PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estriol......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...1,00 mg pour un comprimé

Excipient(s) à effet notoire : lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Correction des symptômes liés à la carence œstrogénique lors desinsuffisances ovariennes primitives ou secondaires naturelles ou artificielles,dans le cadre d'un traitement de courte durée.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie doit être ajustée selon les besoins de chaque patiente :

· 4–8 mg par jour pendant les premières semaines, puis diminutionpro­gressive en fonction des symptômes, jusqu’à atteindre la posologied’en­tretien (par exemple, 1 à 2 mg/jour). La plus petite dose efficace doitêtre utilisée. En cas d’un traitement de longue durée chez des femmes dontl’utérus est intact, un contrôle de l’endomètre ou l’utilisation­simultanée d’un progestatif est recommandé (voir aussi rubrique 4.4).

· Chez les femmes dont l’utérus est intact, un progestatif prévu pourcompléter le traitement par œstrogènes, doit être administré en supplémentpendant 12 à 14 jours par mois/cycle de 28 jours. Les seuls progestatifsre­commandés, sont ceux qui ont été approuvés dans le cadre d’un traitementcombiné avec œstrogènes. Pour ce qui est de l'utilisation du progestatif, seréférer à l'information sur la préparation considérée.

· Chez les femmes ayant subi une hystérectomie, il est déconseillé decompléter le traitement avec un progestatif, si aucun diagnosticd’en­dométriose n’a été préalablement établi.

· En cas d’oubli d’une dose: si la dose suivante est à moins de12 heures prendre la dose manquée immédiatement. Si la prochaine dose est àplus de 12 heures, attendre le moment de la prochaine dose et la prendre àl’heure habituelle. L’oubli d’une dose peut augmenter la survenue demétrorragie et des « spottings ».

Les comprimés de Physiogine doivent être pris oralement, de préférenceavec un liquide.

Il est important que la totalité de la dose journalière soit prise en uneseule fois au même moment dans la journée.

Ce médicament ne doit pas être pris au cours d'un repas riche engraisses.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer dusein ;

· Tumeurs malignes œstrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple:cancer de l'endomètre) ;

· Hémorragies génitales non diagnostiquées,

· Hyperplasie de l’endomètre non traitée ;

· Accident thromboembolique veineux idiopathique, ancien ou en cours(thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

· Affections thrombophiliques connues (p. ex. déficit en protéine C, enprotéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4) ;

· Maladie thromboembolique artérielle en évolution ou récente (p. ex.angine de poitrine, infarctus du myocarde) ;

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique,aussi longtemps que les tests de la fonction hépatique restent anormaux ;

· Porphyrie ;

· Problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficiten lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose (voirrubrique 6.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Dans l'indication du traitement des symptômes post-ménopause, lletraitement hormonal substitutif (THS) ne doit être instauré que si cessymptômes altèrent la qualité de vie de la patiente. Comme avec tout produità base d'œstrogènes, une évaluation minutieuse de la balancebénéfi­ce/risque doit être effectuée au moins une fois par an. La THS peutêtre poursuivie tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

· Les données concernant le risque associé aux THS dans le traitement dela ménopause prématurée sont limitées. Toutefois, en raison du faible niveaude risque absolu chez les femmes plus jeunes, la balance bénéfice/risque pources femmes pourrait être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique/surve­illance

· Avant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensable derecueillir les antécédents médicaux personnels et familiaux de la patiente.Un examen clinique et gynécologique complet (avec examen mammaire et pelvien)doit être pratiqué, en tenant compte des antécédents médicaux de lapatiente ainsi que des contre-indications et des mises en garde concernant letraitement. Il est recommandé d'effectuer des examens médicaux réguliers,pendant toute la durée du traitement, dont la nature et la fréquence serontadaptées à chaque femme. Les femmes doivent être informées du typed'anomalies mammaires à signaler à leur médecin ou à leur infirmière (voir« Cancer du sein »). Il est recommandé, que ces examens médicaux, y comprisune mammographie, soient pratiqués selon les recommandations en vigueur, etadaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

· Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitementhormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Ces affectionspouvant réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par PHYSIOGINE 1mg,comprimé sécable, en particulier:

– léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose;

– antécédent ou présence de facteurs de risque thromboemboliques (voirrubrique «Accidents thromboemboliques veineux» ci-dessous)

– facteurs de risque de tumeurs œstrogéno-dépendantes, par exemple: 1erdegré d'hérédité pour le cancer du sein;

– hypertension artérielle;

– troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique);

– diabète avec ou sans atteinte vasculaire;

– lithiase biliaire;

– migraines ou céphalées (sévères);

– lupus érythémateux disséminé (LED);

– antécédents d'hyperplasie endométriale (voir rubrique « hyperplasieen­dométriale »);

– épilepsie;

– asthme;

– otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement, dans le cas où unecontre-indication est découverte, et dans les cas suivants:

– ictère ou altération de la fonction hépatique;

– augmentation significative de la pression artérielle;

– céphalée de type migraine inhabituelle;

– grossesse.

Hyperplasie de l’endomètre et carcinome

· Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d’hyperplasie­endométriale et de carcinome est augmenté, lorsque les œstrogènes sontadministrés seuls pendant des périodes prolongées. L’augmentation­déclarée du risque de cancer de l’endomètre, chez les patientes prenantuniquement des œstrogènes, est de 2 à 12 fois plus élevé que chez lespatientes non traitées ; en fonction de la durée du traitement et de la dosed’œstrogènes utilisée (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt du traitement,le risque peut rester élevée pendant au moins 10 ans.

· L’ajout d’un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle de28 jours, d’un traitement combiné continu d’œstrogène-progestérone chezles femmes non hystérectomisées, permet de prévenir l’excès du risqueassocié au THS par œstrogènes seuls.

· La survenue de métrorragies ou des « spottings » peut se produirependant les premiers mois de traitement. Des examens médicaux complémentairessont nécessaires, si la métrorragie ou les « spottings » surviennent aprèsune certaine durée de traitement ou s’ils continuent après l’arrêt dutraitement. Ces examens peuvent nécessiter d’une biopsie de l’endomètreafin d’exclure la présence d’une tumeur maligne de l’endomètre.

· La stimulation œstrogénique non compensée (THS par œstrogènes seuls)peut conduire à une transformation prémaligne ou maligne des foyers résiduelsd'en­dométriose. Ce médicament doit donc être prescrit en combinaison avec desprogestatifs, chez les femmes ayant subi une hystérectomie suite à uneendométriose, notamment chez celles ayant une endométriose résiduelle.

Cancer du sein

L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer dusein chez les femmes prenant un traitement oestroprogestatif, ou chez cellesprenant un THS à base d’oestrogènes seuls, ce risque étant dépendant de ladurée du traitement.

Traitement oestroprogestatif combiné

L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiativestudy (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectivesmon­trent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chezles femmes traitées par un THS oestroprogestatif combiné, apparaissant au boutd’environ 3 (1–4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par oestrogènes seuls

L’étude Women’s Health Initiative (WHI), randomisée contrôlée contreplacebo, n’a pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein chez lesfemmes hystérectomisées prenant un THS par œstrogènes seuls. Les étudesobserva­tionnelles ont généralement rapporté une légère augmentation durisque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chezles utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voirrubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus.

Le THS, surtout celui associant œstrogènes et progestatifs, augmentent ladensité des images mammographiques, ce qui peut compromettre la détectionradi­ologique du cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analysesuggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THSpar œstrogènes seuls ou par combinaison d'œstrogènes et de progestatifs. Cerisque apparaît dans les cinq ans suivant le début du THS et diminueprogres­sivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative),sug­gèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associéavec une utilisation du THS combinée (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-emboliques veineux

· Les THS sont associés à un risque accru de 1,3 à 3 fois plus élevéd’accidents thromboemboliques veineux (TEV), c’est-à-dire, la thromboseveineuse ou l’embolie pulmonaire. Le risque de TEV est accru pendant lapremière année d’utilisation (voir rubrique 4.8).

· Les patientes souffrant d’états thrombophiliques connus ont un risqueaccru de TEV et la prise d’une THS peut augmenter ce risque. La prise d’unTHS est donc contre-indiquée chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

· Les facteurs de risque généralement reconnus pour le TEV comprennentl’u­tilisation d’œstrogènes, un âge avancé, une chirurgie majeure, uneimmobilisation prolongée, l’obésité (IMC> 30kg/m2), une grossesse /post-partum, un lupus érythémateux systémique et un cancer. Il n’y a pas deconsensus sur le rôle possible des varices dans les TEV.

· Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiqu­esdoivent être envisagées pour prévenir la survenue de TEV après unechirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgieprogram­mée, il est recommandé d’arrêter temporairement le THS 4 à6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne doit être reprisqu’après mobilisation complète de la patiente.

· Chez les femmes n’ayant pas d’antécédents personnels de TEV, maisavec un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose présentéà un jeune âge, le dépistage peut être proposé après un rappel attentif deses limites (seule une partie des anomalies thromboemboliques peuvent êtredépistée). Si un défaut thrombophilique autre que la thrombose estidentifiée chez les membres de la famille ou si le défaut est « sévère »(par exemple déficit en protéine C, en protéine S, en antithrombine ou unecombinaison de ces défauts), les THS sont contre-indiqués.

· Les femmes ayant déjà un traitement anticoagulant chronique exigent unexamen attentif de la balance bénéfice/risque avant de commencer letraitement.

· Si un TEV se développe après l'initiation du traitement, il fautimmédiatement arrêter le traitement. Les patientes doivent être informéesqu'elles doivent contacter leur médecin immédiatement si elles remarquent lessymptômes éventuels d'un TEV (en particulier gonflement douloureux d'un membreinférieur, douleur thoracique soudaine ou dyspnée).

Maladie des artères coronaires (AVC)

· Il n’y a aucune donnée provenant d’études contrôlées etrandomisées concernant une protection contre l’infarctus du myocarde, chezles femmes avec ou sans maladie coronarienne existante, qui ont reçu un THScombiné ou par œstrogènes seuls.

· Les données des études contrôlées n’ont montré aucune augmentationde risque de survenue de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisé­esprenant un THS par œstrogènes seuls.

Accident vasculaire cérébral ischémique

· Les traitements combinant œstrogènes et progestérones sont associés àun risque jusqu'à 1,5 fois du risque d’AVC ischémique. Le risque relatif nevarie pas en fonction de l’âge ou de la durée écoulée depuis le début dela ménopause. Cependant, comme le risque d’AVC dépend fortement de l’âge,le risque d’AVC chez les femmes qui prennent un THS augmentera avec l’âge(voir rubrique 4.8).

Autres précautions d’emploi

· Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention de liquides. Lespatientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale doivent, parconséquent, être surveillées de près.

· Les femmes présentant une hypertriglycé­ridémie préexistante doiventêtre surveillées de près pendant le traitement substitutif oestrogénique ouhormonal, en effet de rares cas avec une élévation importante des tauxplasmatiques de triglycérides entraînant une pancréatite ont étéobservés.

· Les oestrogènes augmentent la globuline liée à la thyroïde (TBG), cequi conduit à une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante,mesurée par le taux d’iode lié aux protéines (PBI), le taux de T4 (parcolonne ou par radio-immunodosage) ou le taux de T3 (par radio-immunodosage)­.L’absorption de T3 sur la résine est diminuée, reflétant une TBG élevée.Les concentrations de T3 libre et de T4 libre sont inchangées. D’autresprotéines de liaison peuvent avoir un taux sérique élevé, comme la globulineliée aux corticoïdes (CBG), la protéine liée aux hormones sexuelles (SHBG),ce qui entraîne une augmentation du taux des corticostéroïdes circulants etdu taux des stéroïdes sexuels. Les concentrations d’hormones actives libressont inchangées. D’autres taux de protéines plasmatiques peuvent êtreaugmentés (angiotensine, alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine).

· L’utilisation d’un THS n’améliore pas la fonction cognitive. Ilexiste des données concernant une augmentation du risque de démence chez lesfemmes après l’âge de 65 ans, qui ont commencé à prendre un THS combinéen continu ou un THS par œstrogènes seuls.

· L’utilisation d’œstriol induit une faible diminution de FSH et LH.L’influence de l’œstriol sur les autres résultats des tests endocriniensde laboratoire est inconnue.

· Au cours d'essais cliniques menés sur le schéma thérapeutique combinéombitasvir hydraté/parita­prévir hydraté/ritonavir, avec ou sans dasabuvir,les augmentations du taux d'ALAT dépassant par plus de cinq fois la limitenormale supérieure étaient significativement plus fréquentes chez les femmesqui recevaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol. D'autre part,les femmes qui utilisaient une autre forme d'œstrogène que l'éthinylestra­diol(par exemple, œstradiol, œstriol ou œstrogènes conjugués) présentaient uneaugmentation du taux d'ALAT comparable à celles qui ne prenaient aucunœstrogène. Cependant, en raison du nombre limité de sujets qui utilisent cesautres formes d'œstrogène, la prudence est de mise lorsqu'elles sontadministrées en combinaison avec le schéma thérapeutique combiné ombitasvirhydra­té/paritaprévir hydraté/ritonavir avec ou sans dasabuvir (voirrubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au lactose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La prise simultanée de rifampicine, barbituriques, griséofulvine,an­ticonvulsivan­ts (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone…)risque de compromettre, par induction enzymatique et accélération de ladégradation hépatique, l'efficacité du traitement par voie orale.

+ Ciclosporine

Augmentation possible des taux circulants de ciclosporine, de lacréatininémie et des transaminases. Mécanisme invoqué : diminution del'élimination hépatique de la ciclosporine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Ce médicament n'est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossessedébute, pendant le traitement avec PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable, letraitement doit être arrêté immédiatement.

En clinique, à la différence du diéthylstilbestrol, les résultats denombreuses études épidémiologiques permettent d'écarter à ce jour, unrisque malformatif des estrogènes seuls ou en association en début degrossesse.

Allaitement

PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable, n'a pas d'indication au cours del'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

La plupart des incidents sévères suivants ont essentiellement étéobservés, bien que rarement, avec les œstrogènes de synthèse. Cependant,même si l'œstriol est un œstrogène naturel, par mesure de prudence,inte­rrompre le traitement si l'un des phénomènes suivants apparait :

Incidents plus fréquents mais mineurs n'empêchant pas habituellement lapoursuite du traitement après adaptation des doses et de la séquence :

· signes d'hyperestrogénie :

Des effets indésirables tels qu’un spotting ou de légères métrorragiesont été observés chez quelques femmes au cours de certaines étudesréalisées avec PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable. D’autres effetsindésirables, survenus de manière sporadique et souvent transitoires, étaientune hypersécrétion cervicale, une tension ou une douleur dans les seins, desnausées et une rétention hydrique.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans la littératureet pendant la surveillance post-marketing.

Ces effets indésirables sont généralement transitoires mais ils peuventégalement indiquer l’utilisation d’une posologie trop élevée.

Les femmes prenant un traitement combinant œstrogènes et progestatifspendant plus de 5 ans ont un risque jusqu’à deux fois supérieur d’avoirun cancer du sein diagnostiqué.

L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices­d’oestrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’association­soestroproges­tatives.

Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voirrubrique 4.4).

Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus largeessai randomisé, contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus largeméta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentéesci-dessous.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

<em>Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chezdans les pays développés des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)</em>

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

<em>Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chezdans les pays développés des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)</em>

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du seinvariera proportionnelle­ment.

Etude WHI US – risque augmenté de cancer du sein après 5 ansde prise

Etude WHI chez des femmes hystérectomisées, qui ne montre pasd’augmentation du risque de cancer du sein

‡Quand l’analyse est limitée aux femmes qui n’ont pas pris de THSavant l’étude, il n’y a pas d’augmentation du risque apparent pendant les5 années de traitement : après 5 ans, le risque est plus élevé que chezles non-traitées.

Risque de cancer endométrial

Femmes ménopausées avec un utérus

Le risque de cancer endométrial est d’environ 5/1000 femmes avec unutérus ne prenant pas de THS.

Chez les femmes avec un utérus, la prise de THS avec œstrogènes seulsn’est pas recommandée car cela augmente le risque de cancer endométrial(voir rubrique 4.4).

Les études epidemiologiques ont montré que l’augmentation du risque decancer endométrial varie entre 5 et 55 cas diagnostiqués supplémentairespour 1000 femmes âgées entre 50 et 65 ans, en fonction de la durée detraitement par œstrogènes seuls et en fonction de la dose d’œstrogènes

L’ajout d’un progestatif au traitement par œstrogènes seuls pendant aumoins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque.L’étude MWS, a montré que la prise d’un THS combiné (séquentiel oucontinu) pendant 5 ans n’augmentait pas le risque de cancer endométrial (RRde 1.0 (0.8–1.2)).

Cancer de l’ovaire

L'utilisation d'un THS par œstrogènes seuls ou par une combinaisond'œstrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentationdu risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a démontré unrisque accru de cancer de l’ovaire chez les femmes prenant actuellement un THSpar rapport aux femmes n’ayant jamais pris de traitement (RR 1.43, IC 95 %1.31–1.56).

Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, la prise d’un THS pendant cinqans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatri­ces.Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, environ2 femmes sur 2000 auront un diagnostic de cancer de l’ovaire sur unepériode de cinq ans.

Les THS sont associés à un risque accru de 1,3 à 3 fois plus élevéd’évènements thromboemboliques veineux (TEV), comme la thrombose veineuse oul’embolie pulmonaire. Le risque de TEV est accru pendant la première annéed’utilisation (voir rubrique 4.4).

Etude WHI – Risque augmenté de TEV après 5 ans de prise

*Etude chez les femmes hystérectomisées

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les femmesde plus de 60 ans prenant des THS combinant œstrogènes et progestatifs (voirrubrique 4.4).

Risque d’AVC ischémique

Le traitement œstrogénique seul ou les traitements associant œstrogèneset progestatifs sont associés à une augmentation du risque relatif d’AVCischémique d’environ 1,5 fois. Le risque d’AVC hémorragique n’est pasaugmenté par la prise de THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ou de la durée de traitement,mais comme le risque de référence est fortement lié à l’âge, le risqueglobal d’AVC ischémique chez les femmes qui prennent un THS augmente avecl’âge (voir rubrique 4.4).

Etudes combinées WHI – Risque supplémentaire d’AVC ischémique pourune durée de traitement de plus de 5 ans

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Estrogène naturel – Traitement hormonalsubstitutif des carences oestrogéniques, code ATC : G : systèmegénito-urinaire et hormones sexuelles.

Mécanisme d’action

Physiogine contient de l'estriol, hormone naturelle féminine. Contrairementaux autres œstrogènes, l’estriol a une courte durée d’action parcequ’il a un temps de rétention dans les noyaux des cellules endométrialescourt. Pendant et après la ménopause (naturelle ou consécutive à uneovariectomie), l’estriol peut être utilisé pour traiter les plaintes dues àune carence en œstrogènes. L’estriol est entre autres efficace pour letraitement des symptômes urogénitaux. En cas d’atrophie du tractusurogénital inférieur, l’estriol favorise la normalisation del’épithélium urogénital et assure le rétablissement de la microflorenormale et du pH physiologique du vagin. La résistance aux infections et àl’inflammation des cellules de l’épithélium urogénital s’en trouveaugmentée.

Effets pharmacodynamiques

Par rapport aux autres estrogènes, l'estriol est un œstrogène d'actioncourte. Ceci est dû d'une part, à une courte rétention de l'hormone au niveaudu noyau des cellules des organes-cibles et d'autre part, à son peu d'affinitépour les protéines plasmatiques et à son métabolisme rapide.

En conséquence, Physiogine est capable d'induire des effets estrogéniquessans provoquer de prolifération de l'endomètre à condition d'êtreadministré en une seule prise journalière, quotidienne d’estriol car ceprocessus nécessite une occupation prolongée des récepteurs nucléaires àœstrogènes. Par conséquent, les saignements vaginaux indésirables sont rarespendant le traitement par estriol et un risque accru de carcinome del’endomètre est peu probable.

Administrés per os, les estrogènes naturels (ou conjugués) peuventprésenter des risques métaboliques et thrombo-emboliques :

· Modification de la synthèse lors du premier passage hépatique deprotéines synthétisées par le foie : augmentation des triglycérides, desVLDL, ainsi qu'une augmentation de l'angiotensiogène peuvent être observées.Dans certaines études, une diminution de l'antithrombine III est notée.

Par contre l'augmentation du HDL et la diminution du LDL pourraient êtreconsidérées comme favorables.

Cependant, de tels effets sont essentiellement le fait des estrogènessyn­thétiques.

Efficacité et sécurité cliniques

· Un soulagement des symptômes de ménopause était obtenu pendant lespremières semaines du traitement

· Des saignements vaginaux n’ont été que rarement signalés après letraitement par PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations plasmatiques maximales d’estriol non conjugué sontatteintes dans l’heure suivant l’administration. Après administration oralede 8 mg d’œstriol la Cmax est environ 200 ng/ml, la Cmin environ 20 ng/mlet la Cmoyenne environ 40 ng/ml.

L’estriol, qui est un produit final de dégradation métabolique, estessentiellement excrété dans les urines sous forme conjuguée. Une petitepartie (2 % environ) est excrétée dans les fèces, principalement sous formed’estriol non conjugué.

La pharmacocinétique de la substance active est linéaire en fonction de ladose et du temps.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amylopectine, amidon de pomme de terre, stéarate de magnésium, lactose.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précaution particulière de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlande

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 338 263–4 ou 34009 338 263 4 5: 30 comprimés sous plaquettether­moformée (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation:14 juin 1995

Date de dernier renouvellement:

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

23 Septembre 20

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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