PRAMIPEXOLE MYLAN 0,7 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PRAMIPEXOLE MYLAN 0,7 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pramipexole..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..0,7 mg

Sous forme de dichlorhydrate de pramipexolemo­nohydraté....­.............­.............­.............­........1,0 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Les doses de pramipexole publiées dans la littérature se réfèrent à laforme saline. Cependant, les doses seront exprimées en terme de pramipexolebase et de pramipexole sous forme saline.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanchâtre, rond de 8,0 mm de diamètre, à surfaceplane, gravé « M » au-dessus de « PX4 » » sur une face et avec une barrede cassure sur l'autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PRAMIPEXOLE MYLAN est indiqué chez les adultes pour le traitement dessymptômes et signes de la maladie de Parkinson idiopathique, en monothérapie(sans lévodopa) ou en association à la lévodopa, lorsqu'au cours del'évolution de la maladie, au stade avancé, l'effet de la lévodopa s'épuiseou devient inconstant et que des fluctuations de l'effet thérapeutique­apparaissent (fluctuations de type fin de dose ou effets « on-off »).

Pramipexole Mylan est indiqué chez les adultes pour le traitementsym­ptomatique du syndrome idiopathique des jambes sans repos, modéré àsévère, à des doses allant jusqu’à 0,54 mg de la forme base (0,75 mg dela forme sel) (voir rubrique 4.2.).

4.2. Posologie et mode d'administration

Maladie de Parkinson

Fractionner la dose journalière totale en trois prises égales.

Traitement initial

La dose quotidienne doit être augmentée progressivement. Le traitement doitcommencer à la dose de 0,264 mg de la forme base (0,375 mg de la forme sel)par jour. Elle doit être augmentée ensuite tous les 5 à 7 jours.A condition que les patients ne présentent pas d'effets indésirablesin­tolérables, la dose sera ajustée jusqu'à obtention de l'effetthérape­utique optimal.

Si une posologie supérieure est nécessaire, la dose quotidienne peut êtreaugmentée de 0,54 mg de forme base (0,75 mg de forme sel) par semaine,jusqu'à la dose maximale de 3,3 mg de forme base (4,5 mg de forme sel)par jour.

Cependant, il est à noter que l'incidence des cas de somnolence estaugmentée à des doses supérieures à 1,5 mg/j de la forme sel (voirrubrique 4.8).

Traitement d'entretien

La posologie individuelle de pramipexole doit être comprise entre 0,264 mgde la forme base (0,375 mg de la forme sel) et au maximum 3,3 mg de la formebase (4,5 mg de la forme sel) par jour. Pendant la phase d'adaptation de dose,au cours des études pivot, il a été montré que l'efficacité thérapeutique­apparaissait à une dose journalière de 1,1 mg de forme base (1,5 mg de formesel). Les adaptations de doses doivent être réalisées en fonction de laréponse clinique et de la survenue d'effets indésirables. Au cours des essaiscliniques, environ 5 % des patients ont été traités à des doses depramipexole quotidiennes inférieures à 1,1 mg de forme base (1,5 mg de formesel). A un stade avancé de la maladie de Parkinson, des doses de pramipexolesu­périeures à 1,1 mg de forme base (1,5 mg de forme sel) par jour peuventêtre nécessaires chez des patients lorsqu'une réduction de la dose delévodopa est envisagée. Il est recommandé de réduire la dose de lévodopapendant la phase d'adaptation de la dose de PRAMIPEXOLE MYLAN et pendant laphase d'entretien, selon les réactions individuelles des patients (voirrubrique 4.5).

Arrêt du traitement

L'arrêt brutal d'un traitement dopaminergique peut entraîner un syndromemalin des neuroleptiques ou un syndrome de sevrage des agonistesdopa­minergiques. L'arrêt du traitement par pramipexole doit être progressifavec décroissance des doses de 0,54 mg de la forme base (0,75 mg de la formesel) par jour jusqu'à la dose de 0,54 mg de la forme base (0,75 mg de laforme sel) par jour.

La dose doit ensuite être diminuée de 0,264 mg de la forme base (0,375 mgde la forme sel) par jour (voir rubrique 4.4). La survenue d’un syndrome desevrage des agonistes dopaminergiques peut néanmoins se produire malgré ladiminution progressive, et une augmentation temporaire de la dose peuts’avérer nécessaire avant de réduire à nouveau progressivement la dose(voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

L'élimination du pramipexole étant dépendante de la fonction rénale, leschéma posologique recommandé en début de traitement est le suivant :

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à50 ml/min, aucune diminution de la dose quotidienne ou de la fréquenced'ad­ministration n'est nécessaire.

Si la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min, ladose journalière initiale de PRAMIPEXOLE MYLAN doit être de 0,176 mg de formebase (0,25 mg de forme sel), fractionnée en deux prises de 0,088 mg de formebase chacune (0,125 mg de forme sel). La dose quotidienne de 1,57 mg depramipexole base (2,25 mg de forme sel) ne doit pas être dépassée.

Si la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min, il fautcommencer par 0,088 mg de forme base (0,125 mg de forme sel) en une seuleprise quotidienne. La dose quotidienne de 1,1 mg de pramipexole base (1,5 mgde forme sel) ne doit pas être dépassée.

En cas d'altération de la fonction rénale survenant en cours de traitement,la dose journalière de PRAMIPEXOLE MYLAN devra être réduite de façonproporti­onnelle à la diminution de la clairance de la créatinine : parexemple, si la clairance de la créatinine diminue de 30 %, la dosejournalière de PRAMIPEXOLE MYLAN devra être réduite de 30 %. La dosejournalière peut être fractionnée en deux prises si la clairance de lacréatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min et être administrée en uneseule prise si la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min.

Insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique ne nécessite pas en principe de diminution de laposologie, puisqu’environ 90 % de la substance active est éliminé par voierénale. Toutefois, l'influence potentielle d'une insuffisance hépatique surles paramètres pharmacocinétiques du pramipexole n'a pas été évaluée.

Population pédiatrique

L'efficacité et la sécurité d'emploi du pramipexole chez les enfants demoins de 18 ans n’ont pas été établies. L’utilisation de PRAMIPEXOLEMYLAN dans la maladie de Parkinson pour une population pédiatrique n’est paspertinente.

Syndrome des jambes sans repos

La dose initiale recommandée de PRAMIPEXOLE MYLAN est de 0,088 mg de laforme base (0,125 mg de la forme sel), à prendre une fois par jour 2 à3 heures avant le coucher. Pour les patients nécessitant un soulagementsup­plémentaire de leurs symptômes, la dose peut être augmentée tous les4 à 7 jours, jusqu’à la dose maximale de 0,54 mg par jour de la formebase (0,75 mg de la forme sel) (comme indiqué dans le tableauci-dessous).Schéma d’adaptation posologique de Pramipexole Mylan

La réponse du patient doit être déterminée après 3 mois de traitementet la nécessité de la poursuite de ce dernier doit être reconsidérée. Si letraitement est interrompu plus de quelques jours, il doit être réinstauré enrespectant une période d’adaptation de la dose comme décrit plus haut.

Arrêt du traitement

Le traitement par PRAMIPEXOLE MYLAN peut être arrêté sans diminutionpro­gressive des doses, tant que la dose quotidienne pour le traitement dusyndrome des jambes sans repos n’excède pas 0,54 mg de la forme base(0,75 mg de la forme sel). Dans un essai clinique contrôlé contre placebo de26 semaines, un phénomène de rebond des symptômes du Syndrome des jambessans repos (aggravation de la sévérité des symptômes par rapport àl’état initial) a été observé chez 10% des patients (14 sur 135) aprèsune interruption brutale du traitement. Cet effet est identique pour toutesles doses.

Insuffisance rénale

L’élimination du pramipexole est dépendante de la fonction rénale. Chezles patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 20 ml/min,aucune diminution de la dose quotidienne n’est nécessaire.

L’utilisation de PRAMIPEXOLE MYLAN n’a pas été étudiée chez lespatients hémodialysés ou atteints d’insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique ne nécessite pas en principe de diminution de laposologie, puisqu'environ 90% de la substance active est éliminée par voierénale.

Population pédiatrique

L’utilisation de PRAMIPEXOLE MYLAN n’est pas recommandée chez lesenfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison de l’absence dedonnées sur l’efficacité et la sécurité.

Maladie de Gilles de la Tourette

Population pédiatrique

L’utilisation de PRAMIPEXOLE MYLAN n’est pas recommandée chez lesenfants et les adolescents de moins de18 ans, étant donné que l’efficacitéet la sécurité n’ont pas été établies dans cette population.

PRAMIPEXOLE MYLAN ne doit pas être utilisé chez les enfants et lesadolescents ayant une maladie de Gilles de la Tourette car le rapportbénéfi­ce/risque est négatif pour cette maladie (voir rubrique 5.1).

Voie orale.

Les comprimés sont à prendre par voie orale avec de l'eau, au cours ou endehors des repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il est recommandé de réduire la dose selon le schéma décrit dans larubrique 4.2 en cas d'utilisation de PRAMIPEXOLE MYLAN chez les patientsatteints de la maladie de Parkinson insuffisant rénaux.

Les hallucinations sont un effet indésirable connu du traitement par lesagonistes dopaminergiques et la lévodopa. Les patients doivent être informésde la possibilité de survenue d'hallucinations (le plus souvent visuelles).

A un stade avancé de la maladie de Parkinson, en association à lalévodopa, des dyskinésies peuvent apparaître lors de la phase initiale detraitement par PRAMIPEXOLE MYLAN. Dans ce cas, la dose de lévodopa doit êtreréduite.

Une dystonie axiale incluant un antécolis, une camptocormie et unpleurothotonus (syndrome de la Tour de Pise), a été occasionnelle­mentsignalée chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, aprèsl’instauration du traitement par pramipexole ou une augmentation croissante dela dose. Même si la dystonie peut être un symptôme de la maladie deParkinson, les symptômes de ces patients se sont améliorés après l’arrêtdu traitement par pramipexole ou une réduction de la dose. Si une dystonieapparaît, le traitement dopaminergique doit faire l’objet d’uneréévaluation et un ajustement de la dose de pramipexole doit êtreenvisagé.

L'administration de pramipexole a été associée à des cas de somnolence età des accès de sommeil d'apparition soudaine, en particulier chez les patientsatteints de la maladie de Parkinson. Des accès de sommeil d'apparitionsou­daine, survenant au cours des activités quotidiennes, parfois sans prodromesou signes d'alarme, ont été rapportés peu fréquemment. Les patients traitéspar pramipexole doivent être informés de ce risque et de la nécessité deprendre des précautions en cas d'utilisation d'un véhicule ou de machines.

Les patients qui ont été sujets à une somnolence et/ou à des accès desommeil d'apparition soudaine doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser desmachines au cours du traitement par pramipexole. De plus, une réduction de ladose ou une interruption du traitement peut être envisagée. En raison depossibles effets additifs, il est recommandé d'utiliser le pramipexole avecprécaution en cas d'association avec d'autres médicaments sédatifs oul'alcool (voir rubrique 4.5, 4.7 et rubrique 4.8).

Les patients doivent être régulièrement surveillés en regard dudéveloppement de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et lessoignants doivent savoir que les symptômes comportementaux des troubles ducontrôle des impulsions incluant le jeu pathologique, une libido accrue, unehypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, une augmentation de prisede nourriture peuvent survenir chez des patients traités par des agonistesdopa­minergiques, y compris le pramipexole. Une réduction de dosage ou un arrêtprogressif doit être envisagé(e) si de tels symptômes apparaissent.

Les patients doivent être régulièrement surveillés à la recherche del’apparition de manie et de délire. Les patients et les soignants doiventêtre informés du risque de survenue de manie et de délire chez les patientstraités par pramipexole. Une réduction de dosage / un arrêt progressif doitêtre envisagé(e) en cas de survenue de tels symptômes.

Les patients présentant des troubles psychotiques ne doivent être traitéspar des agonistes dopaminergiques que si le bénéfice potentiel est supérieurau risque encouru.

L'association de médicaments antipsychotiques avec le pramipexole doit êtreévitée (voir rubrique 4.5).

Une surveillance ophtalmologique est recommandée à intervalles réguliersou lorsque des troubles de la vision apparaissent.

En cas de troubles cardiovasculaires graves, une attention particulières'im­pose. Il est recommandé de contrôler la pression artérielle, enparticulier au début du traitement, compte tenu du risque d'hypotensionor­thostatique associé au traitement dopaminergique.

Des symptômes évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques ont étérapportés lors de l'arrêt brutal d'autres traitements dopaminergiques (voirrubrique 4.2).

Des rapports de la littérature indiquent que le traitement du syndrome desjambes sans repos par des médicaments dopaminergiques peut provoquer unphénomène d’augmentation des symptômes.

Le phénomène d’augmentation fait référence à une apparition plusprécoce des symptômes le soir (voire même dans l’après-midi), à uneaggravation des symptômes et à leur propagation à d’autres extrémités. Lephénomène d’augmentation des symptômes a été spécifiquement étudiédans un essai clinique contrôlé de 26 semaines. Le phénomèned’au­gmentation des symptômes a été observé chez 11,8% des patients dugroupe pramipexole (N=152) et 9,4 % des patients du groupe placebo (N=149).

L’analyse de Kaplan-Meier n’a pas montré de différence significativedans le délai d’apparition du phénomène d’augmentation des symptômesentre les groupes pramipexole et placebo.

PRAMIPEXOLE MYLAN 0,7 mg, comprimé contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le taux de liaison du pramipexole aux protéines plasmatiques est trèsfaible (< 20 %) et sa biotransformation est peu importante chez l'homme. Lerisque d'interaction avec d'autres médicaments liés aux protéinesplas­matiques ou éliminés par biotransformation est donc faible.

Les médicaments anticholinergiques étant principalement éliminés parbiotransfor­mation, les interactions avec ce type de molécules sont peuprobables bien qu'elles n'aient pas fait l'objet d'une étude spécifique. Iln'y a pas d'interaction pharmacocinétique avec la sélégiline et lalévodopa.

La cimétidine réduit la clairance rénale du pramipexole d'environ 34 %,probablement par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale active desproduits cationiques. Par conséquent, les produits inhibant cette voied'élimination rénale, ou éliminés par cette voie, tels que la cimétidine,la­mantadine, la méxilétine, la zidovudine, le cisplatine, la quinine et laprocaïnamide peuvent interagir avec le pramipexole et entraîner une réductionde la clairance du pramipexole. En cas d'association avec l'un de ces produits,il est recommandé de réduire la dose de PRAMIPEXOLE MYLAN.

Lorsque PRAMIPEXOLE MYLAN est administré en association à la lévodopa,pendant la phase d'augmentation de la dose de PRAMIPEXOLE MYLAN, il estrecommandé de diminuer la dose de lévodopa sans modifier la posologie desautres antiparkinsoniens.

En raison de possibles effets additifs, il est recommandé d'utiliser lepramipexole avec précaution en association avec d'autres médicaments sédatifsou l'alcool (voir rubriques 4.4, 4.7 et 4.8).

L'association de médicaments antipsychotiques avec le pramipexole doit êtreévitée (voir rubrique 4.4), par exemple, si des effets antagonistes peuventêtre attendus.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'effet du traitement sur la grossesse et l'allaitement n'a pas étéétudié dans l'espèce humaine. Les études menées chez des rats et des lapinsn'ont pas montré d'effets tératogènes, mais des effets embryotoxiques chez lerat ont été observés à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).PRAMIPEXOLE MYLAN ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas denécessité absolue, c'est-à-dire si le bénéfice potentiel est jugésupérieur au risque pour le fœtus.

Le pramipexole inhibant la sécrétion de prolactine dans l'espèce humaine,il faut s'attendre à une inhibition de la lactation. Le passage du pramipexoledans le lait maternel n'a pas été étudié dans l'espèce humaine. Chez larate, la concentration de la substance active marquée s'est avérée plusélevée dans le lait maternel que dans le plasma. En l'absence de données chezl'Homme, il faut éviter d'utiliser PRAMIPEXOLE MYLAN en cas d'allaitement. Sice traitement s'avérait indispensable, l'allaitement doit être interrompu.

Aucune étude sur l’effet du pramipexole sur la fécondité chez l’Hommen’a été conduite. Dans les études chez l’animal, le pramipexole aaffecté les cycles œstraux et réduit la fertilité des femelles comme celaest attendu avec un agoniste dopaminergique. Cependant, ces études n’ont pasmontré d’effets nocifs directs ou indirects sur la féconditédes mâles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PRAMIPEXOLE MYLAN peut avoir une influence majeure sur la capacité àconduire et à utiliser des machines.

Des hallucinations ou une somnolence peuvent survenir.

Les patients traités avec PRAMIPEXOLE MYLAN qui sont sujets à unesomnolence et/ou à des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent êtreprévenus qu'ils devront s'abstenir de conduire ou d'effectuer des activitésqui pourraient les exposer ou exposer des tiers à des risques graves ou mortelsen cas d'altération de leur vigilance (par exemple, l'utilisation de machines)et ce, jusqu'à l'arrêt de ces symptômes (voir rubrique 4.4, rubrique 4.5 etrubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

L'analyse poolée des essais cliniques contrôlés contre placebo, ayantinclus un total de 1 923 patients sous pramipexole et 1 354 patients sousplacebo, a montré que les évènements indésirables imputables au produit ontété fréquents dans les deux groupes. 63 % des patients traités parpramipexole et 52 % des patients sous placebo ont signalé au moins unévènement indésirable.

La majorité des effets indésirables se manifeste généralement en débutde traitement et la plupart d’entre eux tend à disparaître même lorsque letraitement est poursuivi.

Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sontclassés par ordre de fréquence (nombre attendu de patients qui présenterontl'effet indésirable), en utilisant la classification suivante : trèsfréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), peu fréquents(≥1/1 000 et ≤1/100), rares (≥1/10 000 et ≤1/1 000) ; très rares(<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée àpartir des données disponibles).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥5 %) chez lespatients atteints de maladie de Parkinson et dont la fréquence a été plusélevée sous pramipexole que sous placebo sont : nausées, dyskinésies,hy­potension, étourdissements, somnolence, insomnie, constipation,ha­llucinations, céphalées et fatigue. L'incidence de la somnolence estaugmentée à des doses supérieures à 1,5 mg/jour (voir rubrique 4.2). Leseffets indésirables les plus fréquents en association avec la lévodopa sontles dyskinésies. Une hypotension peut survenir au début du traitement, enparticulier quand la dose de pramipexole est augmentée trop rapidement.

Tableau 1 : Maladie de Parkinson

1Cet effet indésirable a été observé au cours de l’expérience acquiseaprès la commercialisation. Avec un intervalle de confiance de 95 %, lacatégorie de fréquence n’est pas supérieure à peu fréquent, mais peutêtre inférieure. Une estimation précise de la fréquence n’est pas possiblecar cet effet indésirable n’apparaît pas dans la base de données des essaiscliniques incluant 2 762 patients atteints de la maladie de Parkinson ettraités par le pramipexole.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥5 %) chez lespatients atteints de syndrome des jambes sans repos et traités par pramipexolesont : nausées, céphalées, étourdissements et fatigue. Les cas de nauséeset de fatigue rapportés sous pramipexole ont été plus fréquents chez lesfemmes (respectivement 20,8 % et 10,5 %) que chez les hommes (6,7 % et 7,3 %respecti­vement).

Tableau 2 : Syndrome des jambes sans repos

1 Cet effet indésirable a été observé au cours de l’expérienceacquise après la commercialisation. Avec un intervalle de confiance de 95 %,la catégorie de fréquence n’est pas supérieure à peu fréquent, mais peutêtre inférieure. Une estimation précise de la fréquence n’est pas possiblecar cet effet indésirable n’apparaît pas dans la base de données des essaiscliniques incluant 1 395 patients atteints du syndrome des jambes sans reposet traités par le pramipexole.

Le pramipexole est fréquemment associé à des cas de somnolence et plusrarement à une somnolence diurne marquée et à des accès de sommeild'apparition soudaine (voir rubrique 4.4).

Le pramipexole peut être peu fréquemment associé à des troubles de lalibido (augmentation ou diminution).

Le jeu pathologique, une augmentation de la libido, une hypersexualité, desdépenses ou achats compulsifs, une augmentation de prise de nourriture peuventsurvenir chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques, y comprisle PRAMIPEXOLE MYLAN (voir rubrique 4.4).

Lors d'une étude transversale, rétrospective de cas-témoins incluant3 090 pa­tients souffrant de la maladie de Parkinson, 13,6 % de l'ensemble despatients qui ont reçu un traitement dopaminergique ou un traitement nondopaminergique ont présenté des symptômes de troubles du contrôle desimpulsions au cours des six derniers mois. Les manifestations observéescompre­naient le jeu pathologique, les achats compulsifs, l'augmentation de laprise de nourriture et un comportement sexuel compulsif (hypersexualité). Lespossibles facteurs de risque indépendants des troubles du contrôle desimpulsions comprenaient les traitements dopaminergiques et les doses élevéesde traitement dopaminergique, un âge ≤65 ans, ne pas être marié et lesantécédents familiaux d'addiction aux jeux d'argent.

Des effets indésirables non moteurs peuvent apparaître lorsque l’ondiminue progressivement la dose ou que l’on arrête les agonistesdopa­minergiques, tels que le pramipexole. Les symptômes comprennentl’a­pathie, l’anxiété, la dépression, la fatigue, une sudation et desdouleurs (voir rubrique 4.4).

Au cours des essais cliniques et de l’expérience acquise depuis lacommerciali­sation, l’insuffisance cardiaque a été rapportée chez despatients traités par pramipexole. Au cours d’une étudepharmaco-épidémiologique, il a été observé une augmentation du risqued’insuf­fisance cardiaque lors de l’administration de pramipexole par rapportà sa non-administration (risque relatif observé 1,86 ; CI 95 %,1,21–2,85).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Aucune donnée clinique n'est disponible quant au surdosage massif. Onpourrait s'attendre à des effets indésirables liés aux propriétésphar­macodynamiques d'un agoniste dopaminergique, à type de nausées,vomis­sements, hyperkinésie, hallucinations, agitation et hypotension. Iln'existe pas d'antidote connu des agonistes dopaminergiques. En cas de signes destimulation du système nerveux central, un neuroleptique peut être indiqué.Le traitement du surdosage repose sur des mesures générales de réanimation,avec lavage gastrique, remplissage vasculaire, administration de charbon activéet une surveillance électrocardio­graphique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiparkinsoniens, agonistesdopa­minergiques, code ATC : N04BC05.

Le pramipexole est un agoniste dopaminergique qui se fixe avec une fortesélectivité et une forte spécificité sur les récepteurs dopaminergiques D2au sein desquels il présente une affinité préférentielle pour lesrécepteurs D3 et exerce une activité intrinsèque complète.

Le pramipexole atténue les déficits moteurs parkinsoniens en stimulant lesrécepteurs dopaminergiques du striatum. Des expérimentations animales ontmontré qu'il inhibait la synthèse, la libération et le métabolisme de ladopamine.

Le mécanisme d’action du pramipexole dans le traitement du syndrome desjambes sans repos n’est pas connu. Les données neuropharmaco­logiquessuggèrent que le système dopaminergique est impliqué dans ce syndrome.

Chez des volontaires, on a noté une diminution dose-dépendante de lasécrétion de prolactine. Dans un essai clinique mené chez des volontairessains chez lesquels le traitement par pramipexole en comprimés à libérationprolongée a été augmenté jusqu'à 3,15 mg/jour de pramipexole base (4,5 mgde forme sel) plus rapidement (tous les 3 jours) que recommandé, il a étéobservé une augmentation de la pression artérielle et de la fréquencecardiaque. Un tel effet n'a pas été observé dans les études réalisées chezdes patients.

Le pramipexole corrige les signes et symptômes de la maladie de Parkinsonidio­pathique. Des études cliniques contrôlées ont inclus environ1 800 pa­tients à un stade I-V selon la classification de Hoehn et Yahr.Parmi ces patients, environ 1 000 présentaient un stade avancé de lamaladie, étaient traités en association avec la lévodopa et souffraient detroubles moteurs.

Au cours d’études cliniques contrôlées, l'efficacité du traitement auxstades précoce et avancé de la maladie de Parkinson a été maintenue pendant6 mois environ. Dans des études ouvertes de suivi menées sur des périodes deplus de trois ans, il n'y a pas eu de diminution de l'efficacité. Au coursd'une étude clinique contrôlée en double aveugle versus lévodopa, d'unedurée de deux ans, le traitement initial par pramipexole a significative­mentretardé la survenue des complications motrices et a réduit leur fréquence. Ceretard de survenue des complications motrices sous pramipexole doit être mis enbalance avec une amélioration plus importante de la fonction motrice avec lalévodopa (mesurée par la différence moyenne dans le score UPDRS). Dans legroupe pramipexole, l'incidence globale des hallucinations et des cas desomnolence était généralement plus élevée au cours de la phase detitration. Cependant, il n'y pas eu de différence significative au cours de laphase d'entretien. Ces points doivent être pris en considération lors del'instauration d'un traitement par le pramipexole chez des patients atteints dela maladie de Parkinson.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec lemédicament de référence contenant du pramipexole dans tous les sous-groupesde la population pédiatrique dans la maladie de Parkinson (voir rubrique4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

L’efficacité du pramipexole a été évaluée dans quatre essais cliniquescontrôlés contre placebo chez environ 1000 patients atteints de syndromeidiopat­hique des jambes sans repos, d’intensité modérée à trèssévère.

Les critères principaux d’efficacité ont été la modification moyennedes scores de l’échelle d’évaluation du syndrome des jambes sans repos(RLSRS, Restless Legs Syndrome Rating Scale) et du questionnaire d’impressioncli­nique globale (CGI- Clinical Global Impression Improvement) par rapport àl’entrée dans l’étude. Pour les deux critères principaux, desdifférences statistiquement significatives ont été observées entre lesgroupes pramipexole 0,25 mg, 0,5 mg et 0,75 mg de pramipexole sel et legroupe placebo.

Après 12 semaines de traitement, le score RLSRS initial s’est amélioréde 23.5 à 14.1 points sous placebo et de 23.4 à 9.4 points souspramipexole (doses regroupées). La différence moyenne ajustée a étéde –4.3 points (IC 95% –6.4 ;-2.1, valeur de p<0,0001). Les taux desrépondeurs CGI (améliorés, très améliorés) ont été de 51,2% sous placeboet de 72,0% sous pramipexole (différence 20% ; IC 95% : 8.1%-31.8%,p<0,0005). Le produit s’est avéré efficace dès la première semaine detraitement à la dose quotidienne de 0,088 mg de pramipexole base (soit0,125 mg de sel).

Dans une étude polysomnographique contrôlée contre placebo d’une duréede 3 semaines, PRAMIPEXOLE MYLAN a significativement diminué le nombre desmouvements périodiques des jambes pendant la nuit.

L’efficacité à long terme a été évaluée dans un essai cliniquecontrôlé contre placebo. Après 26 semaines de traitement, il a étéobservé une diminution moyenne ajustée du score total de RLSRS de 13,7 et11,1 points, respectivement dans les groupes pramipexole et placebo, avec unedifférence moyenne entre traitements statistiquement significative (p=0,008)de –2,6. Les taux des répondeurs CGI (bien améliorés, très améliorés)ont été de 50,3 % (80 sur159) et 68,5 % (111 sur 162), respectivement sousplacebo et pramipexole (p=0,001) correspondant à un nombre de patients àtraiter (NNT) de 6 patients (IC 95 % : 3,5 ; 13,4).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation desoumettre les résultats d’études réalisées avec PRAMIPEXOLE MYLAN dans unou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le syndrome desjambes sans repos (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usagepédiatri­que).

L’efficacité du pramipexole (0,0625–0,5 mg/jour) chez des patientspédia­triques âgés de 6 à 17 ans atteints de la maladie de Gilles de laTourette a été évaluée dans le cadre d’une étude clinique à dosesflexibles, contrôlée contre placebo, randomisée, en double-aveugle d’unedurée de 6 semaines. Au total, 63 patients ont été randomisés (43 dans legroupe pramipexole, 20 dans le groupe placebo). Le critère principal était lamodification par rapport à l’état initial du score total des tics (Total TicScore –TTS) sur l’échelle de sévérité globale des tics de Yale (YaleGlobal Tic Severity Scale – YGTSS).

Aucune différence n’a été observée entre le pramipexole et le placebopour le critère principal et les critères secondaires d’efficacité quicomprenaient le score total sur l’échelle YGTSS, l’impression globaled’améli­oration du patient (Patient Global Impression of Improvement –PGI-I), l’impression globale clinique d’amélioration (Clinical GlobalImpression of Improvement –CGI-I) ou les impressions globales cliniques de lasévérité de la maladie (Clinical Global Impressions of Severity ofIllness – CGI-S). Les événements indésirables survenant chez au moins 5 %des patients du groupe pramipexole et plus fréquemment que chez les patientssous placebo ont été : céphalée (27,9%, 25% sous placebo), somnolence (7,0%,5,0% sous placebo), nausée (18,6%, 10,0% sous placebo), vomissements (11,6%,0,0% sous placebo), douleur dans la partie supérieure de l’abdomen (7,0%,5,0% sous placebo), hypotension orthostatique (9,3%, 5,0% sous placebo), myalgie(9,3%, 5,0% sous placebo), troubles du sommeil (7,0 %, 0,0% sous placebo),dyspnée (7,0 %, 0,0% sous placebo) et infection des voies respiratoires­supérieures (7,0%, 5,0% sous placebo). D’autres événements indésirablessig­nificatifs ayant conduit à la sortie de l’essai clinique des patients quirecevaient le pramipexole ont été : état confusionnel, trouble de la paroleet aggravation de l’état (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le pramipexole est rapidement et complètementab­sorbé. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90 % et lesconcentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout de 1 à 3 heures.La prise concomitante d'aliments ralentit la vitesse d'absorption sans diminuerl'absor­ption totale. La cinétique du pramipexole est linéaire et les tauxplasmatiques ne présentent que peu de variations interindividuelles.

Chez l'Homme, le taux de liaison du pramipexole aux protéines est trèsfaible (<20 %) et le volume de distribution est important (400 l). Chez lerat, il a été observé des concentrations élevées dans le tissu cérébral(environ 8 fois supérieures aux concentrations plasmatiques).

Chez l'Homme, le pramipexole est faiblement métabolisé.

Le pramipexole est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voierénale. Environ 90 % d'une dose marquée au carbone 14 est excrétée parvoie rénale tandis que moins de 2 % sont retrouvés dans les selles. Laclairance totale du pramipexole est d'environ 500 ml/min et la clairancerénale d'environ 400 ml/min. La demi-vie d'élimination (t1/2) est compriseentre 8 heures chez les patients jeunes et 12 heures chez lespatients âgés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité après doses réitérées ont montré que lepramipexole exerce des effets fonctionnels principalement au niveau du systèmenerveux central et du système génital femelle, probablement par exacerbationde son activité pharmacodynamique.

Des diminutions des pressions systolique et diastolique et de la fréquencecardiaque ont été observées chez le cobaye et, chez le singe, il a éténoté un effet hypotenseur.

Les effets potentiels du pramipexole sur les fonctions de reproduction ontété étudiés chez le rat et le lapin. Le pramipexole n'a pas montré d'effettératogène pour ces deux espèces, mais des effets embryotoxiques ont étémis en évidence chez le rat à des doses maternotoxiques. Etant donné le choixdes espèces et le nombre limité de paramètres étudiés, les effetsindésirables du pramipexole sur la grossesse et la fertilité masculine n'ontpas été totalement élucidés.

Un retard du développement sexuel (séparation préputiale et ouverture duvagin) a été observé chez les rats. La pertinence de ces données chezl’Homme n’est pas connue.

Le pramipexole n'a pas montré d'effet génotoxique. Dans une étude decarcinogenèse, des rats mâles ont développé des hyperplasies et desadénomes des cellules de Leydig, dus à l'effet inhibiteur du pramipexole surla prolactine. Cette manifestation n'apparaît pas cliniquement pertinente pourl'Homme. Au cours de la même étude, il a été observé que l'administrationde pramipexole à des doses supérieures ou égales à 2 mg/kg (de la formesel) était associée à des dégénérescences de la rétine chez le ratalbinos. Cette dernière manifestation n'a pas été mise en évidence chez lerat pigmenté, ni lors d'une étude de carcinogenèse de deux ans chez la sourisalbinos, ni chez les autres espèces étudiées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), amidon de maïs prégélatinisé, citrate de sodium anhydre,silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, hydroxypropyl­celullose,cros­povidone de type A.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Plaquettes : à conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri dela lumière.

Flacons : conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 20, 30, 60, 80, 90, 100 ou 200 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

30, 90, 100, 200 ou 500 comprimés en flacon (PEHD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 496 388–2 ou 34009 496 388 2 6 : 10 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 496 389–9 ou 34009 496 389 9 4 : 20 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 496 390–7 ou 34009 496 390 7 6 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 496 391–3 ou 34009 496 391 3 7 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 496 393–6 ou 34009 496 393 6 6 : 80 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 496 394–2 ou 34009 496 394 2 7 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 496 395–9 ou 34009 496 395 9 5 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 222 675–4 ou 34009 222 675 4 8 : 200 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 496 396–5 ou 34009 496 396 5 6 : 30 comprimés en flacon (PEHD).

· 496 397–1 ou 34009 496 397 1 7 : 90 comprimés en flacon (PEHD).

· 496 398–8 ou 34009 496 398 8 5 : 100 comprimés en flacon(PEHD).

· 222 676–0 ou 34009 222 676 0 9 : 200 comprimés en flacon(PEHD).

· 578 650–2 ou 34009 578 650 2 3 : 500 comprimés en flacon(PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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