PRAMIPEXOLE BIOGARAN 0,18 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PRAMIPEXOLE BIOGARAN 0,18 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pramipexole..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............0,18 mg

Sous forme de dichlorhydrate de pramipexolemo­nohydraté....­.............­.............­.............­......0,25 mg

Pour un comprimé.

NB :

Dans la littérature, les doses de pramipexole sont toujours exprimées parrapport à la forme salifiée. Dans ce texte, les doses seront exprimées à lafois pour la forme base et la forme sel (entre parenthèses).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc, rond, avec « 1 » marqué sur une face et une barre decassure sur l'autre face, d'un diamètre de 6,0 ± 0,1 mm et d'une épaisseurde 3,0 mm ± 0,2 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PRAMIPEXOLE BIOGARAN est indiqué chez les adultes pour le traitement dessymptômes et signes de la maladie de Parkinson idiopathique, en monothérapie(sans lévodopa) ou en association à la lévodopa, quand lorsqu'au cours del'évolution de la maladie, au stade avancé, l'effet de la lévodopa s'épuiseou devient inconstant et que des fluctuations de l'effet thérapeutique­apparaissent (fluctuations de type fin de dose ou effets "on-off').

PRAMIPEXOLE BIOGARAN est indiqué chez les adultes pour le traitementsym­ptomatique du syndrome idiopathique des jambes sans repos modéré àsévère à des doses allant jusqu’à 0,54 mg de la forme base (0,75 mg dela forme sel) (voir rubrique 4.2.).

4.2. Posologie et mode d'administration

Maladie de Parkinson

Fractionner la dose journalière totale en trois prises égales.

Traitement initial

La dose quotidienne doit être augmentée progressivement. Le traitement doitcommencer à la dose de 0,264 mg de la forme base (0,375 mg de la forme sel)par jour, elle doit être augmentée ensuite tous les 5 à 7 jours.A condition que les patients ne présentent pas d'effets indésirablesin­tolérables, la dose sera ajustée jusqu'à obtention de l'effetthérape­utique optimal.

Si une posologie supérieure est nécessaire, la dose quotidienne peut êtreaugmentée de 0,54 mg de forme base (0,75 mg de forme sel) par semaine,jusqu'à la dose maximale de 3,3 mg de forme base (4,5 mg de forme sel)par jour.

Cependant, il est à noter que l'incidence des cas de somnolence estaugmentée à des doses supérieures à 1,1 mg/jour de la forme base(1,5 mg/jour de la forme sel) (voir rubrique 4.8).

Traitement d'entretien

La posologie individuelle de pramipexole doit être comprise entre 0,264 mgde la forme base (0,375 mg de la forme sel) et au maximum 3,3 mg de la formebase (4,5 mg de la forme sel) par jour. Pendant la phase d'adaptation de dose,au cours d'études pivot, il a été montré que l'efficacité thérapeutique­apparaissait à une dose journalière de 1,1 mg de forme base (1,5 mg de formesel). Les adaptations de doses doivent être réalisées en fonction de laréponse clinique et la survenue d'effets indésirables.

Au cours des essais cliniques, 5 % des patients environ ont été traitésà des doses quotidiennes inférieures à 1,1 mg de forme base (1,5 mg deforme sel). A un stade avancé de la maladie de Parkinson, des dosessupérieures à 1,1 mg de forme base (1,5 mg de forme sel) par jour peuventêtre nécessaires chez des patients lorsqu'une réduction de la dose delévodopa est envisagée. Il est recommandé de réduire la dose de lévodopapendant la phase d'adaptation de la dose de pramipexole et pendant la phased'entretien, selon les réactions individuelles des patients (voirrubrique 4.5).

Arrêt du traitement

L'arrêt brutal d'un traitement dopaminergique peut entraîner un syndromemalin des neuroleptiques ou un syndrome de sevrage des agonistesdopa­minergiques. L'arrêt du traitement par pramipexole doit être progressifavec décroissance des doses de 0,54 mg de la forme base (0,75 mg de la formesel) par jour jusqu’à la dose de 0,54 mg de la forme base (0,75 mg de laforme sel) par jour.

La dose doit ensuite être diminuée de 0,264 mg de la forme base (0,375 mgde la forme sel) par jour (voir rubrique 4.4). La survenue d’un syndrome desevrage des agonistes dopaminergiques peut néanmoins se produire malgré ladiminution progressive, et une augmentation temporaire de la dose peuts’avérer nécessaire avant de réduire à nouveau progressivement la dose(voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

L'élimination du pramipexole étant dépendante de la fonction rénale, leschéma des doses recommandées en début de traitement est le suivant :

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à50 ml/min, aucune diminution de la dose quotidienne ni de la fréquence desdoses ne sont nécessaires.

Si la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min, ladose journalière initiale de pramipexole doit être de 0,176 mg de forme base(0,25 mg de forme sel), fractionnée en deux prises de 0,088 mg de forme basechacune (0,125 mg de forme sel). La dose quotidienne de 1,57 mg de pramipexolebase (2,25 mg de forme sel) ne doit pas être dépassée.

Si la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min, il fautcommencer par 0,088 mg de forme base (0,125 mg de forme sel) en une seuleprise quotidienne. La dose quotidienne de 1,1 mg de pramipexole base (1,5 mgde forme sel) ne doit pas être dépassée.

En cas d'altération de la fonction rénale survenant en cours de traitement,la dose journalière de pramipexole doit être réduite de façonproporti­onnelle à la diminution de la clairance de la créatinine : parexemple, si la clairance de la créatinine diminue de 30 %, alors la dosejournalière de pramipexole devra être réduite de 30 %. La dose journalièrepeut être fractionnée en deux prises si la clairance de la créatinine estcomprise entre 20 et 50 ml/min et être administrée en une seule prise si laclairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min.

Insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique ne nécessite pas en principe de diminution de laposologie, puisque environ 90 % de la substance active est éliminée par voierénale. Toutefois, l'influence potentielle d'une insuffisance hépatique surles paramètres pharmacocinétiques du pramipexole n'a pas été évaluée.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du pramipexole chez les enfants de moins de18 ans n'ont pas été établies. Il n’y a pas d’utilisation justifiée dupramipexole dans la population pédiatrique dans l’indication de la maladie deParkinson.

Syndrome des jambes sans repos

La dose initiale recommandée de pramipexole est de 0,088 mg de la formebase (0,125 mg de la forme sel), à prendre une fois par jour 2 à 3 heuresavant le coucher. Pour les patients nécessitant un soulagement supplémentairede leurs symptômes, la dose peut être augmentée tous les 4 à 7 jours,jusqu’à la dose maximale de 0,54 mg par jour de la forme base (0,75 mg dela forme sel) (comme indiqué dans le tableau ci-dessous).

La réponse du patient doit être déterminée après 3 mois de traitementet la nécessité de la poursuite de ce dernier doit être reconsidérée. Si letraitement est interrompu plus de quelques jours, il doit être réinstauré enrespectant une période d’adaptation de la dose comme décrit plus haut.

Arrêt du traitement

Le traitement par pramipexole peut être arrêté sans diminution progressivedes doses, tant que la dose quotidienne pour le traitement du syndrome desjambes sans repos n’excède pas 0,54 mg de la forme base (0,75 mg de laforme sel). Dans un essai clinique contrôlé contre placebo de 26 semaines, unphénomène de rebond des symptômes du Syndrome des jambes sans repos(aggravation de la sévérité des symptômes par rapport à l’état initial)a été observé chez 10 % des patients (14 sur 135) après une interruptionbrutale du traitement. Cet effet est identique pour toutes les doses.

Insuffisance rénale

L’élimination du pramipexole est dépendante de la fonction rénale. Chezles patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 20 ml/min,aucune diminution de la dose quotidienne n’est nécessaire.

L’utilisation de pramipexole n’a pas été étudiée chez les patientshémodi­alysés ou atteints d’insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique ne nécessite pas en principe de diminution de laposologie, puisqu'environ 90 % de la substance active est éliminée par voierénale.

Population pédiatrique

L’utilisation du pramipexole n’est pas recommandée chez les enfants etles adolescents de moins de 18 ans en raison de l’absence de données surl’efficacité et la sécurité.

Maladie de Gilles de la Tourette

Population pédiatrique

L'utilisation du pramipexole n'est pas recommandée chez les enfants et lesadolescents de moins de 18 ans, étant donné que l'efficacité et lasécurité n'ont pas été établies dans cette population. Le pramipexole nedoit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents ayant une maladie deGilles de la Tourette car le rapport bénéfice/risque est négatif pour cettemaladie (voir rubrique 5.1).

Les comprimés sont à prendre par voie orale avec de l'eau au cours ou endehors des repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il est recommandé de réduire la dose selon le schéma décrit à larubrique 4.2 en cas d'utilisation de pramipexole chez les patients atteints dela maladie de Parkinson insuffisants rénaux.

Les hallucinations sont un effet indésirable connu du traitement par lesagonistes dopaminergiques et la lévodopa. Les patients doivent être informésde la possibilité de survenue d'hallucinations (le plus souvent visuelles).

A un stade avancé de la maladie de Parkinson, en association à lalévodopa, des dyskinésies peuvent apparaître lors de la phase initiale detraitement par pramipexole. Dans ce cas, la dose de lévodopa doit êtreréduite.

Une dystonie axiale incluant un antécolis, une camptocormie et unpleurothotonus (syndrome de la Tour de Pise), a été occasionnelle­mentsignalée chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, aprèsl’instauration du traitement par pramipexole ou une augmentation croissante dela dose. Même si la dystonie peut être un symptôme de la maladie deParkinson, les symptômes de ces patients se sont améliorés après l’arrêtdu traitement par pramipexole ou une réduction de la dose. Si une dystonieapparaît, le traitement dopaminergique doit faire l’objet d’uneréévaluation et un ajustement de la dose de pramipexole doit êtreenvisagé.

L'administration de pramipexole a été associée à des cas de somnolence etdes accès de sommeil d'apparition soudaine, en particulier chez les patientsatteints de la maladie de Parkinson. Des accès de sommeil d'apparitionsou­daine, survenant au cours des activités quotidiennes, parfois sans prodromesou signes d'alarme, ont été rapportés peu fréquemment. Les patients traitéspar pramipexole doivent être informés de ce risque et de la nécessité deprendre des précautions en cas d'utilisation d'un véhicule ou de machines. Lespatients qui ont été sujets à une somnolence et/ou à des accès de sommeild'apparition soudaine doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machinesau cours du traitement par pramipexole. De plus, une réduction de la dose ouune interruption du traitement peuvent être envisagées. En raison de possibleseffets additifs, il est recommandé d'utiliser le pramipexole avec précautionen cas d'association avec d'autres médicaments sédatifs ou l'alcool (voirrubriques 4.5, 4.7 et 4.8).

Les patients doivent être régulièrement surveillés à la recherche del'apparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et lessaignants doivent être informés du risque de survenue des troubles ducontrôle des impulsions comprenant le jeu pathologique, l'augmentation de lalibido, l'hypersexualité, les dépenses ou les achats compulsifs, laconsommation excessive de nourriture et les compulsions alimentaires chez lespatients traités par des agonistes dopaminergiques, dont le pramipexole. Uneréduction de dosage / un arrêt progressif doit être envisagé(e) en cas desurvenue de tels symptômes.

Les patients doivent être régulièrement surveillés à la recherche del’apparition de manie et de délire. Les patients et les soignants doiventêtre informés du risque de survenue de manie et de délire chez les patientstraités par pramipexole. Une réduction de dosage / un arrêt progressif doitêtre envisagé(e) en cas de survenue de tels symptômes.

Les patients présentant des troubles psychotiques ne doivent être traitéspar des agonistes dopaminergiques que si le bénéfice potentiel est supérieurau risque encouru. L'association de médicaments antipsychotiques avec lepramipexole doit être évitée (cf. rubrique 4.5).

Une surveillance ophtalmologique est recommandée à intervalles réguliersou lorsque des troubles de la vision apparaissent.

En cas de troubles cardiovasculaires sévères, une attention particulières'im­pose. Il est recommandé de contrôler la pression artérielle, enparticulier au début du traitement, compte tenu du risque d'hypotensionor­thostatique associé au traitement dopaminergique.

Des symptômes évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques ont étérapportés lors de l'arrêt brutal d'autres traitements dopaminergiques (voirrubrique 4.2).

Des cas de SSAD ont été rapportés avec des agonistes dopaminergiques, dontle pramipexole (voir rubrique 4.8). Pour arrêter le traitement chez despatients atteints de la maladie de Parkinson, le pramipexole doit être diminuéprogres­sivement (voir rubrique 4.2). Des données limitées suggèrent que lespatients présentant des troubles du contrôle des impulsions ou recevant unedose journalière élevée et/ou des doses cumulées élevées d’agonistesdo­paminergiques sont davantage exposés au risque de SSAD. Les symptômes desevrage ne répondent pas à la lévodopa et peuvent inclure : apathie,anxiété, dépression, fatigue, sudation et douleurs. Les patients doiventêtre informés du risque de survenue de symptômes de sevrage avant de réduireprogres­sivement la dose de pramipexole et d’arrêter le traitement. Unesurveillance étroite doit être mise en place pendant cette période. En cas desymptômes de sevrage sévères et/ou persistants, la reprise temporaire dutraitement par pramipexole à la dose efficace la plus faible peut êtreenvisagée.

Des rapports de la littérature indiquent que le traitement du syndrome desjambes sans repos par des médicaments dopaminergiques peut provoquer unphénomène d’augmentation des symptômes. Le phénomène d’augmentationfait référence à une apparition plus précoce des symptômes le soir (voiremême dans l’après-midi), à une aggravation des symptômes et à leurpropagation à d’autres extrémités.

Le phénomène d’augmentation des symptômes a été spécifiquemen­tétudié dans un essai clinique contrôlé de 26 semaines. Le phénomèned’au­gmentation des symptômes a été observé chez 11,8 % des patients dugroupe pramipexole (N=152) et 9,4 % des patients du groupe placebo (N=149).L’analyse de Kaplan-Meier n’a pas montré de différence significative dansle délai d’apparition du phénomène d’augmentation des symptômes entreles groupes pramipexole et placebo.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le taux de liaison du pramipexole aux protéines plasmatiques est trèsfaible (< 20 %) et sa biotransformation est peu importante chez l'homme. Lerisque d'interaction avec d'autres médicaments liés aux protéinesplas­matiques ou éliminés par biotransformation est donc faible. Lesmédicaments anticholinergiques étant principalement éliminés parbiotransfor­mation, les interactions avec ce type de molécules sont peuprobables bien qu'elles n'aient pas fait l'objet d'une étude spécifique. Iln'y a pas d'interaction pharmacocinétique avec la sélégiline et lalévodopa.

La cimétidine réduit la clairance rénale du pramipexole d'environ 34 %,probablement par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale active desproduits cationiques. Par conséquent, les médicaments inhibant cette voied'élimination rénale, ou éliminés par cette voie, tels que la cimétidine,l'a­mantadine, la mexilétine, la zidovudine, le cisplatine, la quinine et leprocaïnamide peuvent interagir avec le pramipexole et entraîner une réductionde la clairance du pramipexole. En cas d'association avec l'un de cesmédicaments, il est recommandé de réduire la dose de pramipexole.

Lorsque le pramipexole est administré en association à la lévodopa,pendant la phase d'augmentation de la dose de pramipexole, il est recommandé dediminuer la dose de lévodopa sans modifier la dose des autresantipar­kinsoniens.

En raison de possibles effets additifs, il est recommandé d'utiliser lepramipexole avec précaution en association avec d'autres médicaments sédatifsou l'alcool. (voir rubriques 4.4, 4.7 et 4.8).

L'association de médicaments antipsychotiques avec le pramipexole doit êtreévitée (voir rubrique 4.4) par exemple si des effets antagonistes peuventêtre attendus.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'effet du traitement sur la grossesse et l'allaitement n'a pas étéétudié dans l'espèce humaine. Les études menées chez des rats et des lapinsn'ont pas montré d'effets tératogènes, mais des effets embryotoxiques chez lerat ont été observés à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3). Lepramipexole ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessitéabsolue, c'est-à-dire si le bénéfice potentiel est jugé supérieur au risquepour le fœtus.

Le pramipexole inhibant la sécrétion de prolactine dans l'espèce humaine,il faut s'attendre à une inhibition de la lactation. Le passage du pramipexoledans le lait maternel n'a pas été étudié dans l'espèce humaine. Chez larate, la concentration de la substance active marquée s'est avérée plusélevée dans le lait maternel que dans le plasma.

En l'absence de données chez l'homme le pramipexole ne doit pas êtreutilisé pendant l’allaitement. Si ce traitement s'avérait indispensable,l'a­llaitement devrait être interrompu.

Aucune étude sur l'effet du pramipexole sur la fertilité chez l'Homme n'aété conduite. Dans les études chez l'animal, le pramipexole a affecté lescycles œstraux et réduit la fertilité des femelles comme cela est attenduavec un agoniste dopaminergique. Cependant, ces études n'ont pas montréd'effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité des mâles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le pramipexole peut avoir une influence importante sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

Le traitement par pramipexole peut provoquer des hallucinations ou unesomnolence.

Les patients traités avec du pramipexole qui sont sujets à une somnolenceet/ou à des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent être prévenusqu'ils devront s'abstenir de conduire ou d'effectuer des activités quipourraient les exposer ou exposer des tiers à des risques graves ou mortels encas d'altération de leur vigilance (par exemple l'utilisation de machines) etce, jusqu'à l'arrêt de ces symptômes (voir également rubriques 4.4,4.5 et 4.8).

4.8. Effets indésirables

L'analyse poolée des essais cliniques contrôlés contre placebo, ayantinclus un total de 1923 patients sous pramipexole et 1354 patients sousplacebo, a montré que les évènements indésirables imputables au produit ontété fréquents dans les deux groupes. 63 % des patients traités par dupramipexole et 52 % des patients sous placebo ont signalé au moins unévènement indésirable.

La majorité des effets indésirables se manifestent généralement en débutde traitement et la plupart d’entre eux tendent à disparaître même lorsquele traitement est poursuivi.

Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sontclassés par ordre de fréquence (nombre attendu de patients qui présenterontl'effet indésirable), en utilisant la classification suivante : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et ≤1/100), rare (≥ 1/10 000 et ≤ 1/1 000), très rare (< 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) chez lespatients atteints de maladie de Parkinson et dont la fréquence a été plusélevée sous pramipexole que sous placebo sont : nausées, dyskinésies,hy­potension, étourdissements, somnolence, insomnie, constipation,ha­llucinations, céphalées et fatigue. L'incidence de la somnolence estaugmentée à des doses supérieures à 1,5 mg de pramipexole sel/jour (voirrubrique 4.2).

L'effet indésirable le plus fréquent en association avec la lévodopa estla dyskinésie. Une hypotension peut survenir au début du traitement, enparticulier quand la dose de pramipexole est augmentée trop rapidement.

Tableau 1 : Maladie de Parkinson

1 Cet effet indésirable a été observé au cours de l’expérienceacquise après la commercialisation. Avec un intervalle de confiance de 95 %,la catégorie de fréquence n’est pas supérieure à peu fréquent, mais peutêtre inférieure. Une estimation précise de la fréquence n’est pas possiblecar cet effet indésirable n’apparaît pas dans la base de données des essaiscliniques incluant 2 762 patients atteints de la maladie de Parkinson ettraités par le pramipexole.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) chez lespatients atteints de syndrome des jambes sans repos sont : nausées,céphalées, étourdissements et fatigue. Les cas de nausées et de fatiguerapportés sous pramipexole ont été plus fréquents chez les femmes(respec­tivement 20,8 % et 10,5 %) que chez les hommes (6,7 % et 7,3 %respecti­vement).

Tableau 2 : Syndrome des jambes sans repos

1 Cet effet indésirable a été observé au cours de l’expérienceacquise après la commercialisation. Avec un intervalle de confiance de 95 %,la catégorie de fréquence n’est pas supérieure à peu fréquent, mais peutêtre inférieure. Une estimation précise de la fréquence n’est pas possiblecar cet effet indésirable n’apparaît pas dans la base de données des essaiscliniques incluant 1 395 patients atteints du syndrome des jambes sans reposet traités par le pramipexole.

Somnolence

L'administration de pramipexole est fréquemment associée à des cas desomnolence et plus rarement à une somnolence diurne marquée et à des accèsde sommeil d'apparition soudaine (voir rubrique 4.4).

Troubles de la libido

L'administration de pramipexole est peu fréquemment associée à destroubles de la libido (augmentation ou diminution).

Troubles du contrôle des impulsions

Le jeu pathologique, l’augmentation de la libido, l’hypersexualité, lesdépenses ou les achats compulsifs, la consommation excessive de nourriture etles compulsions alimentaires peuvent apparaître chez les patients traités pardes agonistes dopaminergiques, dont le pramipexole (voir rubrique 4.4).

Lors d'une étude transversale, rétrospective et cas-témoins incluant3 090 pa­tients souffrant de la Maladie de Parkinson, 13,6 % de l'ensemble despatients qui ont reçu un traitement dopaminergique ou un traitementnon-dopaminergique ont présenté des symptômes de troubles du contrôle desimpulsions au cours des six derniers mois.

Les manifestations observées comprenaient le jeu pathologique, les achatscompulsifs, la consommation excessive de nourriture et le comportement sexuelcompulsif (hypersexualité). Les facteurs de risque indépendants possibles destroubles du contrôle des impulsions comprenaient les traitementsdo­paminergiques et les doses élevées de traitement dopaminergique, un âge ≤65 ans, ne pas être marié et les antécédents familiaux rapportés decomportements de jeu.

Syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques

Des effets indésirables non moteurs peuvent apparaître lorsque l’ondiminue progressivement la dose ou que l’on arrête les agonistesdopa­minergiques, tel que le pramipexole. Les symptômes comprennent l’apathie,l’an­xiété, la dépression, la fatigue, une sudation et des douleurs (voirrubrique 4.4).

Insuffisance cardiaque

Au cours des essais cliniques et de l’expérience acquise depuis lacommerciali­sation, l’insuffisance cardiaque a été rapportée chez despatients traités par pramipexole. Au cours d'une étudepharmaco-épidémiologique, il a été observé une augmentation du risqued'insuf­fisance cardiaque lors de l’administration de pramipexole par rapportà sa non-administration (risque relatif observé 1,86 ; IC 95 %,1,21–2,85).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucune donnée clinique n'est disponible quant au surdosage massif. Onpourrait s'attendre à des effets indésirables liés aux propriétésphar­macodynamiques d'un agoniste dopaminergique, à type de nausées,vomis­sements, hyperkinésie, hallucinations, agitation et hypotension. Iln'existe pas d'antidote connu des agonistes dopaminergiques. En cas de signes destimulation du système nerveux central, un neuroleptique peut être indiqué.Le traitement du surdosage repose sur des mesures générales de réanimation,avec lavage gastrique, remplissage vasculaire, administration de charbon actifet une surveillance électrocardio­graphie.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiparkinsoniens, agonistesdopa­minergiques, code ATC : N04BC05.

Le pramipexole est un agoniste dopaminergique qui se fixe avec une fortesélectivité et une forte spécificité sur les récepteurs dopaminergiques D2au sein desquels il présente une affinité préférentielle pour lesrécepteurs D3 et exerce une activité intrinsèque complète.

Le pramipexole atténue les déficits moteurs parkinsoniens en stimulant lesrécepteurs dopaminergiques du striatum. Les études effectuées chez l’animalont montré qu'il inhibait la synthèse, la libération et le métabolisme de ladopamine.

Le mécanisme d’action du pramipexole dans le traitement du syndrome desjambes sans repos n’est pas connu. Les données neuropharmaco­logiquessuggèrent que le système dopaminergique est impliqué dans ce syndrome.

Chez des volontaires, on a noté une diminution dose-dépendante de lasécrétion de prolactine. Au cours d’un essai clinique chez des volontairessains, dans lequel les doses de comprimés à libération prolongée depramipexole ont été augmentées plus rapidement (tous les 3 jours) que ce quiest recommandé jusqu’à la dose de 3,15 mg de pramipexole base (4,5 mg desel) par jour, une augmentation de la pression artérielle et de la fréquencecardiaque a été observée. Ces effets n'ont pas été observés au cours desessais menés chez des patients.

Le pramipexole corrige les signes et symptômes de la maladie de Parkinsonidio­pathique. Des études cliniques contrôlées contre placebo ont inclusenviron 1 800 patients à un stade I-V selon la classification de Hoehn etYahr traités par le pramipexole. Parmi ces patients, environ1000 présentaient un stade avancé de la maladie, étaient traités enassociation avec la lévodopa et souffraient de complications motrices.

Au cours des études cliniques contrôlées, l'efficacité du traitement parle pramipexole aux stades précoce et avancé de la maladie de Parkinson a étémaintenue pendant 6 mois environ. Dans des études ouvertes de suivi menéessur des périodes de plus de trois ans, il n'y a pas eu de diminution del'efficacité.

Au cours d'une étude clinique contrôlée en double aveugle versuslévodopa, d'une durée de deux ans, le traitement initial par pramipexole asignificativement retardé la survenue des complications motrices et a réduitleur fréquence. Ce retard de survenue des complications motrices souspramipexole doit être mis en balance avec une amélioration plus importante dela fonction motrice avec la lévodopa (mesurée par la différence moyenne dansle score UPDRS).

Dans le groupe pramipexole, l'incidence globale des hallucinations et des casde somnolence était généralement plus élevée au cours de la phase detitration. Cependant, il n'y pas eu de différence significative au cours de laphase d'entretien. Ces points doivent être pris en considération lors del'instauration d'un traitement par le pramipexole chez des patients atteints dela maladie de Parkinson.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecpramipexole dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans lamaladie de Parkinson (voir rubrique 4.2 pour les informations concernantl’usage pédiatrique).

L’efficacité du pramipexole a été évaluée dans quatre essais cliniquescontrôlés contre placebo chez environ 1000 patients atteints de syndromeidiopat­hique des jambes sans repos, d’intensité modérée à trèssévère.

Les critères principaux d’efficacité ont été la modification moyennedes scores de l’échelle d’évaluation du syndrome des jambes sans repos(RLSRS, Restless Legs Syndrome Rating Scale) et du questionnaire d’impressioncli­nique globale (CGI Clinical Global Impression Improvement) par rapport àl’entrée dans l’étude. Pour les deux critères principaux, desdifférences statistiquement significatives ont été observées entre lesgroupes pramipexole 0,25 mg, 0,5 mg et 0,75 mg de pramipexole sel et legroupe placebo. Après 12 semaines de traitement, le score RLSRS initials’est amélioré de 23,5 à 14,1 points sous placebo et de 23,4 à9,4 points sous pramipexole (doses regroupées). La différence moyenneajustée a été de –4,3 points (IC 95% –6,4 ;-2,1 points, valeur dep<0,0001). Les taux des répondeurs CGI (améliorés, très améliorés) ontété de 51,2 % sous placebo et de 72,0% sous pramipexole (différence 20 % ;IC 95% : 8,1 % ; 31,8 %, p<0,0005). Le produit s’est avéré efficacedès la première semaine de traitement à la dose quotidienne de 0,088 mg depramipexole base (soit 0,125 mg de sel).

Dans une étude polysomnographique contrôlée contre placebo d’une duréede 3 semaines, le pramipexole a significativement diminué le nombre desmouvements périodiques des jambes pendant la nuit.

L’efficacité à long terme a été évaluée dans un essai cliniquecontrôlé contre placebo. Après 26 semaines de traitement, il a étéobservé une diminution moyenne ajustée du score total de RLSRS de 13,7 et11,1 points, respectivement dans les groupes pramipexole et placebo, avec unedifférence moyenne entre traitements statistiquement significative (p=0,008)de –2,6. Les taux des répondeurs CGI (bien améliorés, très améliorés)ont été de 50,3 % (80 sur 159) et 68,5 % (111 sur 162), respectivementsous placebo et pramipexole (p=0,001) correspondant à un nombre de patients àtraiter (NNT) de 6 patients (IC 95 % : 3,5 ; 13,4).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation desoumettre les résultats d’études réalisées avec le pramipexole dans un ouplusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le syndrome des jambessans repos (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usagepédiatri­que).

L'efficacité du pramipexole (0,0625 – 0,5 mg/jour) chez des patientspédia­triques âgés de 6 à 17 ans atteints de la maladie de Gilles de laTourette a été évaluée dans le cadre d'une étude clinique à dosesflexibles, contrôlée contre placebo, randomisée, en double-aveugle d'unedurée de 6 semaines. Au total, 63 patients ont été randomisés (43 dans legroupe pramipexole, 20 dans le groupe placebo). Le critère principal était lamodification par rapport à l'état initial du score total des tics (Total TicScore – TTS) sur l'échelle de sévérité globale des tics de Yale (YaleGlobal Tic Severity Scale -YGTSS).

Aucune différence n'a été observée entre le pramipexole et le placebopour le critère principal et les critères secondaires d'efficacité quicomprenaient le score total sur l'échelle YGTSS, l'impression globaled'améli­oration du patient (Patient Global Impression of lmprovement –PGI-I), l'impression globale clinique d'amélioration (Clinical GlobalImpression of lmprovement – CGI-I) ou les impressions globales cliniques dela sévérité de la maladie (Clinical Global Impressions of Severity oflllness – CGI-S). Les événements indésirables survenant chez au moins 5 %des patients du groupe pramipexole et plus fréquemment que chez les patientssous placebo ont été : céphalée (27,9 %, 25 % sous placebo), somnolence(7,0 %, 5,0 % sous placebo), nausée (18,6 %, 10,0 % sous placebo),vomis­sements (11,6 %, 0,0 % sous placebo), douleur dans la partie supérieurede l'abdomen (7,0 %, 5,0 % sous placebo), hypotension orthostatique (9,3 %,5,0 % sous placebo), myalgie (9,3 %, 5,0 % sous placebo), troubles du sommeil(7,0 %, 0,0 % sous placebo), dyspnée (7,0 %, 0,0 % sous placebo) etinfection des voies respiratoires supérieures (7,0 %, 5,0 % sous placebo).D'autres événements indésirables significatifs ayant conduit à la sortie del'essai clinique des patients qui recevaient le pramipexole ont été : étatconfusionnel, trouble de la parole et aggravation de l'état (voirrubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le pramipexole est rapidement et complètementab­sorbé. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90 % et lesconcentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout de 1 à 3 heures.La prise concomitante d'aliments ralentit la vitesse d'absorption sans diminuerl'absor­ption totale. La cinétique du pramipexole est linéaire et les tauxplasmatiques ne présentent que peu de variations interindividuelles.

Chez l'homme, le taux de liaison du pramipexole aux protéines est trèsfaible (< 20 %) et le volume de distribution est important (400 l). Chez lerat, il a été observé des concentrations élevées dans le tissu cérébral(environ 8 fois supérieures aux concentrations plasmatiques).

Chez l'homme, le pramipexole est faiblement métabolisé.

Le pramipexole est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voierénale. Environ 90 % d'une dose marquée au carbone 14 est excrétée parvoie rénale tandis que moins de 2 % sont retrouvés dans les selles.

La clairance totale du pramipexole est d'environ 500 ml/min et la clairancerénale d'environ 400 ml/min.

La demi-vie d'élimination (t½) est comprise entre 8 heures chez lespatients jeunes et 12 heures chez les patients âgés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicologie en administration répétée ont montré que lepramipexole exerce des effets fonctionnels principalement au niveau du systèmenerveux central et du système génital femelle, probablement par exacerbationde son activité pharmacodynamique.

Des diminutions des pressions systolique et diastolique et de la fréquencecardiaque ont été observées chez le cobaye, et chez le singe, il a éténoté un effet hypotenseur.

Les effets potentiels du pramipexole sur les fonctions de reproduction ontété étudiés chez le rat et le lapin. Le pramipexole n'a pas montré d'effettératogène pour ces deux espèces, mais des effets embryotoxiques ont étémis en évidence chez le rat à des doses maternotoxiques. Etant donné le choixdes espèces et le nombre limité de paramètres étudiés, les effetsindésirables du pramipexole sur la grossesse et la fertilité masculine n'ontpas été totalement élucidés.

Un retard du développement sexuel (séparation préputiale et ouverture duvagin) a été observé chez les rats.

La pertinence de ces données chez l'homme n'est pas connue.

Le pramipexole n'a pas montré d'effet génotoxique. Dans une étude decancérogénèse, des rats mâles ont développé des hyperplasies et desadénomes des cellules de Leydig, dus à l'effet inhibiteur du pramipexole surla prolactine. Cette manifestation n'apparaît pas cliniquement pertinente pourl'homme. Au cours de la même étude, il a été observé que l'administrationde pramipexole à des doses supérieures ou égales à 2 mg/kg (de la formesel) était associée à des dégénérescences de la rétine chez le ratalbinos.

Cette dernière manifestation n'a pas été mise en évidence chez le ratpigmenté ni lors d'une étude de cancérogénèse de deux ans chez la sourisalbinos ni chez les autres espèces étudiées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon prégélatinisé (Amidon de maïs 1500), mannitol, cellulosemicro­cristalline, povidone, talc, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 100 comprimés sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC/A­luminium).

Chaque plaquette contient 10 comprimés.

Boîtes contenant 3 ou 10 plaquettes (30 ou 100 comprimés).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 379 390 0 3 : 30 comprimés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 379 395 2 2 : 100 comprimés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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