 90 jours après le traitement.

On ne sait pas si le porfimère sodique est excrété dans le lait maternelhumain. Chez les rates, le porfimère sodique passe dans le lait.L’allaitement doit être arrêté avant le traitement.

Aucun effet du porfimère sur la fertilité n’a été mis en évidence lorsdes études menées chez l’animal.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucun effet secondaire observé ne semble avoir une influence sur lacapacité de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

4.8. Effets indésirables

Réactions de photosensibilité

Le seul effet systémique attendu avec PHOTOFRIN est une photosensibili­tétransitoire qui dure pendant 30 jours ou plus

Les réactions de photosensibilité se sont manifestées chez environ 20% despatients traités par PHOTOFRIN lors des essais cliniques. Ces réactions ontgénéralement pris la forme d'érythèmes d'intensité légère àmodérée.

Néanmoins, elles ont parfois compris les symptômes suivants : tuméfaction,prurit, sensation de brûlure et de chaleur, ampoules.

Lors d'une étude unique regroupant 24 volontaires sains, des signes dephotosensibi­lisation ont été notés chez tous les sujets. D'autresmanifes­tations cutanées moins communes ont également été observées auxsites touchés par la photosensibili­sation, dont : pilosité accrue,décoloration cutanée, nodules cutanés, rides accrues et fragilisation­cutanée. Ces manifestations s'expliquent peut-être par un état depseudoporphyrie (porphyrie cutanée d'origine médicamenteuse).

Les autres effets indésirables varient selon l’indication :

Cancer de l’oesophage

Les événements indésirables très fréquents (>1/10) et fréquents(>1/100 à <1/10) rapportés chez des patients (n = 127) ayant un cancerde l'oesophage (complètement ou partiellement obstructif), traités parthérapie photodynamique avec porfimère sodique, sont présentésci-dessous :

Les événements graves et notables observés chez moins de 5% des patientsincluent: trouble de la vision, angine de poitrine, bradycardie, bronchite,bron­chospasme, diplopie, douleur oculaire, ulcère gastrique, iléus, ictère,oedème laryngotrachéal, infarctus myocardique, perforation oesophagienne,o­esophagite, péritonite, photophobie, pneumonite, hémorragie pulmonaire,oedème pulmonaire, défaillance respiratoire, maladie du sinus, stridor,tachycardie supraventriculaire.

Tableau 1: Effets indésirables rapportés chez des patients ayant un cancerde l'œsophage

Des cas d’augmentation transitoire de la perméabilité vasculaire avechypovolémie, oedèmes périphériques ou généralisés survenant 1 à5 jours après traitement par photothérapie avec PHOTOFRIN ont égalementété rapportés, le plus souvent chez des patients atteints de tumeursintrapé­ritonéales disséminées.

Les événements indésirables très fréquents (≥1/10) et fréquents(≥1/100 à <1/10) rapportés chez des patients (n = 99) ayant un cancerbronchique obstructif, traités par thérapie photodynamique avec le porfimèresodique, sont présentés ci-dessous :

Le débridement de la surface traitée est obligatoire pour retirer lesexsudats et les tissus nécrosés. Une défaillance respiratoire mortelle peutsurvenir. Des hémoptysies massives mortelles, précédant ou non uneradiothérapie, ont été observées à une fréquence plus importante dans legroupe ayant eu un traitement photodynamique. Pour la moitié des patients ayanteu des hémoptysies mortelles, l'événement est survenu plus de 30 joursaprès le dernier traitement et a été jugé par l'investigateur comme n'étantpas relié à la thérapie photodynamique. Les hémoptysies massives mortellespeuvent être dues à la progression d'une maladie ou à la tumeur érodant dansun vaisseau sanguin principal (voir rubrique 4.3 Contre-indications). La toux,la dyspnée, l'hémoptysie et l'expectoration augmentée, bien que rapportéscomme événements indésirables, sont aussi des symptômes de la maladie.

Les événements graves et notables observés chez moins de 5% des patientsayant un cancer endobronchique traités par thérapie photodynamique, incluent :abcès pulmonaire, épanchement pleural, embolie pulmonaire et thrombosepulmonaire

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés chez les patients ayant un cancerbronchique obstructif.

Tumeur endobronchique superficielle

Les événements indésirables très fréquents (>1/10) et fréquents(>1/100 à <1/10) rapportés chez des patients (n = 99) ayant des tumeursendobron­chiques superficielles (micro -invasives ou carcinome in situ), sontprésentés ci-dessous.

Chez des patients ayant une tumeur endobronchique superficielle, 49% ontéprouvé un événement indésirable dont le deux-tiers était relié ausystème respiratoire. L'effet le plus courant lié à la thérapie survenu chezun cinquième des patients était l'inflammation des muqueuses, se manifestantpar œdème, exsudat (épanchement) et obstruction. Les obstructions (bouchon demucus) étaient retirées facilement par succion ou avec des pinces.L'inflam­mation des muqueuses peut être minimisée en évitant l'expositionex­cessive des tissus normaux à la lumière. Trois patients ont éprouvé unedyspnée menaçant la survie : un patient qui a reçu une dose double delumière, un autre qui a été traité en même temps aux deux bronchesprincipales et un autre qui avait subi antérieurement une pneumonectomie et aété traité à l'unique voie respiratoire restante. À cause derétrécissements endrobronchiques, la pose d'une endoprothèse a été requisedans 3% des patients. Une hémoptysie massive mortelle est survenue chez unpatient ayant une tumeur superficielle (1%), dans les 30 jours suivant letraitement.

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés chez des patients ayant unetumeur endobronchique superficielle

Les effets indésirables suivants, présentés par ordre alphabétique et parclasse de systèmes d'organes, ont été identifiés suite à l'approbation etpendant les différentes utilisations de la thérapie photodynamique avecPHOTOFRIN et peuvent dépendre de la zone traitée ainsi que des maladiessous-jacentes. Comme ces effets sont rapportés volontairement sur unepopulation de taille incertaine, la fréquence est inconnue (ne peut êtreestimée à partir des données disponibles). Il faut noter que certains effetssont reliés à la procédure ou à l'instrumentation de la thérapiephoto­dynamique.

· Affections hématologiques et du système lymphatique: Anémie,Leucocytose

· Affections cardiaques: Fibrillation auriculaire, Blocauriculoven­triculaire du premier degré, Bradycardie

· Affections oculaires: Asthénopie, Cataracte, Hyperhémie oculaire

· Affections gastro-intestinales : Dysphagie, Ulcère gastrique, Nécrosegastro-intestinale, Hématémèse, Lèvres sèches, Nausées, Œdème buccal,Odynophagie, Fistule oesophagienne, Douleur oesophagienne, Perforationoe­sophagienne, Sténose oesophagienne, Ulcère oesophagien, Oesophagite, Douleurbuccale, Pancréatite, Fistule trachéo-oesophagienne, Vomissement.

· Troubles généraux et anomalies au site d'administration: Œdème aupoint d'application, États asthéniques (Asthénie, Fatigue et Malaise),Douleur Thoracique, Gêne, Frissons, Œdème périphérique, Fièvre,Tuméfaction.

· Affections hépatobiliaires: Thrombose de la veine porte

· Affections du système immunitaire: Hypersensibilité

· Infections et infestations: Pneumonie

· Lésions, intoxications et complications liées aux procédures: Lésionbronchique, Blessure de l'oesophage

· Investigations: Temps de céphaline active prolongé, Protéine C-reactiveaugmentée, Erythropénie, Hémoglobine diminuée, Protides totaux diminues, TPallongé, Urée sanguine augmentée, Tests d'acuité visuelle anormaux.

· Troubles du métabolisme de la nutrition: Déshydratation, Surchargeliqu­idienne, Hypocalcémie

· Affections du système nerveux: Sensation vertigineuse, Hypo-esthésie,Syncope vaso-vagale

· Affections du rein et des voies urinaires: Spasme vésical, Dysurie,Hydro­néphrose, Impériosité mictionnelle, Nycturie, Rétention urinaire.

· Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Fistulebronchique, Hémorragie bronchique, Toux, Dyspnée, Hémoptysie, Hoquet,Épanchement pleural, Embolie pulmonaire.

· Affections de la peau et du tissue sous-cutané: Angiooedème, Vésiculecutanée, Sécheresse cutanée, Érythème, Œdème de la face, Érythèmegénéralise, Photodermatose, Réaction de photosensibilité, Troublepigmentaire, Prurit, Pseudo-ptérygion, Rash, Rash généralise, Sensation debrûlure de la peau, Brûlure solaire, Urticaire.

· Affections vasculaires: Thrombose veineuse profonde, Embolie, Hypotension,Phlé­bite

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via l`Agence nationale de sécurité du médicamentet des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux dePharmacovigi­lance – Site internet: <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr

4.9. Surdosage

Il n’existe pas de données sur les cas de surdosage mettant en causePHOTOFRIN. Les effets du surdosage sur la durée de la photosensibilité ne sontpas connus. Le traitement laser ne devra pas être appliqué si une surdose dePHOTOFRIN est administrée.

En cas de surdosage, les patients doivent protéger leurs yeux et leur peaude la lumière solaire directe ou de lumières intérieures vives pendant aumoins 30 jours et jusqu’à 90 jours ou plus.

Dans ce cas, les patients doivent subir un test de photosensibili­térésiduelle.

PHOTOFRIN n’est pas dialysable.

Une puissance du laser supérieure à 500 mWatt/cm² peut léser les tissusnormaux avoisinants par effet thermique.

Les conséquences d’un surdosage en PHOTOFRIN et en lumière laser semblentcomparables à celles d’un surdosage en lumière laser seul.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: Thérapie photodynamique, code ATCL01XD01.

(L: antinéoplasiques et immunomodulateurs)

Les propriétés cytotoxiques et antitumorales de PHOTOFRIN dépendent de lalumière et de l'oxygène. Le traitement photodynamique avec PHOTOFRIN comportedeux étapes. La première étape comporte l'injection intraveineuse dePHOTOFRIN. La clairance de la plupart des tissus est de 40 à 72 heures, àl'exception des tissus tumoraux, de la peau et du systèmeréticulo-endothélial (y compris foie et rate) dont la clairance est pluslongue.

Le taux de PHOTOFRIN dans le tissu tumoral comparé aux tissus normaux estapproximati­vement de 3/1.

L'irradiation avec la lumière laser (longueur d'onde: 630 nm) est ladeuxième et dernière étape du traitement. La cytotoxicité provoquée par letraitement photodynamique peut être due à la production d'oxygène singuletpar transfert d'énergie de la lumière à un oxygène triplet. Le mécanisme decytotoxicité est liée à la production de radicaux libres (hyperoxyde ouhydroxyle) et d'oxygène singulet.

La mort tumorale est provoquée par une nécrose ischémique secondaire àune thrombose vasculaire en partie provoquée par la libération dethromboxane.

La sélectivité tumorale du traitement est due à l'association d'unerétention sélective de PHOTOFRIN et de l'illumination sélective.

Le traitement par laser a une action photochimique et non thermique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Etant donné la complexité du porfimère sodique, les résultats des étudesde pharmacocinétique dosant les porphyrines totales sont difficiles àinterpréter.

Une étude a été réalisée chez 7 patients qui ont reçu 2 mg/kg dePHOTOFRIN, par voie intraveineuse. Des échantillons de plasma ont étéprélevés pendant 50 jours (1200 heures) après l’injection.

Le dosage des porphyrines totales monomères a été faite sur tous leséchantillons. Les concentrations plasmatiques maximales (C max) varient de52 à 103 µg/ml ; la demi-vie moyenne (T1/2) est de 452 heures (variant de264 à 672 heures) soit 18,8 jours.

Le porfimère sodique est lentement éliminé avec une clairance moyennetotale de 0,0151 ml/min/kg.

La pharmacocinétique de PHOTOFRIN a également été étudiée chez24 volontaires sains qui ont reçu 2 mg/kg de PHOTOFRIN en dose unique parvoie intraveineuse. L’analyse a porté sur 23 patients (11 sujets de sexemasculin et 12 sujets de sexe féminin). Des échantillons de sérums ont étéprélevés jusqu’à 36 jours après l’injection.

L’élimination sérique était bi-exponentielle avec une phase dedistribution lente et une phase d’élimination très longue qui débutaitappro­ximativement 24 heures après l’injection.

La demi-vie d’élimination était de 415 heures (17 jours). Laconcentration sanguine maximum était de 40 µg/ml avec une aire sous la courbede 2400 µg.h/ml.

Les paramètres pharmacocinétiques n’étaient pas affectés par le sexesauf la Tmax qui était de 1,5 heure chez la femme et de 0,17 heures chezl’homme.

Au moment de la photoactivation programmée, soit 40 à 50 heures aprèsl’injection, les profils pharmacocinétiques de PHOTOFRIN chez les sujets desexe masculin et chez les sujets de sexe féminin étaient très similaires.

L’excrétion des composants du porfimère sodique se fait essentiellementpar voie fécale.

L’impact de l’insuffisance rénale ou hépatique sur l’exposition auporfimère sodique n'a pas été évalué.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors des études de mutagénicité PHOTOFRIN s'est avéré négatif avec etsans lumière laser dans 3 tests in vitro et positif dans un testin vitro.

PHOTOFRIN a été également négatif dans un test in vivo.

Le potentiel mutagène global de PHOTOFRIN est donc considéré commeminime.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium.

6.2. Incompati­bilités

Ne pas reconstituer dans du sérum physiologique mais dans du glucoseà 5%.

Ne pas mettre en solution en présence d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution : 5 ans.

Après reconstitution : une utilisation immédiate est recommandée.Tou­tefois la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heuresmaximum à une température comprise entre + 2° C et + 8° C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25° C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 40 ml.

Bouchon caoutchouc chlorobutyl.

Capsule d'aluminium.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

PHOTOFRIN doit être reconstitué par:

· 31,8 ml de glucose à 5 % pour le dosage 75 mg.

La concentration d'utilisation est de 2,5 mg/ml en injection lente.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOPROJET PHARMA

9 RUE RAMEAU

75002 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 559 492–6 8 : poudre en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.

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