PIPERACILLINE TAZOBACTAM MYLAN 2 g/0,25 g, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PIPERACILLINE TAZOBACTAM VIATRIS 2 g/0,25 g, poudre pour solution pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient l’équivalent de 2 g de pipéracilline (sous formede sel de sodium) et l’équivalent de 0,25 g de tazobactam (sous forme de selde sodium).

Excipient à effet notoire : chaque flacon de PIPERACILLINE TAZOBACTAMVIATRIS 2 g/0,25 g contient 103,3 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PIPERACILLINE TAZOBACTAM VIATRIS est indiqué dans le traitement desinfections suivantes chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans (voirrubriques 4.2 et 5.1) :

Adultes et adolescents

· Pneumonies sévères y compris pneumonies acquises à l’hôpital et sousventilation mécanique.

· Infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrites).

· Infections intra-abdominales compliquées.

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous (y comprisinfections du pied chez les patients diabétiques).

Traitement des patients présentant une bactériémie associée à l’unedes infections listées ci-dessus ou susceptible de l’être.

PIPERACILLINE TAZOBACTAM VIATRIS peut être utilisé dans la prise en chargedes patients neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à uneinfection bactérienne.

Remarque : l’utilisation en cas de bactériémie due à E. coli et K.pneumoniae (résistants à la ceftriaxone) produisant des bêta-lactamases àspectre étendu (BLSE) n’est pas recommandée chez les patients adultes, voirrubrique 5.1.

Enfants âgés de 2 à 12 ans

· Infections intra-abdominales compliquées.

PIPERACILLINE TAZOBACTAM VIATRIS peut être utilisé dans la prise en chargedes enfants neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à uneinfection bactérienne.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose et la fréquence d’administration de l’association­pipéracilline/ta­zobactam dépendent de la sévérité et du site del’infection, ainsi que des agents pathogènes attendus.

Patients adultes et adolescents

Infections

La dose recommandée est de 4 g de pipéracilline / 0,5 g de tazobactam,ad­ministrée toutes les 8 heures.

Pour les pneumonies nosocomiales et les infections bactériennes chez lespatients neutropéniques, la dose recommandée est de 4 g de pipéracilline /0,5 g de tazobactam, administrée toutes les 6 heures. Cette posologie peutaussi être utilisée pour traiter des patients ayant d’autres infectionsquand elles sont particulièrement sévères.

Le tableau suivant résume la fréquence d’administration du traitement etla dose recommandée pour les patients adultes et adolescents par indication ouaffection :

Insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degréréel d’insuffisance rénale (chaque patient doit être surveilléatten­tivement pour des signes de toxicité du produit, la dose du médicament etl’intervalle d’administration doivent être ajustés en conséquence) :

Pour les patients hémodialysés, une dose supplémentaire depipéracilli­ne/tazobactam 2 g/0,25 g doit être administrée après chaqueséance de dialyse, car l’hémodialyse élimine 30 % à 50 % de lapipéracilline en 4 heures.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés

Aucune adaptation de la dose n’est requise pour les sujets âgées avec unefonction rénale normale ou des valeurs de clairance de la créatinine au-dessusde 40 ml/min.

Population pédiatrique (2–12 ans)

Infections

Le tableau suivant résume la fréquence d’administration du traitement etla dose en fonction du poids, par indication ou affection, pour les enfantsâgés de 2 à 12 ans :

Ne doit pas dépasser le maximum de 4 g/0,5 g par dose en30 minutes.

Insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degréréel d’insuffisance rénale (chaque patient doit être surveilléatten­tivement pour des signes de toxicité du produit, la dose du médicament etl’intervalle doivent être ajustés en conséquence) :

Pour les enfants hémodialysés, une dose supplémentaire de 40 mgpipéracilline / 5 mg tazobactam / kg doit être administrée après chaqueséance de dialyse.

Utilisation chez l’enfant âgé de moins de 2 ans

La sécurité et l’efficacité de pipéracilline/ta­zobactam chezl’enfant âgé de 0 à 2 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée d’études cliniques contrôlées n’est disponible.

La durée habituelle du traitement pour la plupart des indications se situeentre 5 et 14 jours. Cependant la durée du traitement doit être guidée parla sévérité de l’infection, les agents pathogènes et l’évolutionclinique et bactériologique du patient.

PIPERACILLINE TAZOBACTAM VIATRIS 2 g/0,25 g est administré par perfusionintra­veineuse (pendant 30 minutes).

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à tout autre agentantibactérien de la classe des pénicillines.

Antécédents de réaction allergique aiguë sévère à toute autrebêta-lactamine (par ex. céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La sélection de pipéracilline/ta­zobactam pour traiter un patientindividuel doit prendre en compte la pertinence de l’utilisation d’unepénicilline semi-synthétique à large spectre sur la base de facteurs tels quela sévérité de l’infection et la prévalence de la résistance àd’autres agents antibactériens appropriés.

Avant de débuter un traitement avec pipéracilline/ta­zobactam, uninterrogatoire minutieux doit être mené pour rechercher des réactionsanté­rieures d’hypersensibilité aux pénicillines, à d’autresbêta-lactamines (par ex. céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes) etd’autres allergènes. Des réactions d’hypersensibilité graves et parfoisfatales (anaphylactiqu­es/anaphylactoïdes [y compris choc]) ont étérapportées chez des patients recevant un traitement avec des pénicillines, ycompris pipéracilline/ta­zobactam. Ces réactions se produisent plusvraisembla­blement chez les personnes ayant un antécédent d’hypersensibilitéà de multiples allergènes. Des réactions graves d’hypersensibi­liténécessitent l’arrêt de l’antibiotique, et peuvent nécessiterl’ad­ministration d’adrénaline et d’autres mesures d’urgence.

Un traitement avec pipéracilline/ta­zobactam peut entraîner des effetsindésirables cutanés graves tel qu’un syndrome de Stevens-Johnson, unsyndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), une hypersensibili­témédicamente­use avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), et unepustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). Encas d'éruption cutanée, les patients devront faire l'objet d'une étroitesurveillance et le traitement par pipéracilline/ta­zobactam devra êtreinterrompu si les lésions évoluent.

Des colites pseudomembraneuses induites par les antibiotiques peuvent semanifester par une diarrhée sévère, persistante, pouvant mettre en jeu lepronostic vital. La survenue de symptômes de colites pseudo-membraneuses peutse produire pendant ou après le traitement antibactérien. Dans ces caspipéracilli­ne/tazobactam doit être arrêté.

Le traitement avec pipéracilline/ta­zobactam peut conduire àl’émergence d’organismes résistants, pouvant être à l’origine desurinfections.

Des saignements se sont produits chez des patients recevant desbêta-lactamines. Ces réactions ont parfois été associées avec des anomaliesdes tests de la coagulation, tels que le temps de saignement, agrégationpla­quettaire et le temps de prothrombine, et se produisent plusvraisembla­blement chez les patients avec une insuffisance rénale. Si dessaignements se produisent, l’antibiotique doit être arrêté et un traitementapproprié mis en place.

Une leucopénie et une neutropénie peuvent apparaître, particulièremen­tlors de traitements prolongés ; par conséquent, une évaluation périodique dela fonction hématopoïétique doit être effectuée.

Comme avec un traitement avec les autres pénicillines, des complicationsne­urologiques sous la forme de convulsions (crises) peuvent se produire quanddes doses élevées sont administrées, particulièrement chez les patients avecune fonction rénale insuffisante (voir rubrique 4.8).

Une hypokaliémie peut apparaître chez les patients avec une kaliémie basseou ceux recevant simultanément des médicaments hypokaliémiants ; un contrôlepériodique de l’ionogramme peut être recommandé chez de tels patients.

En raison d’une néphrotoxicité potentielle (voir rubrique 4.8),pipéraci­lline/tazobac­tam doit être utilisé avec précaution chez lespatients atteints d’insuffisance rénale ou hémodialysés. La doseintraveineuse et l’intervalle d’administration doivent être ajustés enfonction du degré de l’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Dans une analyse secondaire utilisant des données d’un vaste essaimulticen­trique, contrôlé randomisé, lorsque le taux de filtrationglo­mérulaire (TFG) était examiné après une administration d'antibiotiqu­esfréquemment utilisés chez des patients gravement malades, l’utilisation depipéracilli­ne/tazobactam a été associée à un taux plus faibled’améli­oration réversible du TFG par rapport aux autres antibiotiques. Cetteanalyse secondaire a conclu que la prise de pipéracilline / tazobactam étaitune cause de récupération rénale tardive chez ces patients.

L’utilisation combinée de pipéracilline/ta­zobactam et de vancomycinepeut être associée à une augmentation de l’incidence de lésion rénaleaiguë (voir rubrique 4.5).

Des cas de LHH ont été rapportés chez des patients traités parpipéracilli­ne/tazobactam, souvent après un traitement de plus de 10 jours.La LHH est un syndrome potentiellement mortel consistant en une activationimmu­nitaire pathologique caractérisée par les signes cliniques et lessymptômes d’une inflammation systémique excessive (p. ex. fièvre,hépatos­plénomégalie, hypertriglycé­ridémie, hypofibrinogé­némie,hyperfe­rritinémie, cytopénies et hémophagocytose). Les patients développantdes manifestations précoces d’une activation immunitaire pathologique doiventêtre immédiatement examinés. Si le diagnostic de LHH est établi, letraitement par pipéracilline/ta­zobactam doit être interrompu.

Ce médicament contient 103,3 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à5,2 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Myorelaxants non dépolarisants

La pipéracilline utilisée de façon simultanée avec le vécuronium a étéimpliquée dans la prolongation du bloc neuromusculaire du vécuronium. Enraison de leur mécanisme d’action similaire, il est attendu que le blocneuromusculaire produit par tout autre myorelaxant non dépolarisant puisseêtre allongé en présence de pipéracilline.

+ Anticoagulants

Lors d’une administration simultanée d’héparine, d’anticoagulan­tsoraux et d’autres substances qui peuvent modifier la coagulation sanguine, ycompris la fonction plaquettaire, des tests de coagulation appropriés doiventêtre effectués plus fréquemment et surveillés régulièrement.

+ Méthotrexate

La pipéracilline peut réduire l’excrétion du méthotrexate ; parconséquent, les taux sériques de méthotrexate doivent être surveillés chezles patients pour éviter une toxicité du produit.

+ Probénécide

Comme avec les autres pénicillines, l’administration simultanée deprobénécide et de pipéracilline/ta­zobactam induit une demi-vie plus longueet une clairance rénale plus basse à la fois pour la pipéracilline et letazobactam ; cependant, le pic des concentrations plasmatiques pour chacune dessubstances n’est pas modifié.

+ Aminoglycosides

La pipéracilline, seule ou en association avec le tazobactam, n’a pasmodifié significativement les paramètres pharmacocinétiques de la tobramycinechez les sujets avec une fonction rénale normale ou avec une insuffisancerénale légère ou modérée. Les paramètres pharmacocinétiques de lapipéracilline, du tazobactam, et du métabolite M1 n’étaient pas non plussignifica­tivement modifiés par l’administration de tobramycine.

L’inactivation de la tobramycine et de la gentamicine par la pipéracillinea été démontrée chez des patients ayant une insuffisance rénalesévère.

Pour plus d’informations relatives à l’administration depipéracilli­ne/tazobactam avec les aminoglycosides, veuillez-vous reporter auxrubriques 6.2 et 6.6.

+ Vancomycine

Une augmentation de l’incidence de lésion rénale aiguë chez des patientstraités par une association de pipéracilline/ta­zobactam et de vancomycine,en comparaison à des patients traités par vancomycine seule, a étérapportée dans des études (voir rubrique 4.4). Certaines de ces études ontmontré que l’interaction est dépendante de la dose de vancomycine.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été constatée entrepipéraci­lline/tazobac­tam et vancomycine.

Effets sur les tests de laboratoire

Les méthodes non-enzymatiques de mesure du glucose urinaire peuvent conduireà des résultats faussement positifs, comme avec les autres pénicillines. Parconséquent, des tests de détection enzymatique du glucose urinaire sontnécessaires sous traitement par pipéracilline/ta­zobactam.

Un certain nombre de méthodes de détection chimique de la protéinurie peutdonner des résultats faussement positifs. La détection des protéines avec lesbandelettes urinaires n’est pas modifiée.

Le test de Coombs direct peut être positif.

Les tests Platelia Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad peuvent donnerdes résultats faussement positifs chez les patients recevantpipéra­cilline/tazobac­tam. Des réactions croisées avec des polysaccharideset des polyfuranoses d’origine non-aspergillaire ont été rapportées avec letest Platelia Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad.

Les résultats positifs pour les tests listés ci-dessus chez les patientsrecevant pipéracilline/ta­zobactam doivent être confirmés par d’autresméthodes de diagnostic.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation depipéracilli­ne/tazobactam chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur le développement, mais aucune preuve de tératogénicité, à des dosestoxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).

La pipéracilline et le tazobactam traversent le placenta.Pipé­racilline/tazo­bactam doit être utilisé pendant la grossesse uniquementsi clairement indiqué, c’est-à-dire uniquement si le bénéfice attendu estsupérieur aux risques éventuels pour la femme enceinte et le fœtus.

La pipéracilline est excrétée dans le lait maternel en faiblesconcen­trations ; les concentrations de tazobactam n’ont pas été étudiéesdans le lait maternel. Les femmes qui allaitent doivent être traitéesuniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pourla femme et l’enfant.

Une étude sur la fécondité chez le rat n’a pas montré d’effet sur lafécondité et l’accouplement après administration intra-péritonéale detazobactam ou de l’association pipéracilline/ta­zobactam (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la diarrhée(survenant chez 1 patient sur 10).

Parmi les effets indésirables les plus graves, la colite pseudo-membraneuseet le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) surviennent chez 1 à10 patients sur 10 000. Les fréquences de pancytopénie, de chocanaphylactique et de syndrome de Stevens-Johnson ne peuvent être estimés àpartir des données actuellement disponibles.

Dans le tableau suivant, les évènements indésirables sont listés parclasse de système d’organes et selon la terminologie MedDRA (termepréféren­tiel). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

*effet indésirable du médicament observé après la commercialisation

Le traitement par pipéracilline a été associé à une augmentation del’incidence de la fièvre et des rashs chez les patients atteints demucoviscidose.

Effets de la classe des antibiotiques bêta-lactamines

Les antibiotiques de la classe des bêta-lactamines, incluant lapipéracilli­ne/tazobactam, peuvent conduire à des manifestation­sd’encéphalopat­hie et des convulsions (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage avec pipéracilline/ta­zobactam ont été rapportésaprès commercialisation. La plupart des évènements rencontrés, y comprisnausées, vomissements et diarrhée, ont aussi été rapportés avec la dosehabituelle recommandée. Les patients peuvent présenter une excitabiliténe­uromusculaire ou des convulsions si des doses plus élevées que les dosesrecommandées sont administrées par voie intraveineuse (particulièrement encas d’insuffisance rénale).

En cas de surdosage, le traitement par pipéracilline/ta­zobactam doit êtrearrêté. Aucun antidote spécifique n’est connu.

Le traitement doit être adapté et symptomatique selon l’état clinique dupatient.

Des concentrations sériques excessives de pipéracilline ou de tazobactampeuvent être réduites par hémodialyse (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à usage systémique,As­sociations de pénicillines – inhibiteurs de bêta-lactamases inclus, codeATC : J01CR05.

La pipéracilline, pénicilline semisynthétique à large spectre exerce uneactivité bactéricide par inhibition à la fois de la synthèse du septum et dela paroi cellulaire.

Le tazobactam, une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines,est un inhibiteur de nombreuses bêta–lactamases, qui entraîne fréquemmentune résistance aux pénicillines et aux céphalosporines mais il n’inhibe pasles enzymes AmpC ou les métallo-bêta-lactamases. Le tazobactam potentialise lespectre antibiotique de la pipéracilline pour y inclure de nombreusesbactéries productrices de bêta-lactamases qui ont acquis une résistance à lapipéracilli­ne seule.

Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T>CMI) estconsidéré comme le déterminant pharmacodynamique majeur de l’efficacitépour la pipéracilline.

Les deux principaux mécanismes de résistance à lapipéracilli­ne/tazobactam sont :

· Inactivation du composant pipéracilline par ces bêta-lactamases qui nesont pas inhibées par le tazobactam : bêta-lactamases dans la classemoléculaire B, C et D. De plus, le tazobactam n’apporte pas de protectioncontre les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSEs) dans les groupesd’enzyme de la classe moléculaire A et D.

· Altération des protéines de liaison à la pénicilline (PBPs), qui setraduisent par la réduction de l’affinité de la pipéracilline pour la ciblemoléculaire dans la bactérie.

De plus, des altérations dans la perméabilité de la membrane bactérienne,tout comme l’expression des pompes à efflux multi-drogues, peuvent entraînerou contribuer à la résistance bactérienne à pipéracilline/ta­zobactam,parti­culièrement chez les bactéries à Gram négatif.

Concentrations critiques

Concentrations critiques cliniques EUCAST (CMI) pourpipéracilli­ne/tazobactam (tableau des concentrations critiques cliniquesEUCAST version 10.0, valable à partir du 01–01–2020). Pour les besoins destests de sensibilité, la concentration de tazobactam est fixée à 4 mg/l

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement etavec le temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposerd’infor­mation sur la prévalence de la résistance locale, particulièremen­tpour le traitement d’infections sévères.

Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialiséprin­cipalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infectionspeut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistancelocale.

Essai Merino (Septicémies dues à des organismes producteurs de BLSE)

Au cours d’un essai clinique randomisé, prospectif, de non-infériorité,en groupes parallèles, publié, le traitement définitif (c’est-à-dire basésur une sensibilité confirmée in vitro) par pipéracilline/ta­zobactam,compa­ré au méropénème, n’a pas montré une mortalité à 30 jours noninférieure chez les patients adultes présentant des septicémies dues à E.coli ou K. pneumoniae résistants à la ceftriaxone.

Au total, 23 des 187 patients (12,3 %) randomisés pour recevoir lapipéracilli­ne/tazobactam ont atteint l’objectif principal sur la mortalitéà 30 jours contre 7 des 191 patients (3,7 %) randomisés pour recevoir leméropénème (différence de risque, 8,6 % [IC unilatéral à 97,5 % — à14,5 %] ; P = 0,90 pour la non-infériorité). La différence n’a pasatteint la marge de non-infériorité de 5 %.

Les effets étaient cohérents dans une analyse de la population perprotocole, 18 des 170 patients (10,6 %) ayant atteint l’objectif principaldans le groupe pipéracilline/ta­zobactam contre 7 des 186 patients (3,8 %)dans le groupe méropénème (différence de risque, 6,8 % [IC unilatéral à97,5 %, — à 12,8 %] ; P = 0,76 pour la non-infériorité).

La résolution clinique et microbiologique (objectifs secondaires) à J4 estsurvenue chez 121 des 177 patients (68,4 %) du groupepipéraci­lline/tazobac­tam contre 138 des 185 patients (74,6 %) randomiséspour recevoir le méropénème (différence de risque, 6,2 % [IC à 95 % —15,5 à 3,1 %] ; P = 0,19). Pour les objectifs secondaires, les testsstatistiques étaient bilatéraux, avec une valeur de P < 0,05 considéré­ecomme significative.

Au cours de cet essai, une différence en termes de mortalité a étéconstatée entre les groupes à l’étude. Il a été supposé que les décèssurvenus dans le groupe pipéracilline/ta­zobactam étaient liés à desmaladies sous-jacentes plutôt qu’à l’infection concomitante.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations maximales de la pipéracilline et du tazobactam après uneadministration de 4 g/0,5 g pendant 30 minutes par perfusion intraveineusesont respectivement de 298 μg/ml et de 34 μg/ml.

La pipéracilline et le tazobactam sont approximativement liés à 30 % auxprotéines plasmatiques. La liaison aux protéines de la pipéracilline ou dutazobactam n'est pas modifiée par la présence de l’autre composant. Laliaison du métabolite du tazobactam aux protéines est négligeable.

Pipéracilline/ta­zobactam est largement distribué dans les tissus et lesliquides biologiques y compris muqueuse intestinale, vésicule biliaire, poumon,bile, et os.

Les concentrations tissulaires moyennes sont généralement 50 à 100 %celles du plasma. La distribution dans le liquide céphalo-rachidien est faiblechez les sujets sans inflammation méningée, comme avec les autrespénicillines.

La pipéracilline est métabolisée en un métabolite déséthyl mineurmicrobi­ologiquement actif. Le tazobactam est métabolisé en un seul métabolitequi a été considéré comme microbiologiquement inactif.

La pipéracilline et le tazobactam sont éliminés via le rein par filtrationglo­mérulaire et sécrétion tubulaire.

La pipéracilline est rapidement excrétée sous forme inchangée, avec 68 %de la dose administrée retrouvée dans les urines. Le tazobactam et sesmétabolites sont principalement éliminés par excrétion rénale, avec 80 %de la dose administrée retrouvée sous forme inchangée et le reste sous formede métabolite unique. La pipéracilline, le tazobactam, et la déséthylpipéra­cilline sont aussi sécrétés dans la bile.

Après une dose unique ou répétée de pipéracilline/ta­zobactam à dessujets sains, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactamvarie de 0,7 à 1,2 heures et n’est pas modifiée par la dose ou la duréede la perfusion. Les demi-vies d’élimination à la fois de la pipéracillineet du tazobactam augmentent avec la diminution de la clairance rénale.

Il n’y a pas de modifications significatives de la pharmacocinétique de lapipéracilline à cause du tazobactam. La pipéracilline semble diminuerlégèrement la clairance du tazobactam.

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmententappro­ximativement respectivement de 25 % et 18 %, chez les patients avec unecirrhose hépatique par rapport aux sujets sains.

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente avec la diminutionde la clairance de la créatinine. L’augmentation de la demi-vie estrespectivement pour la pipéracilline et le tazobactam de deux fois et de quatrefois pour une clairance de la créatinine en dessous de 20 ml/min par rapportaux patients ayant une fonction rénale normale.

L’hémodialyse élimine 30 à 50 % de pipéracilline/ta­zobactam, avecune élimination supplémentaire de la dose de tazobactam de 5 % sous forme demétabolite. La dialyse péritonéale élimine approximativement respectivement6 % et 21 % des doses de pipéracilline et de tazobactam, avec uneélimination maximale de la dose de tazobactam de 18 % sous forme demétabolite.

Dans une analyse pharmacocinétique de la population, la clairance estiméepour des patients de 9 mois à 12 ans était comparable à celle des adultes,avec une moyenne (écart type) de la population de 5,64 (0,34) ml/min/kg. Laclairance estimée de la pipéracilline est 80 % de cette valeur pour lesenfants âgés de 2 à 9 mois. Le volume de distribution de la pipéracillinepour la population moyenne (écart type) est de 0,243 (0,011) l/kg etindépendant de l’âge.

Les demi-vies moyennes pour la pipéracilline et le tazobactam étaientrespec­tivement 32 % et 55 % plus longues, chez les sujets âgés par rapportaux sujets jeunes. Cette différence peut être due aux changements liés àl'âge de la clairance de la créatinine.

Aucune différence dans la pharmacocinétique de la pipéracilline ou dutazobactam n’a été observée entre des volontaires sains d’origineasiatique (n=9) et caucasienne (n=9) qui ont reçu des doses uniques de4 g/0,5 g.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’homme. Aucune étude de carcinogénèse n’a été menéeavec pipéracilline/ta­zobactam.

Une étude sur la fécondité et la reproduction générale chez le ratutilisant une administration intrapéritonéale de tazobactam ou l’association­pipéracilline/ta­zobactam a mis en évidence une diminution de la taille desportées et une augmentation chez les fœtus du retard d'ossification et desmalformations des côtes lors d’une intoxication maternelle. La fécondité dela génération F1 et le développement embryonnaire de la génération F2n'étaient pas altérés.

Les études de tératogénèse avec administration de tazobactam ou del’association pipéracilline/ta­zobactam chez la souris et le rat ont montréune légère réduction du poids des fœtus de rat à des doses toxiques pour lamère mais n’ont pas montré d’effet tératogène.

Le développement péri/postnatal est altéré (réduction des poids fœtaux,augmentation de la mortalité des petits, augmentation des mort-nés) lorsd’une intoxication maternelle après administration intrapéritonéale detazobactam ou de l’association pipéracilline/ta­zobactam chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Aucun.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Chaque fois que PIPERACILLINE TAZOBACTAM VIATRIS est utilisé simultanémentavec un autre antibiotique (par ex. aminoglycosides), les substances doiventêtre administrées séparément. Le mélange des bêta-lactamines avec unaminoglycoside in vitro peut entraîner une inactivation importante del’aminoglycoside.

PIPERACILLINE TAZOBACTAM VIATRIS ne doit pas être mélangé avec d’autressubstances dans une seringue ou un flacon de perfusion tant que lacompatibilité n’a pas été établie.

En raison d’une instabilité chimique, PIPERACILLINE TAZOBACTAM VIATRIS nedoit pas être utilisé dans des solutions contenant du bicarbonate desodium.

En l'absence d'étude de compatibilité, la solution de Ringer-lactate nedoit pas être mélangée avec le produit PIPERACILLINE TAZOBACTAM VIATRIS.

PIPERACILLINE TAZOBACTAM VIATRIS ne doit pas être ajouté à des produitsdérivés du sang et hydrolysats d’albumine.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

Après reconstitution/di­lution : la stabilité physico-chimique a étédémontrée pendant 18 heures à 25°C et pendant 48 heures à unetempérature comprise entre 2°C et 8°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, la durée et les conditionsde conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : A conserver à une température ne dépassantpas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament aprèsreconsti­tution/diluti­on, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 10 ml ou 50 ml en verre de type II avec un bouchon en caoutchoucsyn­thétique de chlorobutyle et capsule de type « flip-off ».

Boîte de 1, 5 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La reconstitution et la dilution doivent être réalisées dans desconditions d’asepsie. La solution doit être inspectée visuellement avantl’adminis­tration à la recherche de particules ou d’une coloration anormale.La solution doit être utilisée uniquement si elle est claire et exempte departicules.

Utilisation intraveineuse

Chaque flacon de PIPERACILLINE TAZOBACTAM VIATRIS doit être reconstituépuis dilué en ajoutant une des solutions suivantes :

· Solution injectable de chlorure de sodium 0,9 % (9 mg/ml)

· Eau pour préparations injectables

· Glucose 5 %

Les étapes de reconstitution et dilution sont détaillées ci-après.

1) Etape de reconstitution

Dans un premier temps, ajoutez dans chaque flacon le volume de solutiondécrit dans le tableau ci-dessous :

Agitez fortement le flacon pendant 1 à 2 minutes.

2) Etape de dilution

Les solutions reconstituées peuvent être diluées au volume souhaité (de50 ml à 150 ml) en ajoutant la quantité nécessaire du même solvant quecelui utilisé pour la reconstitution.

Agitez fortement le flacon jusqu’à ce que le produit soit complètementdis­sous.

La solution finale doit être aspirée du flacon par une seringue. Quand lareconstitution et la dilution ont été menées comme indiqué, le contenu duflacon aspiré par la seringue apportera la quantité de pipéracilline et detazobactam indiquée sur l’étiquette.

Toutefois une reconstitution/di­lution directe à l'aide d'un set detransfert dans une poche de 50 ou 100 ml de glucose à 5 % ou de NaCl à0,9 % est possible en procédant aux deux étapes décrites ci-dessus.

Co-administration avec les aminoglycosides

En raison de l’inactivation in vitro des aminoglycosides par lesbêta-lactamines, il est recommandé d’administrer séparémentl’as­sociation pipéracilline/ta­zobactam et l’aminoglycoside. Lapipéracilli­ne/tazobactam et l’aminoglycoside doivent être reconstitués etdilués séparément quand un traitement simultané avec des aminoglycosides estindiqué.

PIPERACILLINE TAZOBACTAM VIATRIS doit être administré séparément de toutautre médicament.

Voir rubrique 6.2 pour les incompatibilités.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

A usage unique. Jeter toute solution non utilisée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VIATRIS SANTE

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 381 231 3 5 : 2 g de poudre pour solution pour perfusion enflacon (verre); boîte de 1.

· 34009 381 233 6 4 : 2 g de poudre pour solution pour perfusion enflacon (verre); boîte de 5.

· 34009 381 234 2 5 : 2 g de poudre pour solution pour perfusion enflacon (verre); boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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