PONSTYL 250 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PONSTYL 250 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acideméfénami­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........250 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement symptomatique des douleurs d'intensité légère à modérée(céphalées, douleurs dentaires) ;

· Douleurs de l'appareil locomoteur ;

· Dysménorrhées après recherche étiologique ;

· Ménorragies fonctionnelles (restant inexpliquées après enquêteétiologique systématique).

4.2. Posologie et mode d'administration

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée parl’utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée detraitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voirrubrique 4.4).

La posologie est à répartir en 3 prises.

Traitement des douleurs :

1 à 2 gélules à 250 mg par prise, 3 fois par jour, soit 750 mg à1500 mg par jour.

La posologie doit être réduite chez le sujet âgé.

Traitement des dysménorrhées :

2 gélules à 250 mg, 3 fois par jour, soit 1500 mg par jour.

Traitement des ménorragies fonctionnelles inexpliquées :

La posologie est de 500 mg à 1500 mg par jour, soit 2 gélules 1 à3 fois par jour, dès le premier jour des règles pendant 2 à 5 jours, sanstoutefois dépasser 5 jours de traitement par cycle.

Voie orale.

Réservé à l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans.

Les gélules sont à avaler telles quelles, avec un grand verre d'eau, aumoment des repas.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· antécédents d'allergie ou d'asthme déclenché par la prise d'acideméfénamique ou de substances d’activités proches telles que les autresAINS, l’acide acétylsalicylique ;

· grossesse, à partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd’a­ménorrhée) (voir rubrique 4.6) ;

· antécédents d’hémorragie ou de perforation digestive au cours d’unprécédent traitement par AINS ;

· ulcère peptique évolutif, antécédents d’ulcère peptique oud’hémorragie récurrente (2 épisodes distincts ou plus d’hémorragie oud’ulcération objectivés) ;

· insuffisance hépato-cellulaire sévère ;

· insuffisance cardiaque sévère ;

· insuffisance rénale sévère ;

· enfant de moins de 12 ans ;

· en association au mifamurtide (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation concomitante de PONSTYL 250 mg, gélule avec d’autres AINSpar voie systémique (hors acide acétylsalicylique), y compris les inhibiteurssé­lectifs de la cyclooxygénase 2 (cox-2), doit être évitée. L’associationde deux AINS par voie systémique peut augmenter la fréquence des ulcères etsaignements gastro-intestinaux.

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée parl’utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée detraitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voirrubrique 4.2 et paragraphes „Effets gastro-intestinaux“ et „Effetscardio­vasculaires et cérébro-vasculaires“ ci-dessous).

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à unesinusite et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestation allergiquelors de la prise d'acide acétylsalicylique et/ou d'anti-inflammatoire nonstéroïdien plus élevé que le reste de la population.

L'administration de cette spécialité peut entraîner une crise d'asthme,notamment chez certains sujets allergiques à l'acide acétylsalicylique ou àun AINS (voir rubrique 4.3).

Sujet âgé

Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables auxAINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforations pouvantêtre fatales (voir rubrique 4.2 et ci-dessous).

Effets gastro-intestinaux

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfoisfatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment dutraitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte oud'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves.

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinaleaugmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédentsd'ul­cère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou deperforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujet âgé. Chez cespatients, le traitement doit être débuté à la posologie la plus faiblepossible. Un traitement protecteur de la muqueuse (par exemple misoprostol ouinhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, commepour les patients nécessitant un traitement par de faible dose d’acideacétyl­salicylique ou traités par d’autres médicaments susceptiblesd’au­gmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous etrubrique 4.5).

Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'ils'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel(en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début detraitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant destraitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération oud'hémorragie, comme les corticoïdes administrés par voie orale, lesanticoagulants oraux tels que la warfarine, les dérivés de type coumarine etles nouveaux anticoagulants oraux (comme apixaban, dabigatran, rivaroxaban) lesinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et lesantiagrégants plaquettaires comme l'acide acétylsalicylique (voir rubrique4.5) de même que chez les patients consommant de l’alcool.

En cas d'apparition d'hémorragie ou d'ulcération survenant chez un patientrecevant PONSTYL 250 mg, gélule, le traitement doit être arrêté.

Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroitesurveillance chez les malades présentant des antécédents de maladiesgastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raisond'un risque d'aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).

Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez lespatients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance­cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d'œdèmeayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à dosesélevées et sur une longue durée) peut être associée à une légèreaugmentation du risque d'évènements thrombotiques artériels (par exemple,infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) pouvant être fatals.Une augmentation relative du risque semble être similaire chez tous lespatients, qu’ils présentent ou non une maladie cardiovasculaire ou desfacteurs de risque cardiovasculaire. Toutefois, les patients présentant unemaladie cardiovasculaire connue ou des facteurs de risque cardiovascula­irepeuvent avoir un risque plus élevé en termes d’incidence absolue, en raisondu risque plus élevé qu’ils présentent au départ. Les données sontactuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation du risque pourl’acide méfénamique.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisancecar­diaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artériellepérip­hérique, et/ou ayant un antécédent d'accident vasculaire cérébral (ycompris l'accident ischémique transitoire) ne devront être traités parl’acide méfénamique qu'après une évaluation attentive du rapportbénéfi­ce/risque.

Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d'untraitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risquespour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, unehyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique).

Les médecins et les patients doivent être avertis du risquecardiovas­culaire, même en l’absence de symptômes cardiovascula­iresantérieur­s. Les patients doivent en outre être informés des signes etsymptômes de toxicité cardiaque grave et des actions à entreprendre s’ilssurviennent.

Effets cutanés

Des réactions cutanées graves, dont certaines d'évolution fatale, incluantune réaction médicamenteuse avec éosinophilie et des symptômes systémiques(syn­drome DRESS), des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnsonet des syndromes de Lyell ont été très rarement rapportées lors detraitements par AINS (voir rubrique 4.8).

L'incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début detraitement, le délai d'apparition se situant, dans la majorité des cas,pendant le premier mois de traitement. PONSTYL 250 mg, gélule devra êtrearrêté dès l'apparition d'un rash cutané, de lésions des muqueuses ou detout autre signe d'hypersensibilité.

La varicelle peut exceptionnellement être à l’origine de gravescomplications infectieuses cutanées et des tissus mous. A ce jour, le rôlefavorisant des AINS dans l’aggravation de ces infections ne peut êtreécarté. Il est donc prudent d’éviter l’utilisation de PONSTYL 250 mg,gélule en cas de varicelle.

Insuffisance rénale fonctionnelle

Les AINS, en inhibant l'action vasodilatatrice des prostaglandines rénales,sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle pardiminution de la filtration glomérulaire. Cet effet indésirable est dosedépendant.

En début de traitement ou après une augmentation de la posologie, unesurveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée chez lespatients présentant les facteurs de risque suivants :

· sujets âgés,

· médicaments associés tels que: IEC, sartans, diurétiques (voirrubrique 4.5),

· hypovolémie quelle qu'en soit la cause,

· insuffisance cardiaque,

· insuffisance rénale chronique,

· syndrome néphrotique,

· néphropathie lupique,

· cirrhose hépatique décompensée.

Effets hépatiques

Des élévations limites d'un ou plusieurs tests de la fonction hépatiquepeuvent survenir chez certains patients recevant de l’acide méfénamique.Avec la poursuite du traitement, ces élévations peuvent progresser, demeureressen­tiellement stables ou être transitoires. Un patient présentant dessymptômes et / ou des signes évocateurs d'une atteinte hépatique, ou unrésultat de la fonction hépatique anormal, doit être surveillé durant letraitement par l'acide méfénamique à la recherche de signes de développementd'une réaction hépatique plus sévère. Si les tests hépatiques anormauxpersistent ou s’aggravent, si les signes cliniques et les symptômescompa­tibles avec une maladie du foie se développent, ou si des manifestation­ssystémiques se produisent, l'acide méfénamique doit être arrêté.

Rétention hydro-sodée

Rétention hydro-sodée avec possibilité d'œdèmes, d'HTA ou de majorationd'HTA, d'aggravation d'insuffisance cardiaque. Une surveillance clinique estnécessaire, dès le début de traitement en cas d'HTA ou d'insuffisance­cardiaque. La pression sanguine doit être surveillée étroitement àl’initiation et pendant le traitement. Une diminution de l'effet desantihyperten­seurs est possible (voir rubrique 4.5).

Hyperkaliémie

Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement concomitant pardes médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5). Une surveillanceré­gulière de la kaliémie doit être effectuée dans ces circonstances.

L’acide méfénamique, comme tout médicament inhibiteur de la synthèsedes cyclooxygénases et des prostaglandines, peut altérer la fertilité. Sonutilisation n’est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir unenfant.

Le métabolisme de l’acide méfénamique au niveau du foie se faitprincipalement par l’intermédiaire du cytochrome P450 CYP2C9. L’acideméfénamique doit être administré avec précaution chez les patients connusou suspectés d’être des métaboliseurs lents sur la base du génotypage oudes antécédents/ex­périences antérieures avec d’autres substrats duCYP2C9, car ils sont susceptibles d’atteindre des niveaux plasmatiquesa­normalement élevés en raison d’une clairance métabolique réduite.

L’administration concomitante des AINS, notamment l’acide méfénamique,avec les anticoagulants oraux augmente le risque d’hémorragiegastro-intestinale ou non et doivent être administrés avec précaution. Lesanticoagulants oraux incluent la warfarine, les dérivés de type coumarine etles nouveaux anticoagulants oraux (comme apixaban, dabigatran, rivaroxaban). Lesparamètres de la coagulation et l’INR doivent être surveillés chez lespatients prenant de la warfarine/des anticoagulants de type-coumarine (voirrubrique 4.5). Ce médicament contient du lactose. Son utilisation estdéconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, undéficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou dugalactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'administration simultanée d'acide méfénamique avec les produits suivantsnécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique dumalade :

+ Mifamurtide

Aux doses élevées d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, risque demoindre efficacité du mifamurtide.

+ Autres anti-inflammatoires non stéroïdiens

Avec les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens : majoration du risqueulcérogène et hémorragique digestif.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g parprise et/ou ≥ 3 g par jour), et à des doses antalgiques ou antipyrétiques(≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de lamuqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme lawarfarine (voir rubrique 4.4).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite etvoire biologique.

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires etapparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueusegastro­duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite. Nepas dépasser quelques jours de traitement par les AINS.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l’association ne peut être évitée, surveiller étroitement lalithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et aprèsl'arrêt de l'anti-inflammatoires non stéroïdien.

+ Méthotrexate, utilisé à des doses supérieures à 20 mg par semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Nicorandil

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestives.

+ Pemetrexed chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min)

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de saclairance rénale par les AINS).

+ Ciclosporine, tacrolimus

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez lesujet âgé.

Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l’AINS.

+ Cobimétinib

Augmentation du risque hémorragique.

Surveillance clinique.

+ Diurétiques

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté,sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée) par diminution de lafiltration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse desprostaglandines rénales. Ces effets sont généralement réversibles. Parailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant l'association.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté,sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée), par diminution de lafiltration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse desprostaglandines rénales. Ces effets sont généralement réversibles. Parailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant l’association.

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (sujet âgé,déshydratation, traitement associé avec diurétiques, altération de lafonction rénale), par diminution de la filtration glomérulaire secondaire àune diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Ces effets sontgénéralement réversibles. Par ailleurs, réduction de l’effetantihy­pertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant l’association.

+ Méthotrexate, utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à 20 mgpar semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines del'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonctionrénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Pemetrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de saclairance rénale par les AINS).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

+ Tenofovir disoproxil

Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir, notamment avec desdoses élevées de l’anti-inflammatoire ou en présence de facteurs de risqued’insuf­fisance rénale.

En cas d’association, surveiller la fonction rénale.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-agrégantes (de 50 mg à375 mg en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

L’acide méfénamique interfère sur l’effet antiplaquettaire del’aspirine à faibles doses, et peut donc interférer sur l’actionprophy­lactique de l’aspirine dans le traitement des pathologiescar­diovasculaires.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)

Augmentation du risque d’ulcération et d’hémorragie gastro-intestinale(voir rubrique 4.4).

+ Anti-agrégants plaquettaires

Augmentation du risque d’hémorragie gastro-intestinale (voirrubrique 4.4).

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires etapparentés (à doses préventives)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol) (y compris collyres)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

+ Deferasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Autres hyperkaliémiants (aceclofenac, acide mefenamique, acide niflumique,acide tiaprofenique, alminoprofene, amiloride, azilsartan, benazepril,can­desartan cilexetil, canrenoate de potassium, captopril, celecoxib,ciclos­porine, cilazapril, dalteparine sodique, danaparoide sodique, desirudine,dex­ketoprofene trometamol, diclofenac, drospirenone, enalapril, enoxaparine,e­plerenone, eprosartan, etodolac, etorecoxib, fenbufene, fenoprofene,flur­biprofene, fondaparinux, fosinopril, heparine calcique, heparine sodique,heparine sodique/iodure de sodium, ibuprofene, imidapril, indometacine,ir­besartan, ketoprofene, lepirudine, lisinopril, losartan, meloxicam, moexipril,mor­niflumate, nabumetone, nadroparine calcique, naproxene, nimesulide,ol­mesartan, parecoxib, perindopril tert-butylamine, phenylbutazone, piroxicam,piroxicam-betadex, potassium, quinapril, ramipril, reviparine, rofecoxib,spi­rapril, spironolactone, sulindac, tacrolimus, telmisartan, tenoxicam,tin­zaparine, trandolapril, triamterene, trimethoprime, valdecoxib, valsartan,zofe­nopril)

Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine et le tacrolimus, letriméthoprime.

L’association de ces médicaments majore le risque d’hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple,est à moindre risque dès l’instant que sont mis en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaitre les risques et les niveaux de contraintes spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois certaines substances, comme le trimethoprime, ne font pas l’objetd’inte­ractions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuventagir comme facteurs favorisant lorsqu’ils sont associés à d’autresmédicaments comme ceux déjà mentionné dans ce chapeau.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Majoration du risque hémorragique.

+ Agents hypoglycémiants

Des modifications des effets des agents hypoglycémiants ont étérapportées en présence d’AINS. En conséquence, l’acide méfénamique doitêtre administré avec précaution chez les patients traités par des agentshypogly­cémiants.

+ Médicaments mixtes adrénergiques-sérotoninergiques

Augmentation du risque hémorragique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les AINS peut affecterle déroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon oudu fœtus.

Risques associés à l’utilisation au cours du 1er trimestre

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation durisque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, aprèstraitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début degrossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moinsde 1% dans la population générale, à approximativement 1,5 % chez lespersonnes exposées aux AINS. Le risque paraît augmenter en fonction de la doseet de la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré quel’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines­provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de lalétalité embryo-foetale.

De plus, une incidence supérieure de certaines malformations, y compriscardio­vasculaires, a été rapportée chez des animaux ayant reçu un inhibiteurde la synthèse des prostaglandines au cours de la phase d’organogénèse dela gestation.

Risques associés à l’utilisation à partir de la 12ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

· A partir de la 12ème semaine d’aménorrhée et jusqu’à lanaissance, tous les AINS, par l’inhibition de la synthèse desprostaglandines, peuvent exposer le fœtus à une atteinte fonctionnelle­rénale :

o in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise enroute de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible àl'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une expositionpro­longée.

o à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peutpersister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec unrisque d'hyperkaliémie sévère retardée).

Risques associés à l’utilisation au-delà de la 24ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

Au-delà de la 24ème semaine d’aménorrhée, les AINS peuvent exposer lefœtus à une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canalartériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canalartériel peut survenir à partir du début du 6ème mois (au-delà de la 24èmesemaine d’aménorrhée) et peut conduire à une insuffisance cardiaque droitefœtale ou néonatale voire à une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autantplus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Ceteffet existe même pour une prise ponctuelle.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

– un allongement du temps de saignement du fait d’une actionanti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faiblesdoses de médicament ;

– une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de termeou un accouchement prolongé.

En conséquence :

Sauf nécessité absolue, ce médicament ne doit pas être prescrit chez unefemme qui envisage une grossesse ou au cours des 5 premiers mois de grossesse(24 pre­mières semaines d’aménorrhée). Si ce médicament est administréchez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de 6 mois, ladose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la pluscourte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

A partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semaines d'aménorrhée) :toute prise de ce médicament, même ponctuelle, est contre-indiquée. Une prisepar mégarde à partir de cette date justifie une surveillance cardiaque etrénale, fœtale et/ou néonatale selon le terme d'exposition. La durée decette surveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de lamolécule

Les AINS passant dans le lait maternel, ce médicament est déconseillé chezla femme qui allaite.

Comme tous les AINS, l'utilisation de ce médicament peut temporairemen­taltérer la fertilité féminine en agissant sur l’ovulation ; il est doncdéconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmesrencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests defertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Prévenir les patients de l'apparition possible de vertiges, somnolence,vision trouble.

4.8. Effets indésirables

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel’utilisation de certains AINS (surtout lorsqu’ils sont utilisés à dosesélevées et sur une longue durée) peut être associée à une légèreaugmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple,infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voirrubrique 4.4).

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés sont denature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, des perforations ou dessaignements gastro-intestinaux, parfois fatals, peuvent survenir, en particulierchez le sujet âgé (voir rubrique 4.4).

Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipations,dys­pepsies, stomatites ulcératives, douleurs abdominales, melaenas,héma­témèses, exacerbations d’une recto-colite ou d’une maladie de Crohn(voir rubrique 4.4) ont été rapportés à la suite de l'administration d'AINS.Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.

L’incidence des effets secondaires gastro-intestinaux est diminuée parl’absorption de l'acide méfénamique pendant les repas. L'intensité de ceseffets, qui est dose-dépendante, est généralement diminuée avec uneréduction posologique et éventuellement dès l’arrêt du traitement.

Œdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés enassociation avec un traitement par AINS.

Très rarement des réactions bulleuses (comprenant le syndrome deStevens-Johnson et le syndrome de Lyell) ont été observées.

Des cas d'anémie hémolytique auto-immune ont été rapportés aprèsl’utilisation prolongée d'acide méfénamique pendant 12 mois et plus. Ceteffet est généralement réversible après l'arrêt du traitement.

Le début d'une crise d'asthme peut être observé chez certains sujets, enparticulier ceux qui sont allergiques à l'acide acétylsalicylique et d'autresanti-inflammatoires non stéroïdiens.

Des cas d’insuffisance rénale avec nécrose papillaire et de néphritetubulo-interstitielle ont été rapportés chez les patients âgés oudéshydratés.

Fréquence des événements établis à partir d'études cliniques.

Les fréquences des effets indésirables présentés dans le tableauci-dessous sont tirées de leur survenue lors des essais cliniques avec l'acideméfénamique impliquant 817 sujets (310 patients traités avec une thérapieà long terme et 507 patients traités avec une thérapie à court terme). Leseffets indésirables rapportés au cours d'expérience post-commercialisa­tionont été assignés d’une fréquence non déterminée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

· transfert immédiat en milieu hospitalier,

· évacuation rapide du produit ingéré par lavage gastrique,

· charbon activé, pour diminuer l'absorption de l'acide méfénamique etainsi réduire les taux sériques,

· traitement symptomatique.

En raison de l’importance de la liaison de l’acide méfénamique et sesmétabolites aux protéines plasmatiques, l’hémodialyse ne devrait passignificati­vement augmenter la clairance.

Des cas de convulsion, d’insuffisance rénale aigüe, de coma, d’étatconfusionnel, de vertige et d’hallucinations ont été rapportés lors desurdosage dû à l’acide méfénamique. Le surdosage a entraîné des casde décès.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTI-INFLAMMATOIRE, ANTIRHUMASTISMAL, NONSTEROIDIEN, code ATC : M01AG01.

L'acide méfénamique est un anti-inflammatoire non stéroïdien, de lafamille des fénamates. Il possède les propriétés suivantes :

· activité antalgique,

· activité antipyrétique,

· activité anti-inflammatoire,

· inhibition de courte durée des fonctions plaquettaires.

L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse desprostaglandines.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'acide méfénamique est assez rapidementabsorbé et la concentration plasmatique maximale est atteinte en un peu plus de2 heures.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles aux dosesadministrées. Il n'y a pas d'accumulation.

La demi-vie plasmatique est de 2 à 4 heures ; la diffusion se fait d'abordau foie et au rein avant d'atteindre les autres tissus ; l'acide méfénamiquetraverse la barrière plasmatique et peut être excrété, sous forme de traces,dans le lait maternel ; la liaison aux protéines plasmatiques est forte.

L'acide méfénamique ainsi que deux métabolites inactifs (hydroxyméthyléet carboxylé) sont glycuro-conjugués dans le foie.

Le métabolisme de l’acide méfénamique au niveau du foie se faitprincipalement par l’intermédiaire du cytochrome P450 CYP 2C9. L’acideméfénamique doit être administré avec prudence chez les patients connus oususpectés d’être des métaboliseurs lents d’après desantécédents/ex­périences antérieures avec d’autres substrats du CYP2C9,car ils sont susceptibles d’atteindre des niveaux plasmatiques anormalementélevés en raison d’une clairance métabolique réduite.

Chez l'homme, approximativement 67 % de la dose est excrétée dans l'urine,essen­tiellement sous forme de métabolites conjugués et faiblement (environ6 %) sous forme d'acide méfénamique conjugué : 10 à 20 % de la dose estexcrétée dans les fécès en 3 jours, sous forme de métabolitecar­boxylé.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, stéarate de magnésium.

Composition de l'enveloppe de la gélule : gélatine, oxyde de fer jaune(E172), dioxyde de titane (E171), indigotine (E132), encre d'impressionno­ire 10A1.

Composition de l’encre d’impression noire 10A1 : gomme laque 45%, oxydede fer noir (E172), alcool N-butylique, propylèneglycol, alcool isopropylique,eau purifiée, éthanol déshydraté, hydroxyde d’ammonium 28%.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium) ; boîte de 2.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 308 524 4 6 : 10 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium) ;boîte de 2.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 29 novembre 1996

Date de dernier renouvellement : 30 Mai 2015 (illimité).

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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