PIPORTIL L4 25 mg/ml, solution injectable en ampoule (I.M.) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PIPORTIL L4 25 mg/ml, solution injectable IM en ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ester palmitique de pipotiazine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..25 mg

Pour une ampoule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en ampoule (I.M.).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement au long cours des états psychotiques chroniques (schizophréni­es,délires chroniques non schizophréniques: délires paranoïaques, psychoseshallu­cinatoires chroniques).

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte.

Voie injectable intramusculaire profonde

Ne pas utiliser par voie intraveineuse.

La posologie minimale efficace sera toujours recherchée. Le traitement serainstauré en milieu hospitalier, à dose faible. Le traitement ambulatoire nesera poursuivi que sous surveillance médicale stricte.

La posologie est variable, allant de 25 à 200 mg maximum, en moyenne75 mg, toutes les 2 à 4 semaines.

Les doses seront réduites chez les personnes âgées.

Comme pour toutes les solutions injectables à excipient huileux, il estrecommandé d'utiliser des seringues en verre.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est CONTRE-INDIQUE dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la pipotiazine ou à l'un des autres constituants dela solution,

· risque de glaucome par fermeture de l'angle,

· risque de rétention urinaire lié à des troublesurétro-prostatiques,

· antécédents d'agranulocytose,

· association avec :

o les dopaminergiques hors Parkinson (cabergoline, quinagolide),

o la dronédarone,

o la méquitazine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Tout patient doit être informé que l'apparition de fièvre, d'angine oud'une autre infection impose d'avertir tout de suite le médecin traitant et decontrôler immédiatement l'hémogramme. En cas de modification franche de cedernier (hyperleucocytose, granulopénie), l'administration de ce traitementsera interrompue.

Syndrome malin des neuroleptiques: en cas d'hyperthermie inexpliquée, il estimpératif de suspendre le traitement, car ce signe peut être l'un deséléments du syndrome malin décrit avec les neuroleptiques (pâleur,hyper­thermie, troubles végétatifs, altération de la conscience, rigiditémuscu­laire).

Les signes de dysfonctionnement végétatif, tels que sudation etinstabilité artérielle, peuvent précéder l'apparition de l'hyperthermie etconstituer, par conséquent, des signes d'appels précoces. Bien que cet effetdes neuroleptiques puisse avoir une origine idiosynchrasique, certains facteursde risque semblent y prédisposer, tels que la déshydratation ou des atteintesorganiques cérébrales.

Allongement de l'intervalle QT: les neuroleptiques de la classe desphénothiazines prolongent de façon dose-dépendante l'intervalle QT. Cet effetconnu pour potentialiser le risque de survenue de troubles du rythmeventriculaire graves, notamment à type de torsades de pointe, est majoré parl'existence d'une bradycardie, d'une hypokaliémie, d'un QT long congénital ouacquis (association à un médicament augmentant l'intervalle QT) (voir rubrique4.8). Il convient donc lorsque la situation clinique le permet, de s'assureravant toute administration, de l'absence de facteurs pouvant favoriser lasurvenue de ce trouble du rythme:

· bradycardie inférieure à 55 battements par minute,

· hypokaliémie,

· allongement congénital de l'intervalle QT,

· traitement en cours par un médicament susceptible d'entraîner unebradycardie marquée (< 55 battements par minute), une hypokaliémie, unralentissement de la conduction intracardiaque, un allongement de l'intervalleQT (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Hormis les situations d'urgence, il est recommandé d'effectuer un ECG dansle bilan initial des patients devant être traités par un neuroleptique.

Accident vasculaire cérébral: dans des études cliniques randomiséesversus placebo réalisées chez des patients âgés atteints de démence ettraités avec certains antipsychotiques atypiques, il a été observé un risqueplus élevé d'accident vasculaire cérébral comparé au placebo. Le mécanismed'une telle augmentation de risque n'est pas connu. Une élévation du risqueavec d'autres antipsychotiques ou chez d'autres populations de patients ne peutêtre exclue. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.

Patients âgés déments: le risque de mortalité est augmenté chez lespatients âgés atteints de psychose associée à une démence et traités parantipsycho­tiques.

Les analyses de 17 études contrôlées versus placebo (durée moyenne de10 semaines), réalisées chez des patients prenant majoritairement desantipsychotiques atypiques, ont mis en évidence un risque de mortalité 1,6 à1,7 fois plus élevé chez les patients traités par ces médicamentscom­parativement au placebo.

A la fin du traitement d'une durée moyenne de 10 semaines, le risque demortalité a été de 4,5 % dans le groupe de patients traités comparé à2,6 % dans le groupe placebo.

Bien que les causes de décès dans les essais cliniques avec lesantipsychotiques atypiques aient été variées, la plupart de ces décèssemblait être soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insuffisancecar­diaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie).

Des études épidémiologiques suggèrent que, comme avec lesantipsychotiques atypiques, le traitement avec les antipsychotiques classiquespeut augmenter la mortalité.

La part respective de l'antipsychotique et des caractéristiques des patientsdans l'augmentation de la mortalité dans les études épidémiologiques n'estpas claire.

Thromboembolie veineuse: des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont étérapportés avec les antipsychotiques. Les patients traités par desantipsychotiques présentant souvent des facteurs de risque acquis de TEV, toutfacteur de risque potentiel de TEV doit être identifié avant et pendant letraitement par NEULEPTIL et des mesures préventives doivent être mises enœuvre (voir rubrique 4.8).

En dehors de situation exceptionnelle, ce médicament ne doit pas êtreutilisé en cas de maladie de Parkinson.

La survenue d'un iléus paralytique pouvant être révélée par unedistension et des douleurs abdominales impose une prise en charge enurgence.

La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l'alcool,la lévodopa, les antiparkinsoniens dopaminergiques, les antiparasitai­ressusceptibles de donner des torsades de pointe, la méthadone, d'autresneuro­leptiques et médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe(voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient de l'huile de sésame et peut induire des réactionsaller­giques sévères.

La surveillance du traitement par pipotiazine doit être renforcée:

· chez les épileptiques en raison de la possibilité d'abaissement du seuilépileptogène; la survenue de crises convulsives impose l'arrêt dutraitement;

· chez le sujet âgé présentant:

o une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique, à lasédation et aux effets extrapyramidaux,

o une constipation chronique (risque d'iléus paralytique),

o une éventuelle hypertrophie prostatique;

· chez les sujets porteurs de certaines affections cardiovasculaires, enraison de effets quinidiniques, tachycardisants et hypotenseurs de cette classede produits;

· en cas d'insuffisances hépatique et/ou rénale sévères, en raison durisque d'accumulation.

Des cas d'hyperglycémie ou d'intolérance au glucose et la survenue oul'exacerbation d'un diabète ont été rapportés chez des patients traités pardes phénothiazines (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par antipsychotiques, incluant PIPORTIL, doivent fairel'objet d'une surveillance clinique et biologique conforme aux recommandationsen vigueur. Il est recommandé de porter une attention particulière auxpatients diabétiques ou ayant des facteurs de risque de diabète.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant leseuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de lasévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment parla plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines etbutyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuventadditionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement unerétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, unesécheresse de la bouche, etc…

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par lesantidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiqu­esatropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi quela clozapine.

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certainnombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (voirmédicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que labradycardie (voir médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistantde l'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Iaet III, certains neuroleptiques.

Pour le dolasétron, l’érythromycine, la spiramycine et la vincamine,seules les formes administrées par voie intraveineuses sont concernées parcette interaction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicamenttor­sadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois, la méthadone, ainsi que certaines sous-classes, font exception àcette règle :

· des antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine) sontseulement déconseillés avec les autres torsadogènes ;

· les neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes sontégalement déconseillés, et non contre-indiqués, avec les autrestorsadogènes.

+ Dopaminergiques hors Parkinson (cabergoline, quinagolide) :

Antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et desneuroleptiques.

+ Dronadérone, méquitazine :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Autres médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes :antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et declasse III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), et autres médicamentstels que arsénieux, bépridil, cisapride, diphémanil, dolasétron IV,érythromycine IV, mizolastine, vincamine IV, moxifloxacine, spiramycine IV,torémifène :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Autres neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes(amisul­pride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupenthixol,flup­hénazine, propériciazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide,pipam­pérone, sertindole, sulpiride, sultopride, tiapride,zuclo­penthixol) :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes(halofan­trine, luméfantrine, pentamidine) :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements. Sil‘association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT etsurveillance ECG monitorée.

+ Consommation d’alcool :

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules etl'utilisation de machines. Éviter la prise de boissons alcoolisées et demédicaments contenant de l'alcool.

+ Lévodopa :

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques. Chez lepatient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deuxmédicaments.

+ Antiparkinsoniens dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine,en­tacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramipexole rasagiline, ropinirole,sé­légiline) :

Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques. Ledopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas denécessité d’un traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonientraité par dopaminergique, ces derniers doivent être diminués progressivemen­tjusqu’à l’arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de « syndromemalin des neuroleptiques »).

+ Méthadone :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Citalopram, Escitalopram :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol,mé­toprolol, nébivolol) :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Bradycardisants (notamment antiarythmiques de classe Ia, bêta-bloquants,certains antiarythmiques de classe III, certains antagonistes du calcium,digita­liques, pilocarpine, anticholinesté­rasiques) :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés,laxatifs stimulants, glucocorticoïdes, tétracosactide et amphotéricine B parvoie IV) :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit etréaliser une surveillance clinique, électrolytique etélectrocardi­ographique.

+ Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Lithium :

Risque d’apparition de signes neuropsychiques évocateurs d’un syndromemalin des neuroleptiques ou d’une intoxication au lithium. Surveillancecli­nique et biologique (lithémie) régulières, notamment en débutd’association.

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène :

Risque accru de convulsions.

+ Autres médicaments atropiniques :

Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétentionurinaire, constipation, sécheresse de la bouche.

+ Autres médicaments sédatifs :

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

+ Antihypertenseurs :

Majoration du risque d'hypotension notamment orthostatique.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol et sotalol) et bêta-bloquants utilisés dansl’insuffisance cardiaque :

Effet vasodilatateur et risque d’hypotension, notamment orthostatique(effet additif).

+ Dérivés nitrés et apparentés :

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

4.6. Grossesse et allaitement

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout aulong de la grossesse pour éviter toute décompensation. Si une prise en chargemédicamen­teuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit êtreinstituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse.

L'analyse des grossesses exposées n'a révélé aucun effet malformatifpar­ticulier de la pipotiazine.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont PIPORTIL) pendant letroisième trimestre de la grossesse, présentent un risque d’événementsin­désirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes desevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après lanaissance. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation,hyper­tonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire,trou­bles de l’alimentation.

En conséquence, l'utilisation de la pipotiazine est possible quel que soitle terme de la grossesse et les nouveau-nés doivent être étroitementsur­veillés.

En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'allaitementest déconseillé pendant la durée du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de somnolence liés à cemédicament.

4.8. Effets indésirables

Troubles neurovégétatifs

· hypotension orthostatique ;

· effets anticholinergiques à type de sécheresse de la bouche,constipation voire iléus paralytique (voir rubrique 4.4), troubles del'accommodation, risque de rétention urinaire.

Troubles neuropsychiques

· sédation ou somnolence, plus marquée en début de traitement ;

· indifférence, réactions anxieuses, variation de l'état thymique.

Troubles neuropsychiques

· dyskinésies précoces (torticolis spasmodiques, crises oculogyres,tris­mus…) ;

· dyskinésies tardives, survenant lors de cures prolongées.

Les antiparkinsoniens anticholinergiques sont sans action ou peuventprovoquer une aggravation.

Syndrome extrapyramidal :

· akinétique avec ou sans hypertonie, et cédant partiellement auxantiparkin­soniens anticholinergi­ques ;

· hyperkinéto-hypertonique, excito-moteur ;

· akathisie.

Troubles endocriniens et métaboliques

· hyperprolactinémie : aménorrhée, galactorrhée, gynécomastie,im­puissance, frigidité ;

· prise de poids ;

· dysrégulation thermique ;

· hyperglycémie, diabète, altération de la tolérance au glucose (voirrubrique 4.4).

Trouble cardiaque

· risque d'allongement de l'intervalle QT.

Troubles cutanés

· réactions cutanées allergiques ;

· photosensibili­sation.

Troubles hématologiques

· agranulocytose exceptionnelle: des contrôles réguliers de la formulesanguine sont recommandés ;

· leucopénie.

Troubles ophtalmologiques

· dépôts brunâtres dans le segment antérieur de l'œil, dus àl'accumulation du produit, en général sans retentissement sur la vision.

· positivité des anticorps antinucléaires sans lupus érythémateuxcli­nique ;

· possibilité d'ictère cholestatique ;

· syndrome malin des neuroleptiques (voir rubrique 4.4).

Par ailleurs, des cas isolés de mort subite d'origine cardiaque ainsi quedes cas de mort subite inexpliquée ont été rapportés chez des patientstraités par des neuroleptiques antipsychotiques à structure phénothiazini­que,butyrophé­none ou benzamide (voir rubrique 4.4).

Des cas de thromboembolies veineuses, y compris des cas d'emboliespul­monaires ainsi que de thromboses veineuses profondes, ont été rapportésavec les antipsychotiques – fréquence inconnue (voir rubrique 4.4).

Grossesse, puerpérium et conditions périnatales : syndrome de sevragenéonatal (voir rubrique 4.6).- fréquence indéterminée.

4.9. Surdosage

Syndrome parkinsonien gravissime, coma.

Traitement symptomatique, surveillance respiratoire et cardiaque continue(risque d'allongement de l'intervalle QT) qui sera poursuivie jusqu'àrétablis­sement du patient (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

ANTIPSYCHOTIQUE NEUROLEPTIQUE

PHENOTHIAZINE DE STRUCTURE PIPERIDINIQUE

(N: Système nerveux)

Les antipsychotiques neuroleptiques possèdent des propriétésanti­dopaminergiqu­es qui sont responsables:

· de l'effet antipsychotique recherché en thérapeutique,

· d'effets secondaires (syndrome extrapyramidal, dyskinésies,hy­perprolactiné­mie).

Dans le cas de la pipotiazine, cette activité antidopaminergique estd'importance moyenne: l'activité antipsychotique est nette; les effetsextrapy­ramidaux sont marqués.

La molécule possède également des propriétés antihistaminiques (àl'origine d'une sédation non négligeable, éventuellement recherchée enclinique), adrénolytiques et anticholinergiques marquées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pipotiazine est libérée par hydrolyse de l'ester palmitique à partir dulieu d'injection.

La différence essentielle entre la pipotiazine (PIPORTIL) et son esterpalmitique (PIPORTIL L4) réside dans leur cinétique d'action qui permet depasser d'une administration orale quotidienne à des injections espacées de4 semaines.

Absorption

Après une première injection IM de PIPORTIL L4, les concentration­splasmatiques sont nulles ou très basses les 3 premiers jours; elles augmententensuite pour atteindre un maximum entre le 5ème et le 11ème jour, puis ellesdécroissent lentement jusqu'au 28ème jour.

Lorsque les injections sont effectuées toutes les 4 semaines environ,l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques maximales et minimales estatteint dès la 2ème injection.

Métabolisme

La pipotiazine est métabolisée au niveau hépatique.

Elimination

La pipotiazine est éliminée dans les urines et surtout dans les fèces parl'intermédiaire de l'excrétion biliaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Huile de sésame raffinée (contenant 100 ppm de butylhydroxya­nisole).

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml en ampoule (verre), boîte de 3.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES DELBERT

3 VILLA POIRIER

75015 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 313 723–1: 1 ml en ampoule (verre), boîte de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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