PLIAGLIS 70 mg/70 mg par gramme, crème - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PLIAGLIS 70 mg / 70 mg par gramme, crème

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 gramme de crème contient 70 mg de lidocaïne et 70 mg detétracaïne

Excipient(s) à effet notoire :

parahydroxybenzoate de méthyle (E218) : 0,5 mg/g.

parahydroxybenzoate de propyle (E216) : 0,1 mg/g.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Crème.

Crème visqueuse de couleur blanche à blanchâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PLIAGLIS est indiqué chez l’adulte pour l’anesthésie locale de la peausaine avant une intervention dermatologique.

4.2. Posologie et mode d'administration

A utiliser chez l’adulte et le sujet âgé.

PLIAGLIS est à appliquer sur une peau saine à une épaisseur d’environ1mm pendant 30 minutes (environ 1,3 g de crème par 10 cm2) avant lesinterventions dermatologiques telles que la thérapie au laser à colorantpulsé, l’épilation au laser, le resurfaçage du visage au laser non-ablatif,les injections de produits de comblement, les abords vasculaires. A l’issuedu temps indiqué, il convient alors de décoller le film avantl’interven­tion.

PLIAGLIS est à appliquer sur une peau saine à une épaisseur d’environ1mm pendant 60 minutes (environ 1,3 g de crème par 10 cm2) avant lesinterventions dermatologiques telles que l’ablation des tatouages au laser,l’ablation des veines des jambes au laser. A l’issue du temps indiqué, ilconvient alors de décoller le film avant l’intervention.

La surface maximale d’application ne doit pas dépasser 400 cm2.

Insuffisance hépatique, rénale et cardiaque

PLIAGLIS doit être utilisé avec précaution chez les insuffisantshé­patiques, rénaux ou cardiaques (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de PLIAGLIS chez les enfants et adolescentsâgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Par conséquent, sonutilisation n’est pas recommandée chez cette population.

PLIAGLIS doit être utilisé chez un seul patient.

Voie cutanée uniquement.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

PLIAGLIS doit être appliqué par des professionnels de santé pour les actesportant sur le visage. En ce qui concerne les autres parties du corps,l’application de PLIAGLIS peut être réalisée par des professionnels desanté ou par les patients si ces derniers sont suffisamment informés sur latechnique d’application.

Il est recommandé aux patients et aux professionnels de santé d’éviterle contact direct avec la crème et avec la peau recouverte de crème afind’éviter tout risque de dermatite de contact.

PLIAGLIS ne doit jamais être appliqué avec les doigts.

PLIAGLIS doit être appliqué avec un instrument plat comme une spatule ou unabaisse-langue.

Se laver les mains aussitôt après avoir retiré et éliminé le film.

Pour les instructions concernant la manipulation et l’élimination dumédicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la lidocaïne, à la tétracaïne et à d’autresanesthé­siques de type amide ou ester, à l'acide para-aminobenzoïqu­e(métabolite de la tétracaïne), au parahydroxybenzoate de méthyle (E218), auparahydroxy­benzoate de propyle (E216) ou à l’un des autres excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Ne pas utiliser PLIAGLIS sur les muqueuses ou sur une peau abimée ouirritée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il faut éviter le contact avec les yeux. Des lésions graves de la cornéeont été observées lors de tests de produits similaires dans le cadre del’expérimentation animale. Il faut utiliser PLIAGLIS avec précaution àproximité des yeux. S'il y a contact avec l'œil, il faut le rincerimmédiatement avec de l'eau ou une solution saline et protéger l’œiljusqu'à ce que la sensibilité revienne.

Une fois le film de PLIAGLIS décollé, il convient d’enlever soigneusementtous les résidus du film avec une compresse.

Ne pas appliquer un pansement occlusif avant d’avoir éliminé PLIAGLIS dela peau.

Ne pas appliquer PLIAGLIS pour une durée supérieure à celle recommandéedans la rubrique 4.2.

De rares réactions allergiques ou anaphylactoîdes liées à la lidocaïne,à la tétracaïne ou à d’autres constituants de PLIAGLIS, peuvent survenir.La tétracaïne pourrait être à l’origine d’une incidence supérieure deces réactions par rapport à la lidocaïne (voir rubrique 4.8).

Plusieurs anesthésiques locaux, y compris la tétracaïne, ont étéassociés à une méthémoglobinémie. Les patients souffrant deméthémoglobinémie congénitale ou idiopathique sont plus sensibles auxmédicaments inducteurs de méthémoglobinémie.

Aucun cas de méthémoglobinémie n’a été rapporté au cours des essaiscliniques avec PLIAGLIS. Néanmoins, une attention particulière s’impose pours’assurer que les doses, les zones et les durées d’application sontconformes aux recommandations.

Il a été démontré que la lidocaïne inhibe la croissance virale etbactérienne. L’effet de PLIAGLIS sur les injections intradermiques de vaccinsvivants n’est pas établi. Il n’est donc pas recommandé de l’utiliseravant l’injection de vaccins vivants.

PLIAGLIS doit être utilisé avec précaution chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique, rénale ou cardiaque, ainsi que chez les sujets ayantune sensibilité accrue aux effets circulatoires systémiques de la lidocaïneet de la tétracaïne, comme les sujets atteints d’une maladie aigüe grave ousujets très affaiblis.

Les patients doivent éviter tout traumatisme involontaire à la peau (pargrattage, par frottement ou par exposition à des températures extrêmes)pendant la durée de l’effet anesthésiant de PLIAGLIS.

PLIAGLIS contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et duparahydroxy­benzoate de propyle (E216), composants susceptibles de provoquer desréactions allergiques (probablement retardées).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Le risque de toxicité systémique doit être pris en compte lors del'utilisation de PLIAGLIS chez des patients traités par des anti-arythmiques declasse I (tels que quinidine, disopyramide, tocainide et mexilétine), de classeIII (par exemple l’amiodarone) ou par d'autres produits contenant desanesthésiques locaux.

Les interactions suite à l’utilisation appropriée de PLIAGLIS sont peuprobables car les concentrations de lidocaïne et de tétracaïne au niveau duplasma sont très faibles en réponse à l’administration locale de dosesrecommandées de PLIAGLIS (voir rubrique 5.2).

Le risque potentiel de méthémoglobinémie est plus élevé chez lespatients utilisant des médicaments susceptibles d’induire un risque deméthémoglobinémie médicamenteuse (tels que les sulfonamides, naphthalène,dérivés nitrés et les nitrites, nitrofurantoÏne, nitroglycérine,ni­troprussiate, pamaquine et quinine).

En cas d'utilisation concomitante de PLIAGLIS et d’autres médicamentscon­tenant de la lidocaïne et/ou de la tétracaïne, le cumul des doses de tousles produits doit être pris en compte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas (ou peu) de données concernant l'utilisation de PLIAGLISpendant la grossesse. Les études sur l'animal ne démontrent pas d’effetsnéfastes directs ou indirects de la tétracaïne sur la reproduction en termede toxicité. De même, les études sur l'animal sont insuffisantes pourdéterminer la toxicité de la lidocaïne sur la reproduction (voir rubrique5.3). L'utilisation de PLIAGLIS chez la femme enceinte doit être envisagéeavec précaution.

La lidocaïne et la tétracaïne sont excrétées dans le lait maternel,cependant le risque chez le nouveau-né/nourrisson allaité est faible aux dosesrecommandées de PLIAGLIS.

L'allaitement peut, par conséquent, être poursuivi durant le traitement parPLIAGLIS, dès lors que le produit n’est pas appliqué sur les seins.

Il n’existe pas de données chez l’homme concernant les effets del’utilisation de la lidocaïne et de la tétracaïne sur la fécondité.

Les études sur l’animal n’ont pas démontré une altération de lafécondité par la lidocaïne et la tétracaïne.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

PLIAGLIS n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les réactions cutanées localisées au niveau du site d’application sontdes effets indésirables très fréquemment observés lors des essais cliniquesavec PLIAGLIS mais qui se sont avérées, en général, légères etréversibles. Les effets indésirables répertoriés, ci-dessous, comprennentles effets liés au traitement et l’érythème, l’œdème et ladécoloration cutanés évalués selon l’échelle d’évaluation desréactions cutanées. Les réactions indésirables au niveau du sited’application survenues chez plus de 10% des patients sont l’érythème etla décoloration cutanée. L’œdème cutané est une réaction indésirablefré­quente. Toutes les autres réactions indésirables concernent moins de 1%des patients.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables classés par classede système d'organes et par fréquence utilise la convention suivante : trèsfréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100 jusqu'à < 1/10) ; peufréquents (≥ 1/1.000 jusqu'à < 1/100) ; rares (≥ 1/10.000 jusqu'à< 1/1.000) ; très rares (< 1/10.000) ; indéterminés (ne peuvent êtreestimé sur la base des données disponibles). La plupart des effetsindésirables rapportés ci-dessous sont survenus au niveau du sited’application de la crème.

De rares réactions allergiques ou anaphylactoïdes liées à la lidocaÏne,à la tétracaïne ou à d’autres constituants de PLIAGLIS, peuvent survenir(voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables systémiques suite à une utilisation appropriée dePLIAGLIS sont peu probables étant donné les faibles doses de lidocaïne ettétracaïne absorbées (voir rubrique 5.2).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage avec PLIAGLIS est peu probable mais les symptômes dus à unetoxicité systémique seraient semblables à ceux observés avec les autresanesthésiques locaux c’est-à-dire, des symptômes d’excitation du systèmenerveux central (SNC) et, dans les cas graves, une dépression du SNC et dumyocarde.

En cas de surdosage, il faut maintenir une surveillance étroite du patient.Des symptômes neurologiques sévères (crises d'épilepsie, dépression duSNC), peuvent apparaître à une concentration plasmatique de lidocaïne aussifaible que 1000 ng/ml. Les concentrations toxiques de lidocaïne(>5000n­g/ml) se manifestent par des troubles du SNC incluant un risque decrises épileptiques. En cas de symptômes de surdosage, un traitementsym­ptomatique tel qu'une ventilation assistée et un traitement par unmédicament antispasmodique seront nécessaire. La dialyse est de valeurnégligeable dans le traitement d’un surdosage aigu de lidocaÏne ou detétracaïne. Compte tenu de la lente absorption systémique, tout patientprésentant des symptômes de toxicité sera gardé en observation pendantplusieurs heures après le traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anesthésique local, amides ; code ATC :N01BB52

PLIAGLIS permet d’avoir une anésthésie cutanée locale lorsqu’il estappliqué sur une peau saine en libérant la lidocaïne et la tétracaïne dansl’épiderme et le derme, où elles s’accumulent, à proximité desrécepteurs de la douleur et des terminaisons nerveuses. La lidocaïne et latétracaïne bloquent les canaux ioniques sodiques nécessaires àl’initiation et à la conduction des influx nerveux ce qui entraîne uneanesthésie locale. L’intensité de l’anesthésie dépend du tempsd'application.

Dans une étude clinique de pharmacodynamie (test du « pique touche » n=40), la durée moyenne et médiane d’anesthésie étaient respectivement de9,4 et 11 heures, avec une durée minimum de 2 heures et un maximum de13 heures.

L’efficacité et la tolérance de Pliaglis ont été évaluées dans12 études cliniques de phase III (randomisées, en double aveugle,contrôlées versus placebo) incluant 669 patients adultes, avant différentesin­terventions dermatologiques.

PLIAGLIS et le placebo ont été appliqués sur 2 surfaces comparablespendant 30 minutes pour des actes tels que les injections de produits decomblement, l’épilation au laser, le resurfaçage du visage par lasernon-ablatif, la thérapie au laser à colorant pulsé (2 études avec 20 mind’appli­cation) et les abords vasculaires. La crème a été appliquée pendant60 minutes pour l’ablation des tatouages par laser et l’ablation des veinespar laser. Dans chaque étude le traitement par PLIAGLIS s’est traduit par unediminution statistiquement significative de la douleur par rapport au placebo(sauf dans une étude concernant l’abord vasculaire). La douleur étaitévaluée par les patients et mesurée sur une Echelle Visuelle Analogique (EVA)graduée de 0 à 100mm.

Tableau 1: Résumé des études cliniques de phase III pour PLIAGLIS

L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec PLIAGLISen anesthésie locale dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique(voir rubrique 4.2 pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'exposition systémique des deux substances actives dépend de la dose, dela durée d'application, de l'épaisseur de la peau (variable selon la partie ducorps) et de l'état de la peau.

Chez l’adulte, l’application de 59 g de PLIAGLIS sur une surface de400 cm2 pendant une durée allant jusqu’à 120 minutes, donne un pic moyende concentration plasmatique de lidocaïne de 139 ng/ml avec un pic maximal de220 ng/ml. L’exposition systémique à la lidocaïne, mesurée par Cmax etAUC0–24, est proportionnelle à la surface d’application et augmentejusqu’au temps d’exposition de 60 minutes. La Cmax est proportionnelle aupourcentage de surface corporelle recouverte, avec une couverture de 2,5 %(400 cm²) pour 30 minutes donnant une concentration maximale de lidocaïne de60 ng/ml. Les concentrations plasmatiques de tétracaïne n’étaient pasmesurables (<0,9 ng/ml) chez l’adulte.

Suite à l’administration intraveineuse de lidocaïne à des volontairessains, le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 0,8 à1,3 l/kg. Environ 75 % de la lidocaïne est lié aux protéines plasmatiques(prin­cipalement l'alpha-1-glycoprotéine acide). Le volume de distribution et defixation de la tétracaïne aux protéines plasmatiques n'ont pu êtredéterminé car ce produit est rapidement hydrolysé dans le plasma.

La lidocaïne est éliminée principalement par métabolisation. Latransformation en mono-éthyl-glycine-xylidine (MEGX) puis en glycine-xylidine(GX) se fait principalement par la médiation de CYP1A2 et, dans une moindremesure, par le CYP3A4. Le MEGX est également métabolisé en 2,6-xylidine. La2,6-xylidine est ensuite métabolisée par le CYP2A6 en 4-hydroxy-2,6-xylidinequi constitue le principal métabolite urinaire (80 %) et est excrétée sousforme conjuguée. MEGX à une activité pharmacologique similaire à celle de lalidocaïne alors que le GX a une activité pharmacologique plus faible.

La tétracaïne subit une hydrolyse rapide par les estérases plasmatiques.Les principaux métabolites de la tétracaïne sont l'acide para-aminobenzoïqueet le diéthylaminoét­hanol, ayant chacun une activité non déterminée.

L'importance du métabolisme cutané de la lidocaïne et de la tétracaïnen’est pas connue. La lidocaïne et ses métabolites sont excrétés par lesreins. Plus de 98 % d'une quantité absorbée de lidocaïne est retrouvé dansles urines sous forme de métabolites ou sous forme inchangée. Moins de 10 %de la lidocaïne inchangée est excrété chez l'adulte ; environ 20 % delidocaïne inchangée est excrété chez le nouveau-né. La clairancesystémique est d'environ 8–10 ml/min/kg.

Après administration intraveineuse, la demi-vie d'élimination plasmatiquemoyenne de la lidocaïne est d'environ 1,8 heure. La demi-vie d’élimination­plasmatique moyenne de la lidocaïne après 30 minutes d’une applicationlocale de 9 g (200 cm²) de PLIAGLIS va jusqu’à 12,1 heures ; il y a doncun dépôt de lidocaïne au niveau de la peau qui libère le médicament dans lacirculation. La demi-vie et la clairance de la tétracaïne n'ont pas étéétablies chez l'homme, mais l'hydrolyse plasmatique est rapide.

Personnes agées :

Après application de 31 g de PLIAGLIS sur une surface de 400 cm2 pendant60 minutes (n = 12) chez des sujets âgés (65 ans-78 ans), le tauxplasmatique maximal de lidocaïne est de 48 ng/ml. Ces taux sont identiques ouinférieurs à ceux constatés chez les patients plus jeunes à des dosesidentiques de PLIAGLIS.

Insuffisance cardiaque, rénale et hépatique :

Aucune étude de pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée dans lecas d’insuffisance cardiaque, rénal ou hépatique. La demi-vie de lalidocaïne peut se trouver augmentée chez les insuffisants cardiaques ouhépatiques. La demi-vie de la tétracaïne n'a pas été établie en raison deson hydrolyse plasmatique rapide.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Toxicologie sur la reproduction :

Lidocaïne : Il n'a été observé aucun effet sur la fécondité chez le ratmâle ou femelle. Il n'a été observé aucun effet tératogène lors desétudes portant sur le développement embryo-fœtal au cours desquelles des ratsou des lapins ont été traités pendant la période de l'organogenèse­.Cependant, les études animales relatives aux effets sur la grossesse, laparturition ou le développement postnatal sont incomplètes.

Tétracaïne : Il n'a été observé aucun effet sur la fécondité chez lerat. Il n'a été observé aucun effet tératogène lors des études portant surle développement embryo-fœtal au cours desquelles des rats ou des lapins ontété traités pendant l'organogenèse. Aucun effet n'a été observé sur laprogéniture des rats femelles traités par une dose materno-toxique en fin degrossesse et pendant l'allaitement. Aucune donnée sur l'exposition systémiquechez le rat étant disponible, une comparaison avec l'exposition chez l'homme nepeut être établie.

Lidocaïne et tétracaïne : Il n'a été observé aucun effettératogénique lors des études sur le développement embryo-fœtal et letraitement pendant l’organogénèse.

Génotoxicité et carcinogénèse :

Les études de génotoxicité réalisées avec la lidocaïne et latétracaïne ont donné des résultats négatifs. Le potentiel cancérogène dela lidocaïne et de la tétracaïne n'a pas été étudié. La 2,6-xylidine,métabolite de la lidocaïne, a un potentiel génotoxique in vitro. Dans lecadre d'une étude du pouvoir cancérogène chez le rat incluant une expositionà la 2,6-xylidine in utero, postnatale, et tout au long de la vie, des tumeursont été observées dans les fosses nasales, le foie et au niveau del'hypoderme. La pertinence clinique des tumeurs observées en cas d'utilisationà court terme/intermit­tente/par voie locale de la lidocaïne est inconnue.Cependant, compte tenu de la courte durée du traitement par PLIAGLIS, aucuneffet cancérogène n'est attendu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophosphate de calcium anhydre, eau purifiée, alcool polyvinylique,va­seline blanche, palmitate de sorbitan, parahydroxybenzoate de méthyle (E218),parahy­droxybenzoate de propyle (E216).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C), y compris aprèsouverture.

Ne pas congeler.

Une fois sorti du réfrigérateur, PLIAGLIS ne doit pas être remis auréfrigérateur. Il doit être conservé à une température ne dépassant pas25°C et doit être utilisé dans les 3 mois. Il est recommandé de noter surla boite la date à laquelle PLIAGLIS a été sorti du réfrigérateur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Tube en PEHD laminé à tête en PEHD, bouchon en polypropylène.

Tubes de 15 g et 30 g.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GALDERMA INTERNATIONAL

20, AVENUE ANDRE PROTHIN

TOUR EUROPLAZA

LA DEFENSE 4

92927 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 224 112 7 9 : 15 g en tube (PEHD laminé)

· 34009 224 113 3 0 : 30 g en tube (PEHD laminé)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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