PLAQUENIL 200 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PLAQUENIL 200 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sulfated'hydro­xychloroquine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....200 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (35,25 mg par comprimépelliculé).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement symptomatique d'action lente de la polyarthriter­humatoïde.

· Lupus érythémateux discoïde.

· Lupus érythémateux subaigu.

· Traitement d'appoint ou prévention des rechutes des lupussystémiques.

· Prévention des lucites.

· Traitement de l’arthrite juvénile idiopathique (en association avecd’autres traitements).

· Lupus érythémateux discoïde.

· Lupus érythémateux subaigu.

· Traitement d'appoint ou prévention des rechutes des lupussystémiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adulte

Traitement de la polyarthrite rhumatoïde :

· 2 à 3 comprimés par jour en traitement d'attaque, en 2 ou3 prises.

· 1 à 2 comprimés par jour en traitement d'entretien, en 1 ou2 prises.

Lupus érythémateux discoïde ou subaigu :

Initialement 1 à 2 comprimés par jour (200 à 400 mg/jour) jusqu'àdisparition des lésions, pouvant être augmentée à 3 comprimés (600 mg)par jour, en cas de non-réponse après 1 à 2 mois.

La posologie est réduite progressivement, après obtention de la rémission,à 100 mg par jour pendant plusieurs mois, voire 200 à 300 mg par semainesur plusieurs années.

Prévention des rechutes de lupus systémique :

Une posologie quotidienne de sulfate d’hydroxychlo­roquine ne dépassantpas 6,5 mg/kg de poids idéal est en général suffisante.

Prévention des lucites :

2 à 3 comprimés (soit 400 à 600 mg d'hydroxychlo­roquine) par jour àdébuter 7 jours avant le début de l'exposition solaire, puis à poursuivrependant les 15 premiers jours.

Population pédiatrique

La dose minimale efficace doit être utilisée et ne doit pas dépasser6,5 mg/kg­/jour de sulfate d’hydroxychlo­roquine en fonction du poidscorporel idéal. Le comprimé à 200 mg ne convient donc pas aux enfants d’unpoids idéal inférieur à 31 kg.

Voie orale.

Les comprimés sont à prendre après la fin des repas.

Elle peut se prolonger pendant plusieurs mois.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· rétinopathies,

· allaitement (voir rubrique 4.6),

· enfant de moins de 6 ans, en raison de la forme pharmaceutique nonadaptée avant cet âge,

· en cas d’association avec le citalopram, l’escitalopram,l'hy­droxyzine, la dompéridone et la pipéraquine en raison du risque majoré detroubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe (voirrubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Rétinopathie

Chez les patients atteints d’affections rhumatologiques ou dermatologiqu­estraités au long cours par des doses élevées d’hydroxychlo­roquine, unerétinopathie peut survenir.

Afin de dépister les complications rétiniennes liées à l’utilisation dece médicament, qui peut exceptionnellement mener à une maculopathiei­rréversible, il conviendra de rechercher une anomalie ophtalmologique avant ledébut ou dans les premières semaines du traitement chez les patients pourlesquels un traitement au long cours est envisagé.

Cette recherche d’une anomalie ophtalmologique peut être effectuée par unquestionnaire ciblé sur les troubles visuels, un examen du champ visuel et unetomographie en cohérence optique, complété si besoin par un fond d’œilavec clichés en autofluorescence et une éléctrorétino­graphiemultifo­cale.

Le caractère dose dépendant des effets indésirables oculaires ayant étéétabli, il conviendra de rechercher la dose minimale efficace.

En cours de traitement, les modalités et la fréquence de surveillanceop­htalmologique sont à définir en fonction de :

· La dose quotidienne prescrite :

Les doses d’hydroxychlo­roquine inférieures à 6,5 mg/kg/j sontconsidérées comme les doses à faible risque chez les patients présentant unpoids idéal. Les taux d’hydroxychlo­roquine retrouvés dans le tissu adipeuxétant très faibles, le poids absolu ne devra pas être utilisé dans ladétermination de la dose à administrer chez les patients obèses.

· La durée du traitement :

Aux doses inférieures à 6,5 mg/kg/j, le risque de perte permanente del’acuité visuelle est considéré comme faible pendant les 10 premièresannées de traitement.

· La présence de facteurs de risque supplémentaires comme l’âge dupatient supérieur à 65 ans, l’insuffisance rénale chronique, l’existenceéven­tuelle d’une atteinte oculaire préalable.

Chez les patients avec une acuité visuelle normale, traités par des dosesd’hydroxychlo­roquine considérées comme des doses à faible risque et sansautre facteur de risque préalable, un suivi ophtalmologique peut êtreeffectué une fois par an.

Chez les patients ayant une anomalie ophtalmologique préexistante ou unautre facteur de risque, un suivi ophtalmologique adapté plus rapproché peutêtre effectué.

Si une perturbation visuelle se produit (acuité visuelle, vision descouleurs…), le médicament devra être immédiatement interrompu et le patientsuivi attentivement en raison d’une aggravation possible de l’anomalie. Desmodifications rétiniennes (et des perturbations visuelles) peuvent progressermême après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Hypoglycémie

L’hydroxychlo­roquine peut provoquer une hypoglycémie sévère avec pertede connaissance pouvant mettre en jeu le pronostic vital chez des patientstraités ou non par des médicaments antidiabétiques (voir rubriques 4.5 et4.8). Les patients traités par hydroxychloroquine doivent être informés de cerisque et des symptômes associés.

Le taux de glucose sanguin devra être contrôlé et si nécessaire letraitement sera revu devant des symptômes cliniques évocateurs d’unehypoglycémie au cours du traitement par PLAQUENIL.

Allongement de l’intervalle QTc

L'hydroxychlo­roquine a le potentiel d’allonger l'intervalle QTc chezcertains patients à risque.

L'hydroxychlo­roquine doit être utilisée avec prudence chez les patientsprésentant un allongement de l’intervalle QT congénital ou acquis documentéet/ou des facteurs de risques connus d’allongement de l’intervalle QT telsque :

· maladie cardiaque, par exemple insuffisance cardiaque, infarctus dumyocarde,

· affections pro-arythmiques, par exemple bradycardie (< 50 bpm)

· antécédents de dysrythmies ventriculaires

· hypokaliémie et/ou hypomagnésémie non corrigées

· traitement concomitant par des agents allongeant l’intervalle QT (voirrubrique 4.5) car le risque d’arythmies ventriculaires pourrait alorsêtre accru.

L’amplitude de l’allongement de l’intervalle QT peut augmenter avecl’augmentation des concentrations du médicament. Par conséquent, la doserecommandée ne doit pas être dépassée (voir également rubriques4.8 et 4­.9).

Toxicité cardiaque chronique

Des cas de cardiomyopathie menant à une insuffisance cardiaqued’évo­lution fatale dans certains cas ont été rapportés chez des patientstraités par PLAQUENIL (voir rubriques 4.8 et 4.9). Le suivi clinique dessignes et symptômes de cardiomyopathie est conseillé et PLAQUENIL doit êtrearrêté si une cardiomyopathie se développe. Une toxicité chronique doitêtre recherchée quand des troubles de la conduction (bloc de branche/blocau­riculo-ventriculaire) aussi bien que de l’hypertrophie bi ventriculaire sontdiagnostiqués (voir rubrique 4.8).

Risque carcinogène

Les données de carcinogénicité animales sont disponibles seulement pourune espèce pour la substances apparentée chloroquine et cette étude étaitnégative (voir rubrique 5.3). Chez l’Homme, les données sont insuffisantespour écarter un risque augmenté de cancer chez les patients recevant untraitement au long cours.

Comportement suicidaire et troubles psychiatriques

Des comportements suicidaires et des troubles psychiatriques ont étérapportés chez certains patients traités par l'hydroxychlo­roquine (voirrubrique 4.8). Les effets indésirables psychiatriques se produisentgéné­ralement au cours du premier mois suivant le début du traitement parl’hydroxychlo­roquine et ont également été rapportés chez des patientssans antécédents de troubles psychiatriques. Il est conseillé aux patients deconsulter un médecin rapidement s'ils ressentent des symptômes psychiatriques­pendant le traitement.

Pustulose exanthématique aiguë généralisée

La survenue en début de traitement d’un érythème généralisé fébrileassocié à des pustules doit faire suspecter une pustulose exanthématiqu­egénéralisée (voir rubrique 4.8) ; elle impose l’arrêt du traitement etcontre-indique toute nouvelle administration.

Autres surveillances pour des traitements au long cours

Les patients sous traitement au long cours doivent avoir une surveillanceré­gulière de l’hémogramme et le traitement doit être arrêté en casd’anomalies de celui-ci.

De rares cas d’agranulocytose, d’aplasie médullaire (nécessitant unesurveillance régulière de l’hémogramme) ont été rapportés. Lors de lasurvenue de tels effets, le traitement par PLAQUENIL doit être arrêtéimmédiatement (voir rubrique 4.8).

Des neuromyopathies ont été rapportées. Elles peuvent être réversiblesmais la récupération peut prendre plusieurs mois. Lors de la survenue de telseffets, le traitement par PLAQUENIL doit être arrêté immédiatement (voirrubrique 4.8).

Tous les patients sous traitement au long cours doivent être soumis à unexamen périodique des fonctions des muscles squelettiques et des réflexestendineux. Si une faiblesse apparaît, le traitement doit être arrêté (Voirrubrique 4.8).

Des troubles extrapyramidaux peuvent survenir avec PLAQUENIL.

Utilisation prudente de l’hydroxychlo­roquine en cas d’insuffisance­hépatique ou rénale (adapter la posologie), de psoriasis (aggravation deslésions).

Chez les sujets atteints de porphyrie intermittente, la prised’hydroxychlo­roquine peut déclencher la survenue d’une crise aiguë.

L’hydroxychlo­roquine appartient à la classe des amino-4-quinoléines.D’au­tres médicaments de cette classe ont entraîné une hémolyse aiguë chezles sujets porteurs d’un déficit enzymatique en G6PD.

Bien qu’aucun cas d’hémolyse n’ait été rapporté avec cettesubstance, par principe, sa prescription chez ces personnes doit prendre encompte ce risque et le recours à une alternative thérapeutique, si elleexiste, est recommandé. Si la prescription de ce médicament est nécessaire,la survenue d’une hémolyse éventuelle devra être dépistée.

Les jeunes enfants sont particulièrement sensibles aux effets toxiques desamino-4-quinoléines. Par conséquent, les patients doivent être avertis de lanécessité de garder PLAQUENIL hors de la portée des enfants.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Citalopram ou escitalopram ou hydroxyzine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

+ Dompéridone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

+ Pipéraquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

+ Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT / susceptiblesd’in­duire une arythmie cardiaque

L'hydroxychlo­roquine doit être utilisée avec prudence chez les patientstraités par des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, parexemple les anti-arythmiques de classe IA et III, les antidépresseur­stricycliques, les antipsychotiques et certains anti-infectieux (lesantibactériens comme les fluoroquinolones (par exemple la moxifloxacine), lesmacrolides (par exemple l’azithromycine), les antirétroviraux (par exemple lesaquinavir), les antifongiques (par exemple le fluconazole), les médicamentsan­tiparasitaires (par exemple la pentamidine) en raison du risque accrud’arythmie ventriculaire (voir rubriques 4.4, 4.8 et 4.9). L’halofantrinene doit pas être administrée en association avec l'hydroxychlo­roquine.

+ Ciclosporine

Risque d’augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de lacréatininémie.

Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonctionrénale et adaptation de la posologie pendant l’association et aprèsl’arrêt de l’hydroxychlo­roquine.

+ Substrats de la glycoprotéine-P

Le potentiel d’inhibition de l'hydroxychlo­roquine sur les substrats de laP-gp n'a pas été évalué. Les observations in vitro montrent que toutes lesautres aminoquinoléines testées inhibent la P-gp. Par conséquent, il existeun potentiel d'augmentation des concentrations de substrat de la P-gp lorsquel'hydro­xychloroquine est administrée de façon concomitante.

Une augmentation des taux sériques de digoxine a été rapportée lorsque ladigoxine et l'hydroxychlo­roquine ont été coadministrés. La prudence estconseillée (par exemple, par la surveillance des effets indésirables ou desconcentrations plasmatiques, selon le cas) lorsque des substrats à indexthérapeutique étroit de la P-gp (par exemple la digoxine, la ciclosporine, ledabigatran) sont administrés de façon concomitante.

+ Hormones thyroïdiennes

Risque d’hypothyroïdie clinique chez les patients substitués par hormonesthyroïdi­ennes.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, sibesoin, de la posologie de l’hormone thyroïdienne pendant le traitement parl’hydroxychlo­roquine et après son arrêt.

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon

Diminution de l’absorption digestive de l’hydroxychlo­roquine.

L'administration concomitante avec des antiacides contenant du magnésium oudu kaolin peut entraîner une réduction de l'absorption de la chloroquine. Parextrapolation, l'hydroxychlo­roquine doit donc être administrée à au moinsdeux heures d'intervalle avec les antiacides ou le kaolin.

Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance del’hydroxychlo­roquine (plus de 2 heures, si possible).

+ Médicaments inhibiteurs enzymatiques

+ Cimétidine

Ralentissement de l’élimination de l’hydroxychlo­roquine et risque desurdosage. L'utilisation concomitante de la cimétidine, un inhibiteurfai­ble/modéré de plusieurs cytochromes, dont le CYP2C8 et le CYP3A4, aentraîné une multiplication par deux de l'exposition à la chloroquine. Parextrapolation, en raison des similitudes de structure et de voies d'élimination­métabolique entre l'hydroxychlo­roquine et la chloroquine, une interactionsi­milaire peut être observée pour l'hydroxychlo­roquine.

+ Autres

La prudence est recommandée (par exemple, la surveillance des effetsindésirables) lorsque des inhibiteurs forts ou modérés du CYP2C8 et du CYP3A4(par exemple le gemfibrozil, le clopidogrel, le ritonavir, l'itraconazole, laclarithromycine, le jus de pamplemousse) sont administrés de façonconcomitante.

+ Médicaments inducteurs enzymatiques

Une efficacité insuffisante de l'hydroxychlo­roquine a été rapportéelorsque la rifampicine, un puissant inducteur du CYP2C8 et du CYP3A4, a étéadministrée en concomitance. La prudence est conseillée (par exemple, par lasurveillance de l'efficacité) lorsque des inducteurs puissants du CYP2C8 et duCYP3A4 (comme la rifampicine, le millepertuis, la carbamazépine, lephénobarbital, la phénytoïne) sont administrés de façon concomitante.

+ Substrats du CYP2D6

Chez des patients recevant de l'hydroxychlo­roquine et une dose unique demétoprolol, un ligand du CYP2D6, la Cmax et l'ASC du métoprolol ont étémultipliées par 1,7, ce qui suggère que l'hydroxychlo­roquine est un faibleinhibiteur du CYP2D6. La prudence est conseillée (par exemple, par lasurveillance des effets indésirables ou des concentrations plasmatiques, selonle cas) lorsque des substrats du CYP2D6 à index thérapeutique étroit (parexemple la flécaïnide, la propafénone) sont administrés de façonconcomitante.

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène

L’utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants ou abaissant leseuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de lasévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment parla plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines etbutyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

Risque accru de convulsions.

+ Médicaments antiépileptiques

L’activité des médicaments antiépileptiques peut être altérée en casde prise concomitante d’hydroxychlo­roquine.

+ Médicaments hypoglycémiants

L’utilisation d’hypoglycémiants avec l’hydroxychlo­roquine peutentraîner une majoration de l’effet hypoglycémiant del’hydroxychlo­roquine.

+ Autres associations

Dans une étude d’interaction simple dose, il a été rapporté que lachloroquine réduit la biodisponibilité du praziquantel. Il n’existe pas dedonnées sur un effet similaire en cas de traitement par hydroxychloroquine. Parextrapolation, en raison de similarités de structure et de paramètresphar­macocinétiques entre l’hydroxychlo­roquine et la chloroquine, un effetsimilaire peut être attendu pour PLAQUENIL.

Il existe un risque théorique d’inhibition de l’activitéintra­cellulaire alpha-galactosidase quand l’hydroxychlo­roquine estadministré concomitamment à des médicaments à base d’agalsidase.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un nombre modéré de données chez des femmes enceintes (entre 300 et1000 grossesses prospectives) lors d’études observationnelles, ainsiqu’une méta-analyse avec une exposition importante à long terme(principa­lement dans l’indication des maladies auto-immunes) n’ont pasmontré une augmentation statistiquement significative du risque demalformations congénitales ou de toxicité foeto/neonatale en lien avecl’hydroxychlo­roquine. Des études sur animaux avec la chloroquine (structuresimi­laire) ont montré une toxicité sur la reproduction après une expositionimpor­tante de la femelle gestante (Voir section 5.3).

Chez l'Homme, l'hydroxychlo­roquine traverse le placenta, les concentration­ssanguines chez le fœtus sont similaires aux concentrations sanguinesmater­nelle.

L’hydroxychlo­roquine doit être évité pendant la grossesse sauf si del’avis du médecin, le bénéfice attendu est supérieur aux risquespotentiels encourus. Si le traitement avec l’hydroxychlo­roquine estnécessaire durant la grossesse, la dose efficace la plus faible devra êtreutilisée

En cas de traitement prolongé pendant la grossesse, tenir compte pour lesuivi de l'enfant, du profil d'effets indésirables de l'hydroxychlo­roquine,notam­ment ophtalmologiques.

L'hydroxychlo­roquine passe dans le lait maternel (en moyenne 2% de la dosematernelle après ajustement sur les poids corporels respectifs). Les donnéesdisponibles de sécurité chez l’enfant allaité ne permettent pas de conclureà un risque. L'allaitement est contre-indiqué en cas de traitement par cemédicament.

Les études chez l’animal ont montré une altération de la fertilitémasculine pour la chloroquine (voir rubrique 5.3). Il n’y a pas de donnéespertinentes chez l’Homme pour l’hydroxychlo­roquine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de troubles de l'accommodati­onattachés à l'emploi de ce produit.

4.8. Effets indésirables

La classification des évènements indésirables en fonction de leurfréquence est la suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et<1­/1000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Fréquent :

· Une vision floue due à des troubles de l'accommodation peut survenir.Elle est dose dépendante.

Peu Fréquent :

· Des modifications au niveau de la cornée (œdème, dépôts cornéens)ont été rapportées. Soit elles sont asymptomatiques, soit elles provoquentdes perturbations telles que des halos ou une photophobie. Elles sontréversibles à l'arrêt du traitement.

· Des rétinopathies avec des anomalies de la pigmentation rétinienne et duchamp visuel (incluant l’amputation du champ visuel) ont été rapportées etimposent l’arrêt immédiat du traitement.

· Les formes précoces des atteintes rétiniennes semblent êtreréversibles à l’arrêt de l’hydroxychlo­roquine. Ces atteintesréti­niennes peuvent être asymptomatiques au début ou peuvent se manifesterpar la survenue de scotomes à type d’anneau paracentral et péricentral oudes scotomes temporaux et de visions anormales des couleurs. Il existe cependantun risque de progression de cette atteinte même après l’arrêt dutraitement.

Fréquence indéterminée :

· Des cas de maculopathies et de dégénérescence maculaire ont étérapportés et peuvent être irréversibles (voir rubrique 4.4).

Très fréquent :

· Douleur abdominale, nausées.

Fréquent :

· Diarrhées, vomissements.

Ces symptômes disparaissent généralement dès la réduction de la dose ouà l’arrêt du traitement.

Fréquent :

· Prurit, éruption cutanée.

Peu fréquent :

· Modification ardoisée de la pigmentation de la peau ou des muqueuses,déco­loration des cheveux, alopécie. Ces anomalies disparaissent généralementaprès l’arrêt du traitement.

Fréquence indéterminée :

· Eruptions bulleuses incluant l’érythème polymorphe, le syndrome deStevens-Johnson et le syndrome de Lyell, syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse (DRESS syndrome), photosensibilité, dermite exfoliative,pus­tulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.4).

· La PEAG est à distinguer du psoriasis, bien que PLAQUENIL puisseprovoquer une aggravation de psoriasis. La PEAG peut être associée à de lafièvre et une hyperleucocytose. L’issue est généralement favorable aprèsarrêt du traitement.

Fréquence indéterminée :

· Des myopathies ont été rapportées conduisant à une faiblesseprogres­sive et à une atrophie des groupes de muscles proximaux. Ces myopathiespeuvent être réversibles après l’arrêt du traitement (voirrubrique 4.4).

Fréquence indéterminée :

· Cardiomyopathie qui peut mener à une insuffisance cardiaqued’évo­lution fatale dans certains cas (voir rubriques 4.4 et 4.9). Unetoxicité chronique doit être recherchée quand des troubles de la conduction(bloc de branche / bloc auriculo-ventriculaire) ou une hypertrophieven­triculaire sont diagnostiqués (voir rubrique 4.4). L’arrêt du médicamentpeut conduire à la guérison.

· Allongement de l’intervalle QT chez les patients à risque pouvantentraîner une arythmie (torsades de pointes, tachycardie ventriculaire) (voirrubriques 4.4 et 4.9).

Fréquence indéterminée :

· Aplasie médullaire (voir rubrique 4.4), anémies, anémies aplasiques,agra­nulocytoses, leuconeutropénies et thrombocytopénies.

Peu fréquent :

· Vertiges, acouphènes.

Fréquence indéterminée :

· Surdité.

Fréquent :

· Céphalées.

Fréquence indéterminée :

· Convulsions, neuropathie périphérique : diminution des réflexesostéo-tendineux, et anomalies de la conduction nerveuse (voir rubrique 4.4),troubles extrapyramidaux tels que dystonie, dyskinésie et tremblements (voirrubrique 4.4).

Fréquent :

· Labilité affective.

Peu fréquent :

· Nervosité.

Fréquence indéterminée :

· Comportement suicidaire, psychose, dépression, hallucinations, anxiété,agitation, confusion, délires, état maniaque et troubles du sommeil.

Peu fréquent :

· Anomalies des tests de la fonction hépatique.

Fréquence indéterminée :

· Hépatite fulminante.

Fréquence indéterminée :

· Urticaire, angiœdème et bronchospasme.

Fréquent :

· Anorexie.

Fréquence indéterminée :

· Hypoglycémie.

· Possibilité de crise aiguë de porphyrie chez les sujets atteints deporphyrie intermittente ou d'hémolyse aiguë chez les porteurs d'un déficit enGlucose-6-Phosphate Déshydrogénase.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

· Doses absorbées ≥ 25mg/kg.

Céphalées, étourdissements, troubles visuels, nausées, vomissements. Encas d’intoxication grave, un élargissement du complexe QRS, des bradycardies,un rythme nodal, un allongement de l’intervalle QT, un blocauriculo-ventriculaire, une tachycardie ventriculaire, des torsades de pointeset une fibrillation ventriculaire peuvent survenir. Certains symptômes sont devaleur pronostique très péjorative : hypotension, collapsus cardiovascula­ire,signes ECG (aplatissement de l’onde T, allongement de l’espace QT,élargissement du QRS) ; un arrêt respiratoire et cardiaque peut survenirbrutalement et précocement. Une hypokaliémie peut avoir lieu, probablement dueà une entrée de potassium dans les cellules, augmentant ainsi le risque dedysrythmie cardiaque. L’évolution peut être fatale en cas d’insuffisance­cardiaque, respiratoire ou de dysrythmie cardiaque.

Toute suspicion d’intoxication par l’hydroxychlo­roquine imposel’hospi­talisation. Quelle que soit la dose supposée ingérée, touteintoxication par l’hydroxychlo­roquine impose une prise en chargepré-hospitalière par un service mobile d’urgence. En attendantl’am­bulance, une perfusion IV avec une solution de remplissage peut êtreposée. En cas d’intoxication grave (dose supposée ingérée ≥ 4g ouhypotension et/ou signes ECG), le schéma thérapeutique d’urgence suivant estpréconisé :

· Adrénaline : 0,25 microgram­me/kg/min.

· Intubation, ventilation assistée.

· Diazépam : 2 mg/kg en 30 minutes, puis 2 à 4 mg/kg/24 heures.

L’hémodialyse ne permet pas une élimination rapide del’hydroxychlo­roquine en cas d’intoxication (la clairance de dialysereprésente 15% de la clairance totale). L’acidification des urines,l’hémo­dialyse, la dialyse péritonéale et l’exsanguinotran­sfusionn’appor­tent pas de bénéfice en cas de surdosage àl’hydroxychlo­roquine.

Un surdosage en amino-4-quinoléine est particulièrement dangereux chez lesnourrissons. De faibles doses de 1 à 2 g se sont avérées mortelles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres médicaments des désordresmusculo-squelettiques

(M : appareil locomoteur)

(D : dermatologie)

La substitution du groupe hydroxyéthyl au groupement éthyl sur la chaînelatérale de la 4-amino-quinoléïne lui confère une action anti-inflammatoireet antalgique.

L'effet antalgique peut apparaître rapidement. L'action sur les signesarticulaires est en général retardée.

Un ralentissement de la vitesse de sédimentation peut être observé.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Une étude réalisée (en 1989) chez 5 volontaires sains montre quel’hydroxychlo­roquine est bien absorbée. Sa biodisponibilité absolue aété estimée à environ 79 % (écart-type de 12 %). Après administratio­norale, les concentrations maximales plasmatiques ou sanguines sont atteintes en3 à 4 heures environ.

Au niveau sanguin, l’hydroxychlo­roquine s’accumule au niveau deshématies. Le rapport concentrations dans le sang par concentrations plasmatiqueest d’environ 7,2. La liaison aux protéines plasmatiques est modérée,d’environ 50%. L’hydroxychlo­roquine est caractérisée par un grand volumede distribution (5500 l, lorsqu'on l'évalue à partir des concentration­ssanguines, 44 000 l, lorsqu'on l'évalue à partir des concentration­splasmatiques), en raison de son accumulation importante dans les tissus et de sadistribution dans de nombreux tissus et cellules sanguines.

Le métabolisme de l’hydroxychlo­roquine n’est pas clairement élucidé.Les données disponibles suggèrent que l’hydroxychlo­roquine estprincipalement métabolisée en désethylhydro­xychloroquine et en deux autresmétabolites communs avec la chloroquine, la désethylchloroquine etbidésethylhy­droxychloroqu­ine. Les voies métaboliques, notammentl’im­plication des cytochromes P450, ne sont pas connues. On peut extrapoler àpartir de la chloroquine, que l'hydroxychlo­roquine pourrait êtremétabolisée in vitro par les mêmes cytochromes que la chloroquine, à savoirles CYP2C8 et CYP3A, et dans une moindre mesure par le CYP2D6. Aprèsadministration orale chronique et répétée de 200 mg et 400 mg de sulfated'hydro­xychloroquine une fois par jour à des patients adultes atteints delupus ou de polyarthrite rhumatoïde, les concentrations moyennes à l'étatd'équilibre étaient respectivement d'environ 450–490 ng/mL et 870–970ng/mL dans le sang.

Les prévisions des études pharmacocinétiques à dose unique indiquent quel'état d'équilibre des concentrations sanguines est atteint dans les 4 moissuivant le traitement.

L’hydroxychlo­roquine présente un profil d’élimination multiphasiqueavec une longue demi-vie d’élimination terminale de 30 à 50 jourscorres­pondant à un relargage de l’hydroxychlo­roquine à partie des tissusprofonds. L’excrétion est majoritairement fécale. Approximativement 20–25%du produit inchangé est éliminé par voie urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données de la littérature disponibles à ce jour ont montré que lachloroquine provoque des mutations géniques et/ou des cassures chromosomiquesdans des études in vitro et/ou in vivo.

Sur la base de rapports de littérature, des effets fœto-létaux ettératogènes (malformations oculaires) ont été rapportés chez les ratsaprès administration de doses de chloroquine élevées supérieures ou égalesà 250 mg/kg. Les études auto-radiographiques ont montré que lorsqu’elleest administrée en début ou en fin de la gestation, la chloroquines’ac­cumule dans les yeux et les oreilles.

Une étude effectuée sur des rats mâles après 30 jours de traitement avecla chloroquine par voie orale à 5 mg/jour a montré des modifications desparamètres spermatiques (viabilité, morphologie), et une diminution desconcentrations de testostérone, du poids des testicules, de l’épididyme, desvésicules séminales et de la prostate. Une diminution du taux de fertilité aégalement été observée chez le rat après administration intrapéritonéalede 10 mg/kg/jour.

Sur la base des études conduites, il a été démontré quel’hydroxychlo­roquine n’était pas génotoxique.

Aucune étude pertinente de cancérogénicité n’est disponible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, povidone, amidon de maïs, stéarate de magnésium.

Pelliculage:

Hypromellose, macrogol 4000, dioxyde de titane (E171), lactosemonohydraté.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 364 414 6 0 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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