PIRILENE 500 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PIRILENE 500 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pyrazinamide.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..0,500 g

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement des nouveaux cas de tuberculose pulmonaire par traitement courten association avec les antibiotiques standards (rifampicine, isoniazide, etéthambutol), pendant les deux premiers mois du traitement, pour accélérer lavitesse de négativation de l'expectoration et réduire la durée globale dutraitement (6 mois).

· Traitement de la tuberculose pulmonaire et extrapulmonaire à bacillesrésistants aux antibiotiques majeurs (isoniazide et/ou rifampicine) enassociation avec les autres antibiotiques disponibles.

4.2. Posologie et mode d'administration

Principes de traitement de la tuberculose

La notion de traitement correct bien conduit et bien suivi est, avec lanégativation durable des examens bactériologiques, le critère de guérisonessentiel (pratiquement 100 % de guérisons définitives dans cesconditions).

Quel que soit le contexte, on ne commencera le traitement qu'une fois obtenuela preuve bactériologique de la tuberculose (tubages gastriques, à jeun,examen des urines, du LCR…).

L'examen bactériologique comprend systématiquement l'examen direct, la miseen culture et l'antibiogramme. Toutefois, s'il y a urgence ou si les lésionssont typiques et la bacilloscopie négative malgré sa répétition, letraitement peut être institué et sera reconsidéré lorsque l'on disposera desrésultats de la culture.

Pour être efficace, ce traitement doit :

· associer plusieurs médicaments : trois jusqu'aux résultats del'antibiogramme pour tenir compte d'une éventuelle résistance primaire (et, detoute façon, pendant au moins 2 mois). Deux ensuite pour éviter l'apparitiond'une résistance acquise ;

· utiliser les antituberculeux les plus actifs (bactéricides) à dosesefficaces (mais adaptées, pour éviter tout surdosage) ;

· être administré en une seule prise quotidienne, de manièrecontinue.

Régimes thérapeutiques (tuberculose de 1re atteinte) :

· La base du traitement est une trithérapie n'incluant pas le pyrazinamide.L'as­sociation isoniazide-rifampicine est poursuivie pendant 9 mois etcomplétée par l'éthambutol ou la streptomycine jusqu'aux résultats del'antibiogramme et pour une durée de 2 mois.

· Plusieurs études récentes ont montré qu'un régime de 6 mois incluantun quatrième antituberculeux, le pyrazinamide (interrompu comme l'éthambutol,après 2 mois, l'isoniazide et la rifampicine étant poursuivis jusqu'à la findu 6e mois) est probablement également efficace et peut donc être recommandéchez les malades indociles ou qui acceptent difficilement une surveillancepro­longée.

Remarque : le pyrazinamide doit obligatoirement venir en plus de latrithérapie initiale isoniazide, rifampicine, éthambutol (oustreptomycine).

En effet, le pyrazinamide est sans action sur les bacilles extracellulaireset ne peut donc jouer le rôle de 3e antituberculeux ; par contre, il permettrad'ac­célérer la destruction des bacilles intracellulaires.

Cas particuliers des rechutes.

A traiter en milieu spécialisé.

Adulte : 3 à 4 comprimés de 500 mg par jour en une seule prise (enmoyenne 30 mg/kg/jour).

Enfant à partir de 6 ans : 35 (30–40) mg/kg/jour.

Les doses les plus élevées sont recommandées pour le traitement des formessévères de la maladie.

Ces posologies peuvent nécessiter d’être ajustées au cas par cas entenant compte des facteurs pouvant influencer la pharmacocinétique desmédicaments (statut nutritionnel, maturité enzymatique,…).

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Insuffisance hépatique.

· Sujets hyperuricémiques (compte tenu de l'effet inhibiteur dupyrazinamide sur l'excrétion de l'acide urique).

· Insuffisance rénale (sauf nécessité absolue d'utiliser le pyrazinamide); (voir rubrique Mises en garde/Précautions d'emploi).

· Porphyrie.

· Grossesse.

· En raison de du risque de fausse route, cette forme pharmaceutique n’estpas adaptée à l’enfant âgé de moins de 6 ans.

· Allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Compte tenu de son hépatotoxicité potentielle (voir rubrique Effetsindésira­bles), le Pirilène ne peut être utilisé que si un bilan initial etune surveillance clinique et biologique régulière sont possibles (voirrubrique Mises en garde/Précautions d'emploi).

Réactions cutanées :

Des cas de réactions d’hypersensibilité systémique sévères, incluantdes cas fatals tels que des syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avechyperéosi­nophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS « Drug Rash withEosinophilia and Systemic Symptoms »), ont été observés sous traitementanti-tuberculeux (voir rubrique 4.8).

Il est important de noter que des symptômes précoces des manifestation­sd’hypersensi­bilité, comme la fièvre, une lymphadénopathie ou des anomaliesbiolo­giques (incluant une hyperéosinophilie, des anomalies hépatiques),peuvent survenir, bien que l’éruption ne soit pas évidente.

Si de tel signes ou symptômes surviennent, il convient d’indiquer aupatient de consulter immédiatement son médecin.

Le traitement par PIRILENE 500 mg, comprimé doit être interrompu si laraison de la survenue des signes et des symptômes ne peut être établie.

PIRILENE 500 mg doit être utilisé avec prudence chez les patients ayantdes antécédents de goutte. Si une hyperuricémie accompagnée d’une arthritegoutteuse aiguë survient au cours du traitement, celui-ci doit êtrearrêté.

Réaction paradoxale :

Après une amélioration initiale de la tuberculose sous traitement avecPIRILENE 500 mg, comprimé, les symptômes peuvent s’aggraver à nouveau.Chez ces patients, une détérioration clinique ou radiologique des lésionstubercu­leuses existantes ou le développement de nouvelles lésions ont étéobservés. Ces réactions ont été observées pendant les premières semainesou premiers mois après l’initiation du traitement antituberculeux. Lescultures sont habituellement négatives et de telles réactions n’indiquentha­bituellement pas un échec du traitement.

La cause de cette réaction paradoxale est encore incertaine, mais uneréaction immunitaire exagérée est suspectée comme cause possible. Dans lecas où une réaction paradoxale est suspectée, un traitement symptomatiquepour supprimer la réaction immunitaire excessive doit être initié sinécessaire. De plus, il est recommandé de poursuivre le traitementanti­tuberculeux planifié.

Il faut recommander aux patients de demander immédiatement un avis médicalsi leurs symptômes s’aggravent. Les symptômes sont généralementspé­cifiques des tissus atteints. Les symptômes généraux possibles incluenttoux, fièvre, fatigue, essoufflement, maux de tête, perte d’appétit, pertede poids ou faiblesse (voir rubrique 4.8).

Précautions d'emploi

· Le traitement ne sera entrepris qu'après un bilan initial (bilanhépatique – transaminases, phosphatases alcalines, bilirubine totale –bilan rénal, et uricémie) permettant d'éliminer une insuffisance hépatiqueou rénale et une hyperuricémie.

· Surveillance hépatique :

· Fonctions hépatiques perturbées et/ou facteur de risque hépatique(éthy­lisme, antécédents d'hépatite) : des patients présentant une fonctionhépatique perturbée ne devraient recevoir ce médicament qu'en cas denécessité absolue (en particulier, tuberculose multirésistante) et ce avecprécaution et sous surveillance médicale stricte.

La surveillance des fonctions hépatiques doit comporter : un dosage destransaminases SGPT (ALAT) tous les 8 jours pendant les 2 mois du traitementavec le Pirilène, et dès la survenue de signes cliniques d'intolérance­hépatique (voir rubrique Effets indésirables).

Conduite à tenir en cas d'anomalie hépatique : l'élévation destransaminases à trois fois la limite supérieure de la normale du laboratoire,ou plus, impose l'arrêt sans délai du traitement. Un tel arrêt précoce estun paramètre important pour une normalisation du bilan hépatique.

· PIRILENE 500 mg doit être utilisé avec prudence chez les patientsdiabé­tiques.

· Au plan de l'uricémie :

Si l'hyperuricémie dépasse 110 mg/l (655 µmol/l), un traitementcorrec­teur (à l'exception des inhibiteurs de la xanthine oxydase) est àenvisager.

Des arthralgies modérées, non goutteuses, répondent habituellement à untraitement symptomatique. La persistance des arthralgies, ou leur caractèregoutteux, doivent faire arrêter le Pirilène.

· Au plan rénal :

Sujets à fonction rénale normale : un bilan rénal mensuel estsuffisant.

Sujets insuffisants rénaux chroniques : s'il y a nécessité absolue, lePirilène pourra être utilisé en milieu spécialisé.

· En raison du potentiel génotoxique de pyrazinamide, les femmes ne doiventpas débuter de grossesse et les hommes ne doivent pas concevoir pendant letraitement par pyrazinamide. Une contraception efficace est recommandée pendantle traitement et pendant les 3 mois qui suivent le traitement chez les hommes,et pendant le traitement et pendant les 6 mois qui suivent le traitement chezles femmes en âge de procréer (Voir rubrique 4.6). Tous les patients doiventêtre informés de l’intérêt de discuter de façon anticipée avec leurmédecin en cas de projet de grossesse.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· Avec l’Isoniazide, en raison de l'addition des effets hépatotoxiques­.Surveillance clinique et biologique.

Examens paracliniques

La lecture des bandelettes réactives type Acétest pour la recherche d'unecétonurie est ininterprétable chez les malades traités par lepyrazinamide.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

En raison du potentiel génotoxique de pyrazinamide, les femmes en âge deprocréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement etjusqu’à 6 mois après le traitement. Les hommes doivent utiliser unecontraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après letraitement.

Les études chez l’animal sont insuffisantes pour conclure quant à latoxicité sur la fonction reproductrice.

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl’utilisation de pyrazinamide chez la femme enceinte. Par conséquent, letraitement par pyrazinamide ne doit être utilisé chez les femmes enceintes,que si les bénéfices potentiels du traitement pour la patiente l’emportentsur les risques potentiels pour le fœtus.

Compte tenu du passage dans le lait maternel, du potentiel génotoxique et del’hépatotoxicité du pyrazinamide, l’allaitement est contre-indiqué (voirrubrique 4.3).

Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les effets de PIRLENEsur la fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chezl’animal ne sont pas suffisantes pour permettre de conclure sur les effets depyrazinamide sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence enutilisant la convention suivante : très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥1/100, < 1/10 ; peu fréquent ≥ 1/1000, < 1/100 ; rare ≥ 1/10000, <1/1000 ; très rare < 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée avec les données disponibles).

Fréquence indéterminée

· Thrombocytopénie avec ou sans purpura.

Fréquent

· Perte d’appétit.

· Hyperuricémie (voir rubrique 4.4 Mises en garde/Précauti­onsd'emploi).

Fréquence indéterminée

· Goutte (une réduction de l’excrétion de l’urate a été rapportéeavec le pyrazinamide).

Affections gastro-intestinales

Fréquent

· Nausées.

Fréquence indéterminée

· Vomissements.

Fréquent

· L’hépatite est l’effet indésirable le plus fréquent et peut setraduire par des anomalies asymptomatiques du test de la fonction hépatique,par un léger syndrome de fièvre, un malaise et une sensibilité hépatique oupar des réactions plus graves incluant des cas mortels.

· Hépatites cytolytiques :

o l'apparition de signes digestifs (perte d’appétit, nausées,vomis­sement, douleur abdominale), d'asthénie marquée ou de fièvre, ou afortiori, un subictère, doit alerter et faire faire un bilan hépatiqueincluant un TP ;

o des cas d'hépatites plus sévères avec ictère, des cas d’hépatiteaigue parenchymateuse et de décès ont été rapportés à la suite de la prisede Pirilène notamment en association avec d'autres médicamentshé­patotoxiques, en particulier l'isoniazide (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Peu fréquent

· Prurit.

· Rash.

Rare

· Réaction de photosensibilité.

Fréquence indéterminée

· Angioedème.

· Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec hyperéosinophilie etsymptômes systémiques (syndrome DRESS) (voir rubrique 4.4).

· Erythème.

· Urticaire.

Fréquent

· Arthralgies

Fréquent

· Réaction paradoxale (la réapparition ou l’apparition de nouveauxsymptômes de tuberculose, de signes cliniques et radiologiques chez un patientayant précédemment montré une amélioration avec un traitementanti­tuberculeux approprié, est appelée réaction paradoxale. Une telleréaction est diagnostiquée après avoir exclu une mauvaise observance dutraitement par le patient, une résistance au traitement, des effetsindésirables du traitement antituberculeux et des infectionsbac­tériennes/fon­giques secondaires). <em></em>

Incidence de réaction paradoxale : la fréquence la plus faible rapportéeest de 9,2% (53/573) (données recueillies entre octobre 2007 et mars 2010) etla fréquence la plus élevée rapportée est de 25% (19/76) (donnéesrecueillies entre 2000 et 2010).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les informations liées aux signes et symptômes en cas de surdosage dupyrazinamide sont limitées. Cependant, certains effets indésirables peuventêtre exacerbés. Une toxicité hépatique et une hyperuricémie peuventsurvenir en cas de surdosage.

Conduite à tenir : mesures habituelles d'élimination des produits ingéréspar lavage gastrique et surveillance spécialisée pour la détection et letraitement symptomatique des éventuelles manifestations hépatiques,ne­urologiques et respiratoires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anti-infectieux pour usage systémique,code ATC : code J04AK01.

Le pyrazinamide est, comme l'isoniazide, un dérivé de la nicotinamide.C'est un antituberculeux permettant d'obtenir in vivo, aux posologiesindi­quées, une action bactéricide sur les bacilles tuberculeuxin­tracellulaires (se trouvant donc dans un milieu acide, condition nécessaireà l'action du pyrazinamide).

L'espèce Mycobacterium bovis et les mycobactéries atypiques lui sontnaturellement résistantes.

Mycobacterium tuberculosis et une espèce très proche, le Mycobacteriuma­fricanum, lui sont régulièrement sensibles.

· Le taux de résistance primaire des souches sauvages peut êtreconsidéré actuellement comme nul.

· Le risque de développement d'une résistance secondaire serait grand sile produit était utilisé seul (taux de mutant résistant : 1 × 10–3). Ilest donc tout particulièrement important de toujours l'associer à au moins unautre antitubercule­ux actif.

· Il n'y a pas de résistance croisée avec les autres antituberculeux saufbien entendu avec le morphazinamide (DCI : morinamide) puisqu'il s'agit d'undérivé du pyrazinamide.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Rapide et totale, au niveau gastro-intestinal ; le pic sérique, obtenu versla 2e heure, est d'en moyenne 33 µg/ml après une prise de 1,5 g et60 µg/ml après une prise de 3 g.

Liaison aux protéines :

Pratiquement nulle.

· bonne pénétration intracellulaire jusque dans les macrophages incluantles BK ;

· diffusion tissulaire : l'expérimentation animale a montré la diffusiondu pyrazinamide dans le poumon, le foie, et le rein. Chez l'homme, lesconcentrations atteintes dans le poumon tuberculeux sont d'environ 15 µg/g ;le passage dans le LCR est bon (du moins en cas de méningite) avec desconcentrations voisines des taux sériques ;

· passage dans le lait et le placenta : aucune donnée dans lalittérature.

Le pyrazinamide est métabolisé par le foie en acide pyrazinoïque(pré­sentant in vitro la même activité que le pyrazinamide) qui est lui-mêmedégradé, par la xanthine oxydase, en acide 5-hydroxy-pyrazinoïque.

Presque exclusivement rénale, sous forme principalement d'acidepyrazinoïque (environ 40 %) et d'acide 5-hydroxy-pyrazinoïque (environ30 %).

L'élimination sous forme de pyrazinamide inchangé ne dépasse pas, en24 heures, 4 % de la dose administrée ; mais le taux urinaire de pyrazinamidein­changé est malgré tout d'en moyenne 50 µg/ml.

La demi-vie du pyrazinamide est d'environ 9 h après une prise de 1,5 g etidentique après une prise de 3 g.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données de la littérature ont montré dans des études in vitro et invivo que le pyrazinamide possède un potentiel clastogène, par l’inductiond’a­berrations chromosomiques de type cassures de l’ADN.

Les données sont insuffisantes pour conclure à l’absence de potentielmutagène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Talc, povidone, acide stéarique, amidon de maïs.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 323 870 7 6 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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