PIROXICAM TEVA 20 mg/1 ml, solution injectable (IM) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PIROXICAM TEVA 20 mg/ 1 ml, solution injectable (IM)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Piroxicam....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....20 mg

Pour une ampoule de 1 ml

Excipients à effet notoire : Chaque ml de solution contient 20 mgd’alcool benzylique, 553 mg de propylène glycol et 100 mg d’alcool(éthanol).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (IM)

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le piroxicam est indiqué dans le traitement symptomatique de l’arthrose,la polyarthrite rhumatoïde ou la spondylarthrite ankylosante. En raison de sonprofil de tolérance (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4), le piroxicam ne doit pasêtre utilisé en traitement de première intention lorsqu’un traitement parAINS est indiqué.

La décision de prescrire une spécialité contenant du piroxicam doit êtrebasée sur l’évaluation de l’ensemble des risques spécifiques à chaquepatient (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie intra-musculaire.

Cette spécialité peut être injectée, soit avec une seringue en verre,soit avec une seringue (polypropylène) à usage unique.

Les injections doivent être faites de façon rigoureusement aseptique dansla partie externe du quadrant supéro-externe de la fesse, profondément etlentement. Lorsqu‘elles sont répétées, il est recommandé de changer decôté à chaque injection. Il est important d’aspirer avant injecter, afin des’assurer que la pointe de l’aiguille n’est pas dans un vaisseau.

En cas de fortes douleurs au moment de l’injection, arrêter celle-ciimmédiatement.

En cas de prothèse de hanche, l’injection doit être faite du côtéopposé.

La prescription de spécialités contenant du piroxicam doit être initiéepar des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement de patientsatteints de maladies rhumatismales inflammatoires ou dégénératives.

La dose journalière maximale recommandée est de 20 mg (une ampoule).

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée parl’utilisation de la dose nécessaire au soulagement des symptômes la plusfaible possible pendant la durée de traitement la plus courte. Le bénéfice etla sécurité d’emploi du traitement doivent être réévalués dans les14 jours.

Si la poursuite du traitement s’avère nécessaire, ce dernier devra êtreaccompagné de réévaluations fréquentes (voir rubrique Mises en gardespéciales et précautions d'emploi).

Dans la mesure où le piroxicam a été associé à une augmentation durisque de complications gastro-intestinales, la possibilité de recourir à untraitement protecteur de la muqueuse gastrique (par ex., misoprostol ouinhibiteurs de la pompe à protons) doit être sérieusement envisagée, enparticulier pour les patients âgés.

Fréquence d'administration

La durée du traitement est de 2 à 3 jours (ce délai permettant sinécessaire la mise en œuvre du relais thérapeutique par voie orale ourectale).

Le piroxicam injectable n’est administré que lorsque la voie orale ourectale ne peuvent être utilisées.

Métaboliseurs lents du CYP2C9

Le risque d'effets indésirables dose-dépendants étant plus élevé, ilconvient d'administrer avec précaution le piroxicam aux patients connus oususpectés être des métaboliseurs lents du CYP2C9, sur la base du génotypageou des antécédents/ex­périences antérieures avec d'autres substrats duCYP2C9. Une réduction de la dose est à envisager (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients,men­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· antécédents de réaction cutanée (quelle qu’en soit la sévérité)au piroxicam, à d’autres AINS et autres médicaments,

· grossesse, à partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd’a­ménorrhée) (voir rubrique 4.6),

· antécédents d’asthme, de polypes nasaux ou de rhinites déclenchéspar la prise de piroxicam ou de substances d’activité proche tellesqu’autres AINS, aspirine,

· antécédents de réactions médicamenteuses allergiques graves de touttype, en particulier réactions cutanées telles qu’érythème polymorphe,syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome deLyell),

· utilisation concomitante d’autres AINS, y compris AINS sélectifs de laCOX-2 et acide acétylsalicylique, à doses analgésiques,

· utilisation concomitante d’anticoagulants,

· antécédents d’ulcère, d’hémorragie ou de perforationgastro-intestinale,

· patients présentant des antécédents de troubles gastro-intestinauxpré­disposant à des troubles hémorragiques tels que rectocolite hémorragique,ma­ladie de Crohn, cancers gastro-intestinaux ou diverticulite,

· patients présentant un ulcère peptique évolutif, un troublegastro-intestinal inflammatoire ou une hémorragie gastro-intestinale,

· insuffisance hépato-cellulaire sévère,

· insuffisance cardiaque sévère,

· insuffisance rénale sévère,

· enfants de moins de 15 ans,

· troubles de l’hémostase ou traitement anticoagulant en cours(contre-indication liée à la voie intra-musculaire).

· chez les prématurés et les nouveau-nés à terme, en raison de laprésence d'alcool benzylique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée parl’utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée detraitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voirrubrique 4.2 et les paragraphes «Manifestations gastro-intestinales» et«Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires» ci-dessous).

Le bénéfice clinique et la sécurité d’emploi doivent faire l’objetd’une réévaluation périodique. Le traitement devra être immédiatementarrêté dès les premiers signes de réactions cutanées ou d’événementsgastro-intestinaux symptomatiques.

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à unesinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestationa­llergique lors de la prise d'aspirine et/ou d'anti-inflammatoires nonstéroïdiens plus élevé que le reste de la population.

L'administration de ce médicament peut entraîner une crise d'asthme,notamment chez certains sujets allergiques à l’aspirine ou à un AINS (voirrubrique 4.3).

Manifestations gastro-intestinales (GI) : risque d’ulcères,d’hé­morragies et de perforations GI.

Les AINS, y compris le piroxicam, peuvent provoquer des effets indésirablesgastro-intestinaux graves notamment des hémorragies, ulcérations etperforations de l’estomac, de l’intestin grêle ou du gros intestin,certaines d’entre elles pouvant être fatales. Ces événements indésirablesgraves peuvent se produire à tout moment, sans qu’il y ait eu nécessairementde signes d’alerte, chez tous les patients traités par des AINS.

Qu’il soit de courte ou de longue durée, tout traitement par AINSentraîne une augmentation du risque d’effets indésirables GI graves. Desétudes ont suggéré que le piroxicam pourrait être associé à un risque plusélevé de toxicité gastro-intestinale grave par rapport àd’autres AINS.

Les patients présentant des facteurs de risque pour les effets indésirablesGI graves ne doivent être traités par piroxicam qu’après une évaluationattentive du rapport bénéfice / risque (voir rubrique 4.3 et ci-dessous).

La possibilité de recourir à un traitement protecteur de la muqueusegastrique (par ex., misoprostol ou inhibiteurs de la pompe à protons) doitêtre sérieusement envisagée (voir rubrique 4.2).

Complications GI graves

Identification des sujets à risque

L’incidence des complications GI graves augmente avec l’âge. Au-delà de70 ans, il existe un risque élevé de complications. Une administration chezdes patients âgés de plus de 80 ans doit être évitée.

Les patients recevant des traitements associés, tels que les corticoïdesad­ministrés par voie orale, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS) ou les antiagrégants plaquettaires tels que l’acideacétyl­salicylique à faible dose, encourent un risque accru de complications GIgraves (voir ci-dessous et la rubrique 4.5). Comme avec les autres AINS,l’utilisation du piroxicam en association avec un traitement protecteur de lamuqueuse gastrique (par ex., misoprostol ou inhibiteurs de la pompe à protons)doit être envisagée pour ces patients à risque.

La vigilance est de rigueur pour les patients et les médecins de façon àdétecter d’éventuels signes et symptômes d’ulcère et/ou d’hémorragiedi­gestive au cours du traitement par piroxicam. Il convient de demander auxpatients de signaler tout symptôme abdominal nouveau ou inhabituel pendant letraitement. Si une complication gastro-intestinale est suspectée au cours dutraitement, le piroxicam doit être immédiatement interrompu. Une évaluationclinique complémentaire ainsi qu’une alternative thérapeutique doivent êtreenvisagées.

Céphalées

Lorsque les analgésiques sont utilisés sur le long terme, à de fortesdoses, ou de façon incorrecte, des céphalées peuvent se développer ous’aggraver. Dans ce cas ou en cas de suspicion, un avis médical estnécessaire et le traitement doit être interrompu ; les céphalées induitespar l'usage excessif d'analgésiques ne doivent pas être traitées par uneaugmentation de dose.

Le diagnostic de céphalée par abus médicamenteux doit être suspecté chezles patients présentant des céphalées fréquentes ou quotidiennes malgré (ouà cause de) l'utilisation régulière de médicaments analgésiques.

Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez lespatients présentant des antécédents d’hypertension et/ou d’insuffisance­cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée etd’œdème ayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel’utilisation de certains AINS (surtout lorsqu’ils sont utilisés à dosesélevées et sur une longue durée) peut être associée à une légèreaugmentation du risque d’événements thrombotiques artériels (par exemple,infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les données sontactuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation du risque pour lepiroxicam.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisancecar­diaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artériellepérip­hérique, et/ou ayant un antécédent d’accident vasculaire cérébral(y compris l’accident ischémique transitoire) ne devront être traités parle piroxicam qu’après une évaluation attentive du rapport bénéfice /risque.

Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d’untraitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risquespour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, unehyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique).

Réactions cutanées

Des cas d’érythème pigmenté fixe (FDE) ont été rapportés avec lepiroxicam.

Le piroxicam ne doit pas être réintroduit chez les patients présentant desantécédents de FDE liée au piroxicam. Une réactivité croisée potentiellepourrait survenir avec d’autres oxicams.

Des réactions cutanées d’évolution fatale, syndrome de Stevens-Jonhson(SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell) ont étérapportés avec le piroxicam. Les patients doivent être informés des signes etsymptômes et être surveillés attentivement au niveau cutané. Le risque estplus élevé en début de traitement, les réactions se manifestant dans lamajorité des cas au cours du 1er mois de traitement. Si les symptômes ou lessignes de SSJ ou NET sont présents (tels que rash cutané évolutif, souventaccompagné de bulles ou lésions muqueuses), le traitement par le piroxicamdoit être arrêté.

Les meilleurs résultats de traitement des SJS et NET sont obtenus en cas dediagnostic précoce et d’arrêt immédiat du produit suspect. Un arrêtprécoce est lié à un meilleur pronostic. Si un patient a développé un SJSou NET sous piroxicam, le piroxicam ne doit jamais être réadministré à cepatient, à aucun moment.

Des réactions cutanées graves, dont certaines d’évolution fatale,incluant des dermatites exfoliatives, ont été très rarement rapportées lorsde traitement par AINS (voir rubrique 4.8).

Des études ont suggéré que le piroxicam pourrait être associé à unrisque plus élevé de réactions cutanées graves par rapport aux autres AINSnon dérivés des oxicams.

Insuffisance rénale fonctionnelle :

Les AINS, en inhibant l’action vasodilatatrice des prostaglandines­rénales, sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnellepar diminution de la filtration glomérulaire.

Dans de rares cas, les AINS peuvent provoquer une néphrite interstitielle,une glomérulonéphrite, une nécrose papillaire et le syndrome néphrotique.Ces agents inhibent la synthèse des prostaglandines rénales qui jouent unrôle de support pour le maintien de la perfusion rénale chez les patients dontle débit sanguin et le volume sanguin rénal est diminué. Chez ces patients,l'ad­ministration d'AINS peut accélérer une décompensation rénale qui estgénéralement suivie d’une récupération à l'arrêt du traitement par AINS.En début de traitement, une surveillance de la diurèse et de la fonctionrénale est recommandée chez les patients présentant les facteurs de risquesuivants car ce sont ceux qui ont le risque le plus élevé :

· sujets âgés,

· médicaments associés tels que : IEC, sartans, diurétiques (voirrubrique 4.5),

· hypovolémie quelle qu’en soit la cause,

· insuffisance cardiaque,

· insuffisance rénale chronique,

· syndrome néphrotique,

· néphropathie lupique,

· cirrhose hépatique décompensée.

Ces patients doivent être surveillés attentivement tout en recevant lathérapie avec un AINS.

Autres effets

Le piroxicam, comme les autres AINS, diminue l'agrégation plaquettaire etaugmente le temps de saignement. Les patients qui pourraient être concernéspar cet effet, doivent être étroitement surveillés lorsque le piroxicam leurest administré.

Un patient présentant des symptômes et/ou des signes évocateurs d'uneatteinte hépatique, ou chez qui un test de la fonction hépatique s’estrévélé anormal doit avoir sa fonction hépatique évaluée afin de savoirs’il risque de développer une réaction hépatique plus sévère pendant letraitement avec le piroxicam. Bien que ces réactions soient rares, si desanomalies de la fonction hépatique persistent ou s'aggravent ou s'il survientdes signes cliniques d'insuffisance hépatique ou des manifestations générales(par exemple éosinophilie, rash, etc…), le piroxicam doit être arrêté(voir rubrique Effets indésirables).

L'administration concomitante d'aspirine et de piroxicam a montré uneréduction de la concentration plasmatique de piroxicam (voir rubriqueInterac­tions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Rétention hydrosodée :

Rétention hydrosodée avec possibilité d’œdèmes, d’HTA ou demajoration d’HTA, d’aggravation d’insuffisance cardiaque. Une surveillancecli­nique est nécessaire en début de traitement en cas d’HTA oud’insuffisance cardiaque. Une diminution de l’effet des antihypertense­ursest possible (voir rubrique 4.5).

Hyperkaliémie :

Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement par desmédicaments hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5).

Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans cescirconstances.

Lors de la prescription, le médecin devra prendre en compte le fait que descas d’infertilité secondaire anovulatoire par non rupture du follicule DeGraaf, réversibles à l’arrêt du traitement, ont été décrits chez lespatientes traitées au long cours par certains inhibiteurs de synthèse desprostaglandines.

Précautions d'emploi

Ce médicament existe sous forme d'autres dosages qui peuvent être plusadaptés.

La survenue de crise d'asthme chez certains sujets peut être liée à uneallergie à l'aspirine ou aux AINS (voir rubrique 4.3).

Une attention particulière doit être portée aux patients présentant desantécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque, des cas derétention hydrosodée et d'œdème ayant été rapportés en association autraitement par AINS.

Les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9 doiventêtre traités avec précaution (voir rubrique 5.2).

Excipients

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23mg) de sodium par ampoule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Alcool benzylique

Ce médicament contient 20 mg d’alcool benzylique par ml de solution.

L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. De grandesquantités d’alcool benzylique peuvent s’accumuler dans le corps etentrainer des effets secondaires (appelés « acidose métabolique »).A utiliser avec précaution et seulement en cas de nécessité,par­ticulièrement chez les sujets insuffisants hépatiques ou rénaux et chez lafemme enceinte ou allaitante.

Propylène glycol

Ce médicament contient 553 mg de propylène glycol par ml de solution.

Alcool (éthanol)

Ce médicament contient 100 mg d’alcool (éthanol) par ml. La quantitéd’alcool dans 1 ml de ce médicament équivaut à moins de 3 ml de bière ou1 ml de vin. La faible quantité d’alcool contenue dans ce médicamentn’est pas susceptible d’entrainer d’effet notable.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Risque lié à l’hyperkaliémie

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesinhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, leshéparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), la ciclosporine etle tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteursco-associés.

Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments suscités.

L'administration simultanée de piroxicam avec les produits suivantsnécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique dumalade.

+ Anticoagulants oraux avec des doses anti-inflammatoires d'acideacétyl­salicylique (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou des dosesantalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)et en cas d’antécédent d’ulcère gastro-duodénal

Majoration du risque hémorragique, notamment en cas d’antécédentd’ul­cère gastro-duodénal.

+ Anagrélide

Majoration des évènements hémorragiques.

+ Autres AINS, acide acétylsalicylique à doses anti-inflammatoires (≥1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou antalgiques (≥ 500 mg par priseet/ou < 3 g par jour)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

Des études chez l’homme ont fait apparaître une réduction de laconcentration plasmatique de piroxicam d’environ 80 % de la valeur habituellelors de l’administration concomitante de piroxicam et d’acideacétyl­salicylique.

+ Anticoagulants

Augmentation du risque hémorragique de l’anticoagulant oral (agression dela muqueuse gastroduodénale par les AINS). Si l’association ne peut êtreévitée, surveillance clinique étroite, voire biologique.

+ Gluco-corticoïdes avec des doses anti-inflammatoires d'acideacétyl­salicylique (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour)

Majoration du risque hémorragique.

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires etapparentés (à doses curatives ou chez le sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueusegastro-duodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémieet adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt del'AINS.

+ Méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate(di­minution de la clairance rénale du méthotrexate par lesanti-inflammatoires).

+ Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale faible à modérée,clairance de la créatinine comprise entre 45 ml / min et 80 ml /min)

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de laclairance rénale par les AINS).

+ Diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), inhibiteurs del'angiotensine II

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices par les AINS).

Hydrater le malade. Surveiller la fonction rénale en début detraitement.

Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

+ Méthotrexate utilisé à des doses inférieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate(di­minution de la clairance rénale du méthotrexate par lesanti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l’hémogramme durant les premières semaines del’association. Surveillance accrue en cas d’altération (même légère) dela fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale normale)

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de laclairance rénale par les AINS).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

+ Ciclosporine, tacrolimus :

Risque d’addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujetâgé. Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l’AINS.

+ Ticlopidine

Majoration du risque hémorragique par addition des activitésanti­agrégantes plaquettaires. Si l’association ne peut être évitée,surveillance clinique étroite.

+ Uricosuriques

Diminution de l’effet uricosurique par compétition de l’élimination del’acide urique au niveau des tubules rénaux.

+ AINS et/ou Acide acétylsalicylique à doses anti-agrégantes (de 50 mg à375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Gluco-corticoïdes administrés par voie orale avec des doses antalgiquesou antipyrétiques (>=500 mg par prise et/ou <3g par jour (saufhydrocortisone en traitement substitutif)

Majoration du risque hémorragique (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Majoration du risque hémorragique (voir rubrique 4.4).

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires (dosespréventives)

Augmentation du risque hémorragique.

L’utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux del’hémostase majore le risque de saignement. Ainsi, chez le sujet de moins de65 ans, l’association de l'héparine à doses préventives, ou de substancesappa­rentées, à l’acide acétylsalicylique, quelle que soit la dose, doitêtre prise en compte en maintenant une surveillance clinique et éventuellemen­tbiologique.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol) :

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINSpyrazolés).

+ Deferasirox :

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Clopidogrel :

Majoration du risque hémorragique par addition des activitésanti­agrégantes plaquettaires.

+ Trombolytiques :

Augmentation du risque hémorragique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les AINS peut affecterle déroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon oudu fœtus.

Risques associés à l’utilisation au cours du 1er trimestre

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation durisque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, aprèstraitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début degrossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moinsde 1% dans la population générale, à approximativement 1,5 % chez lespersonnes exposées aux AINS. Le risque paraît augmenter en fonction de la doseet de la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré quel’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines­provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de lalétalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certainesmalfor­mations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animauxayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de laphase d’organogénèse de la gestation.

Risques associés à l’utilisation à partir de la 12ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

A partir de la 12ème semaine d’aménorrhée et jusqu’à la naissance,tous les AINS, par l’inhibition de la synthèse des prostaglandines, peuventexposer le fœtus à une atteinte fonctionnelle rénale :

· in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise enroute de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible àl'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une expositionpro­longée.

· à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peutpersister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec unrisque d'hyperkaliémie sévère retardée).

Risques associés à l’utilisation au-delà de la 24ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

Au-delà de la 24ème semaine d’aménorrhée, les AINS peuvent exposer lefœtus à une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canalartériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canalartériel peut survenir à partir du début du 6ème mois (au-delà de la 24èmesemaine d’aménorrhée) et peut conduire à une insuffisance cardiaque droitefœtale ou néonatale voire à une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autantplus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Ceteffet existe même pour une prise ponctuelle.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

· un allongement du temps de saignement du fait d’une actionanti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faiblesdoses de médicament ;

· une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de termeou un accouchement prolongé.

En conséquence :

Sauf nécessité absolue, ce médicament ne doit pas être prescrit chez unefemme qui envisage une grossesse ou au cours des 5 premiers mois de grossesse(24 pre­mières semaines d’aménorrhée). Si ce médicament est administréchez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de 6 mois, ladose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la pluscourte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

A partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semaines d'aménorrhée) :toute prise de ce médicament, même ponctuelle, est contre-indiquée. Une prisepar mégarde à partir de cette date justifie une surveillance cardiaque etrénale, fœtale et/ou néonatale selon le terme d'exposition. La durée decette surveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de lamolécule.

Les A.I.N.S. passant dans le lait maternel, ce médicament est déconseilléchez la femme qui allaite.

Comme tous les AINS, l'utilisation de ce médicament peut temporairemen­taltérer la fertilité féminine en agissant sur l’ovulation ; il est doncdéconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmesrencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests defertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Prévenir les patients de l’apparition possible, après la prise d'AINS, devertiges, de somnolence, de fatigue et de troubles visuels. Si cela se produit,les patients ne doivent pas conduire ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel’utilisation de certains AINS (surtout lorsqu’ils sont utilisés à dosesélevées et sur une longue durée) peut être associée à une légèreaugmentation du risque d’évènement thrombotique artériel (par exemple,infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voirrubrique 4.4).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de naturegastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragiesgastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez lesujet âgé, (voir rubrique 4.4). Des nausées, vomissements, diarrhées,fla­tulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale,melæna, hématémèse, exacerbation d’une recto-colite ou d’une maladie deCrohn (voir rubrique 4.4) ont été rapportées à la suite del’administration d’AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont étéobservées.

Œdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés enassociation au traitement par AINS.

La classification des effets indésirables selon la fréquence utilise laconvention suivante : fréquents (≥ 1/100), peu fréquents (< 1/100), trèsrares (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents : anémie, thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie.

Peu fréquent : anémie aplasique, anémie hémolytique, purpura nonthrombocyto­pénique (de Henoch-Schoenlein).

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : réaction d'hypersensibilité telles une anaphylaxie, maladiesérique.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Fréquent : anorexie.

Peu fréquent : hypoglycémie, hyperglycémie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : insomnie, nervosité, dépression, hallucinations, troublesde l'humeur, rêves anormaux, confusion mentale.

Affections du système nerveux

Fréquent : étourdissements, céphalées, somnolence.

Peu fréquent : paresthésie

Affections oculaires

Peu fréquent : gonflement des yeux, vision floue, irritation oculaire.

Il n'a pas été signalé de perturbations oculaires aux examensophtal­mologiques de routine et lors des contrôles à la lampe à fente.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent : vertiges, acouphènes.

Affections cardiaques

Fréquence Indéterminée: insuffisance cardiaque.

Affections vasculaires

Peu fréquent : vascularite.

Fréquence indéterminée: hypertension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : bronchospasme, épistaxis, dyspnée, crise d'asthme observéechez certains sujets notamment allergiques à l'aspirine et aux autresanti-inflammatoires non stéroïdiens.

Affections gastro-intestinales

Fréquents : stomatite, douleurs épigastriques, nausées, constipation,fla­tulence, diarrhée, douleurs abdominales, indigestion.

Peu fréquent : hémorragie gastro-intestinale, perforationgastro-intestinale, ulcère gastro-duodénal (dans de rares cas mortels).

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : ictère, hépatite (voir rubrique Mises en garde spécialeset précautions particulières d'emploi).

Si des anomalies de la fonction hépatique persistent ou s'aggravent ou s'ilsurvient des signes cliniques d'insuffisance hépatique ou des manifestation­sgénérales (éosinophilie, rash), le piroxicam doit être arrêté.

Fréquence indéterminée : exceptionnels cas de pancréatite.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquent : rash, prurit.

Peu fréquent : réaction de photosensibilité, éruption vésiculo-bulleuse,urticaire, aggravation d'urticaire chronique, œdème de Quincke, alopécie,onycho­lyse.

Très rare : réactions cutanées graves (SCARs): syndrôme de bulleuses àtype d'érythème polymorphe, d'ectodermose pluri-orificielle ou syndrome deStevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET ou maladie de Lyell)ont été rapportés (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautionsd'em­ploi").

Fréquence indéterminée : érythème pigmenté fixe (voirrubrique 4.4).

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : néphrite interstitielle, syndrome néphrotique, insuffisancerénale, nécrose papillaire rénale (voir rubrique «Mises en garde spécialeset précautions d'emploi")

Rare : Insuffisance rénale aiguë (IRA) fonctionnelle chez les patientsprésentant des facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

Troubles généraux

Fréquent: malaise.

Peu fréquent: œdème périphérique (voir rubrique « Mises en gardespéciales et précautions d'emploi »)

Fréquence indéterminée: rétention hydrosodée, hyperkaliémie (voirrubriques 4.4 et 4.5), œdèmes (notamment des membres inférieurs).

Effets indésirables liés à la voie d’administration

Fréquence indéterminée : réactions occasionnelles locales au sited’injection (sensations de brûlures, altérations tissulaires), y comprisdouleurs au point d’injection, minimes et transitoires.

Investigations

Fréquent: Diminution de l'agrégabilité plaquettaire et allongement dutemps de saignement, diminution du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite nonassociée à un saignement gastro-intestinal évident, BUN augmenté,élévation réversible du taux d'urée dans le sang et de lacréatininémie

Peu fréquent: test de la fonction hépatique modifié (augmentation le plussouvent transitoire et réversible des transaminases sériques, modification dutaux de bilirubine, recherche d’anticorps antinucléaires positifs, gain depoids ou perte de poids.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

· Transfert immédiat en milieu hospitalier.

· Traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

ANTI-INFLAMMATOIRE NON STEROIDIEN

(M: système locomoteur)

Le piroxicam est un anti-inflammatoire non stéroïdien du groupe desoxicams. Il possède les propriétés suivantes :

· activité antalgique,

· activité anti-pyrétique,

· activité anti-inflammatoire,

· inhibition des fonctions plaquettaires.

L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse desprostaglandines.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique du piroxicam est linéaire. Diverses études ontmontré l’absence de modification de la pharmacocinétique du piroxicam enfonction de l’âge.

Une étude pharmacocinétique comparative entre les formes injectable etorale a montré :

· Les taux plasmatiques de piroxicam après administration enintramusculaire sont significativement plus élevés qu’après administrationorale : pendant les 45 minutes, le premier jour et 30 minutes, le deuxièmejour ;

· Une bioéquivalence entre les deux formes.

Demi-vie d’élimination : environ 50 heures.

Après une injection intramusculaire de 40 mg de piroxicam, on obtient unCmax de 3,80 µg/ml en 45 minutes (Tmax).

La fixation aux protéines plasmatiques est importante : de l’ordre de99 pour cent.

Le piroxicam traverse rapidement la membrane synoviale ; les taux synoviauxsont, en moyenne, de 45 à 50 pour cent des taux sanguins.

La liaison aux protéines du liquide synovial est la même que la liaison auxprotéines plasmatiques.

Une étude préliminaire a montré que le piroxicam est présent dans le laitmaternel (environ 1 à 3 % des taux plasmatiques).

Le piroxicam est éliminé lentement. Il est presque totalementméta­bolisé.

Moins de 5 pour cent de la dose administrée sont éliminés inchangés dansles urines et les fèces.

Une des voies métaboliques importantes est l’hydroxylation du noyaupyridine de la chaîne latérale du piroxicam, suivi d’une glycuro conjugaisonet d’élimination urinaire.

Les taux sériques contrôlés après un an d’administration orale continuede 20 mg/jour de piroxicam sont équivalents à ceux de l’étatd’équilibre primitivement atteint.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Dihydrogénophos­phate de sodium dihydraté, nicotinamide, alcool, alcoolbenzylique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables,pro­pylèneglycol.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml en ampoule bouteille de 2 ml (verre jaune de type I). Boîte de1 ou 2.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 347 319 9 0 : 1 ml en ampoule bouteille de 2 ml (verre jaunetype I). Boîte de 1.

· 34009 361 153 7 8 : 1 ml en ampoule bouteille de 2 ml (verre jaunetype I). Boîte de 2.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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