PRASUGREL TEVA 10 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PRASUGREL TEVA 10 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Prasugrel (sous forme debromhydrate)­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....10 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 5,5 mg de stéarate de saccharose,con­tenant 0,22 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés beiges, de forme ovale, comportant la mention « P10» gravée sur une face et comportant une barre de sécabilité sur l’autreface. Dimensions : environ 11 × 6 mm.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PRASUGREL TEVA, en association avec l'acide acétylsalicylique (AAS), estindiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques chez lespatients adultes avec un syndrome coronaire aigu (c'est-à-dire angor instable,infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [AI/NSTEMI] ou infarctusdu myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]) traités par uneintervention coronaire percutanée (ICP) primaire ou retardée.

Pour plus d'informations, voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

PRASUGREL TEVA doit être initié à une dose de charge unique de 60 mg puispoursuivi par une dose de 10 mg une fois par jour. Chez les patients avec unAI/NSTEMI pour lesquels une coronarographie doit être réalisée dans les48 heures après l’admission, la dose de charge doit être administréeuni­quement au moment de l’ICP (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1). Les patientssous PRASUGREL TEVA doivent également prendre de l’acide acétylsalicyli­quetous les jours (dose de 75 mg à 325 mg).

Chez les patients avec un syndrome coronaire aigu (SCA) pris en charge parune ICP, l'arrêt prématuré de tout antiagrégant plaquettaire, y comprisPRASUGREL TEVA, pourrait entraîner un risque accru de thrombose, d'infarctus dumyocarde ou de décès dû à la maladie sous-jacente du patient. Un traitementd’une durée allant jusqu’à 12 mois est recommandé, à moins qu’unarrêt de PRASUGREL TEVA soit cliniquement indiqué (voir rubriques4.4 et 5­.1).

Patients ≥ 75 ans

L’utilisation de PRASUGREL TEVA chez les patients ≥ 75 ans est engénéral déconseillée. Si, après une évaluation attentive du rapportbénéfi­ce/risque individuel par le médecin prescripteur (voir rubrique 4.4),le traitement est jugé nécessaire chez les patients ≥ 75 ans, alors unedose d’entretien réduite de 5 mg doit être prescrite après une dose decharge de 60 mg. Les patients ≥ 75 ans présentent une sensibilité accruede survenue d'un saignement et une exposition plus élevée au métabolite actifdu prasugrel (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).

Patients de poids < 60 kg

PRASUGREL TEVA doit être administré sous forme d'une dose de charge uniquede 60 mg puis poursuivi à une dose de 5 mg une fois par jour. La dosed'entretien de 10 mg n'est pas recommandée. Ceci est dû à une augmentationde l'exposition au métabolite actif du prasugrel et à un risque accru desaignement chez les patients < 60 kg lorsqu’ils reçoivent une dosequotidienne de 10 mg par comparaison avec les patients ≥ 60 kg (voirrubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients avec uneinsuffisance rénale, y compris les patients avec une insuffisance rénaleterminale (voir rubrique 5.2). L'expérience thérapeutique est limitée chezles patients avec une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients avec uneinsuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh)(voir rubrique 5.2). L'expérience thérapeutique est limitée chez les patientsprésentant une anomalie légère à modérée de la fonction hépatique (voirrubrique 4.4). PRASUGREL TEVA est contre-indiqué chez les patients présentantune insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de PRASUGREL TEVA chez les enfants de moinsde 18 ans n’ont pas été établies. Des données limitées sont disponibleschez les enfants atteints d’anémie falciforme (voir rubrique 5.1).

Par voie orale. PRASUGREL TEVA peut être administré au cours ou en dehorsdes repas. L'administration de la dose de charge de 60 mg de prasugrel à jeunpeut permettre un délai d'action plus rapide (voir rubrique 5.2).

Le comprimé peut être divisé en doses égales en le cassant seulement unefois. Ne pas écraser le comprimé.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Saignement pathologique avéré.

Antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémiquetran­sitoire (AIT).

Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Risque de saignement

Dans l'essai clinique de phase III (TRITON), les principaux critèresd'exclusion comprenaient un risque accru de saignement ; une anémie ; unethrombocytopénie ; un antécédent de pathologies intracrâniennes. Lespatients avec un syndrome coronaire aigu pris en charge par ICP et traités parprasugrel et AAS ont présenté une augmentation du risque de saignement majeuret mineur selon le système de classification TIMI. Par conséquent,l'u­tilisation de prasugrel chez les patients à risque accru de saignement nedoit être envisagée que si les bénéfices en termes de prévention desévénements ischémiques sont jugés supérieurs au risque de saignementsgraves. Cela s'applique en particulier aux patients :

· ayant ≥ 75 ans (voir ci-dessous),

· ayant tendance à saigner facilement (par exemple, en raison d'untraumatisme récent, d'une intervention chirurgicale récente, d’un saignementgastro-intestinal récent ou récidivant ou d’un ulcère peptique actif),

· pesant < 60 kg (voir rubriques 4.2 et 4.8). Chez ces patients, ladose d'entretien de 10 mg n'est pas recommandée. Une dose d'entretien de 5 mgdoit être utilisée,

· recevant de manière concomitante des médicaments susceptiblesd'au­gmenter le risque de saignement, y compris les anticoagulants oraux, leclopidogrel, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les agentsfibrino­lytiques.

Chez les patients qui ont un saignement avéré et pour lesquels uneneutralisation de l’effet pharmacologique de prasugrel est nécessaire, unetransfusion de plaquettes peut convenir.

L'utilisation de prasugrel chez les patients ≥ 75 ans n'est généralementpas recommandée et ne doit être entreprise qu’avec précaution après uneévaluation attentive du rapport bénéfice/risque individuel par le médecinprescripteur indiquant que les bénéfices en termes de prévention desévénements ischémiques l'emportent sur le risque de saignements graves. Dansl'essai de phase III, ces patients ont présenté un risque accru de saignement,y compris fatal, par comparaison avec les patients < 75 ans. S'il estprescrit, une dose d'entretien inférieure, égale à 5 mg doit être utilisée; la dose d'entretien de 10 mg n'est pas recommandée (voir rubriques4.2 et 4­.8).

L'expérience thérapeutique avec le prasugrel est limitée chez les patientsavec une insuffisance rénale (y compris une insuffisance rénale terminale[IRT]) et chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Cespatients peuvent présenter un risque accru de saignement. Par conséquent, leprasugrel doit être utilisé avec précaution chez ces patients.

Les patients doivent être informés qu’avec la prise du prasugrel (enassociation avec l'AAS), les saignements pourraient s’arrêter moinsrapidement que d'ordinaire et qu'ils doivent faire part de tout saignementinha­bituel (en termes de site d'apparition ou de durée) à leur médecin.

Risque de saignement associé au moment de l’administration de la dose decharge chez les patients NSTEMI

Dans un essai clinique réalisé chez des patients NSTEMI (l’étudeACCOAST), pour lesquels une coronarographie était programmée dans les 2 à48 heures après randomisation, une dose de charge de prasugrel administrée4 heures en moyenne avant la coronarographie a augmenté le risque desaignement majeur et mineur péri-procédural comparé à une dose de charge deprasugrel administrée au moment de l’ICP. Par conséquent, chez les patientsavec un AI/NSTEMI pour lesquels une coronarographie est effectuée dans les48 heures après l’admission, la dose de charge doit être administréeuni­quement au moment de l’ICP (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

Chirurgie

Il doit être conseillé aux patients d’avertir leurs médecins et leursdentistes qu'ils prennent du prasugrel avant de prévoir une interventionchi­rurgicale et avant de prendre tout nouveau médicament. Si un patient doitsubir une intervention chirurgicale planifiée, et qu’un effet antiagrégantpla­quettaire n'est pas souhaité, le prasugrel doit être interrompu au moins7 jours avant l'intervention. Une augmentation de la fréquence (3 fois) et dela sévérité des saignements peut survenir chez les patients opérés depontage coronaire dans les 7 jours après l'arrêt du prasugrel (voir rubrique4.8). Les bénéfices et les risques du prasugrel doivent être attentivementpris en compte chez les patients pour lesquels l'anatomie coronaire n'a pasété définie et pour lesquels un pontage coronaire en urgence estpossible.

Hypersensibilité incluant angioedème

Des réactions d’hypersensibilité incluant angioedème ont étérapportées chez les patients recevant du prasugrel, y compris des patients avecdes antécédents de réaction d’hypersensibilité au clopidogrel. Lasurveillance de signes ou de symptômes évocateurs de réactiond’hyper­sensibilité chez les patients avec une allergie connue auxthiénopyridines est recommandée (voir rubrique 4.8).

Purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT)

Des cas de PTT ont été rapportés avec l'utilisation de prasugrel. Le PTTest une maladie grave qui nécessite un traitement rapide.

Morphine et autres opioïdes

Lors d’une administration concomitante du prasugrel avec la morphine, uneefficacité réduite du prasugrel a été observée chez des patients (voirrubrique 4.5).

Stéarate de saccharose

Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomal­tase(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Warfarine :

L'administration concomitante de prasugrel avec les dérivés coumariniquesautres que la warfarine n'a pas été étudiée. Compte tenu de la possibilitéde risque accru de saignement, la warfarine (ou les autres dérivéscoumari­niques) et le prasugrel doivent être co-administrés avec précaution(voir rubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) :

L'administration concomitante d’un traitement chronique par AINS n'a pasété étudiée. Compte tenu de la possibilité de risque accru de saignement,les AINS en traitement chronique (y compris les inhibiteurs de la COX-2) et leprasugrel doivent être co-administrés avec précaution (voirrubrique 4.4).

Le prasugrel peut être administré de manière concomitante avec lesmédicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (y compris lesstatines), ou les médicaments qui sont des inducteurs ou inhibiteurs desenzymes du cytochrome P450. Le prasugrel peut également être administré demanière concomitante avec l'AAS, l'héparine, la digoxine, et les médicamentsqui augmentent le pH gastrique, y compris les inhibiteurs de la pompe à protonset les antagonistes des récepteurs H2. Bien que non étudié dans des étudesd'interaction spécifiques, le prasugrel a été co-administré dans l'essaiclinique de phase III avec l'héparine de bas poids moléculaire, labivalirudine, et les inhibiteurs aux récepteurs GPIIb/IIIa (aucune informationdis­ponible concernant le type d’inhibiteurs GPIIb/IIIa utilisé) sans preuved'interac­tions indésirables cliniquement significatives.

Acide acétylsalicylique :

Le prasugrel doit être administré de manière concomitante avec l'acideacétyl­salicylique (AAS). Même si une interaction pharmacodynamique avec l'AASconduisant à un risque accru de saignement est possible, la démonstration del'efficacité et de la sécurité d’emploi du prasugrel a été faite chez despatients ayant été traités de manière concomitante avec l'AAS.

Héparine :

Un bolus intraveineux unique d'héparine non fractionnée (100 U/kg) n'a passignificati­vement modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induitepar le prasugrel. De même, le prasugrel n'a pas significativement modifiél'effet de l'héparine sur les paramètres de la coagulation. Par conséquent,les deux médicaments peuvent être administrés de manière concomitante. Unrisque accru de saignement est possible lorsque le prasugrel est co-administréavec de l'héparine.

Statines :

L'atorvastatine (80 mg par jour) n'a pas modifié la pharmacocinétique duprasugrel et son inhibition de l'agrégation plaquettaire. Par conséquent, iln’est pas envisagé que les statines qui sont des substrats du CYP3A aient uneffet sur la pharmacocinétique du prasugrel ou son inhibition de l'agrégationpla­quettaire.

Médicaments qui augmentent le pH gastrique :

La co-administration quotidienne de la ranitidine (un antagoniste desrécepteurs H2) ou du lansoprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) n'apas modifié l'ASC et le Tmax du métabolite actif de prasugrel, mais a diminuéla Cmax de 14 % et 29 %, respectivement. Dans l'essai de phase III, leprasugrel a été administré sans prise en compte de la co-administration d'uninhibiteur de la pompe à protons ou d'un antagoniste des récepteurs H2.L'administration de la dose de charge de 60 mg de prasugrel sans priseconcomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons peut permettre un délaid'action plus rapide.

Inhibiteurs du CYP3A :

Le kétoconazole (400 mg par jour), un puissant inhibiteur sélectif duCYP3A4 et du CYP3A5, n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaireinduite par le prasugrel ni l'ASC et le Tmax du métabolite actif du prasugrel,mais a diminué la Cmax de 34 % à 46 %. Par conséquent, il n’est pasenvisagé que les inhibiteurs du CYP3A tels que les antifongiques azolés, lesinhibiteurs de la protéase du VIH, la clarithromycine, la télithromycine, levérapamil, le diltiazem, l'indinavir, la ciprofloxacine et le jus depamplemousse aient un effet significatif sur la pharmacocinétique dumétabolite actif.

Inducteurs des cytochromes P450 :

La rifampicine (600 mg par jour), un puissant inducteur du CYP3A et duCYP2B6, et un inducteur du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2C8, n'a passignificati­vement modifié la pharmacocinétique du prasugrel. Par conséquent,il n’est pas envisagé que les inducteurs connus du CYP3A tels que larifampicine, la carbamazépine, et d'autres inducteurs des cytochromes P450aient un effet significatif sur la pharmacocinétique du métabolite actif.

Morphine et autres opioïdes :

Une exposition retardée et réduite aux inhibiteurs de P2Y12 par voie orale,y compris le prasugrel et son métabolite actif, a été observée chez despatients présentant un syndrome coronaire aigu, traité par la morphine. Cetteinteraction peut être liée à une diminution de la motilitégastro-intestinale et s’applique à d’autres opioïdes. La pertinenceclinique est inconnue, mais les données indiquent une réduction potentielle del'efficacité du prasugrel chez les patients lorsque le prasugrel estco-administré avec la morphine. Chez les patients présentant un syndromecoronaire aigu, chez lesquels l’arrêt de la morphine ne peut être envisagéet où l'inhibition rapide du P2Y12 est jugée cruciale, l'utilisation d'uninhibiteur parentéral du P2Y12 peut être envisagée.

Digoxine :

Le prasugrel n'a aucun effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de la digoxine.

Médicaments métabolisés par le CYP2C9 :

Le prasugrel n'a pas inhibé le CYP2C9, de la même façon qu’il n'a pasmodifié la pharmacocinétique de la S-warfarine. Compte tenu de la possibilitéde risque accru de saignement, la warfarine et le prasugrel doivent êtreco-administrés avec précaution (voir rubrique 4.4).

Médicaments métabolisés par le CYP2B6 :

Le prasugrel est un faible inhibiteur du CYP2B6. Chez le sujet sain, leprasugrel a diminué de 23 % l'exposition à l'hydroxybupropion, métabolite dubupropion médié par le CYP2B6. Cet effet est susceptible de représenter unesource de préoccupation clinique uniquement lorsque le prasugrel estco-administré avec des médicaments pour lesquels le CYP2B6 est la seule voiemétabolique et ayant une fenêtre thérapeutique étroite (par exemple, lecyclophosphamide, l'éfavirenz).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude clinique n'a été conduite chez la femme enceinte ouallaitante.

Les études chez l'animal ne mettent pas en évidence d'effet nocif directsur la grossesse, ni sur le développement de l’embryon, ni sur celui dufœtus, ni sur le déroulement de l'accouchement ou le développement post-natal(voir rubrique 5.3). Comme les études de reproduction animale ne permettent pastoujours de prévoir la réponse humaine, le prasugrel ne doit être utilisépendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie lerisque potentiel pour le fœtus.

On ignore si le prasugrel est excrété dans le lait maternel humain. Lesétudes chez l'animal ont montré que le prasugrel est excrété dans le laitmaternel. L'utilisation du prasugrel pendant l'allaitement n'est pasrecommandée.

Le prasugrel n'a pas eu d'effet sur la fertilité de rats mâles et femellesà des dose orales allant jusqu'à une exposition représentant 240 fois ladose d'entretien quotidienne recommandée chez l'homme (sur une base enmg/m2).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

On s'attend à ce que le prasugrel n’exerce aucune influence, ou uneinfluence négligeable, sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité d’emploi du prasugrel chez les patients avec un syndromecoronaire aigu traités par une ICP a été évaluée dans une étudecontrôlée versus clopidogrel (TRITON) dans laquelle 6 741 patients ont ététraités par prasugrel (dose de charge de 60 mg et dose d'entretien de 10 mgune fois par jour) pendant une durée médiane de 14,5 mois (5 802 patientsont été traités pendant plus de 6 mois, 4 136 patients ont été traitéspendant plus d'un an). Le taux d'arrêt du médicament de l'étude dû à desévénements indésirables a été de 7,2 % pour le prasugrel et de 6,3 % pourle clopidogrel. Parmi ces événements, le saignement a été l'effetindésirable conduisant le plus fréquemment à l'arrêt du traitement avec lesdeux médicaments à l’étude (2,5 % pour le prasugrel et 1,4 % pour leclopidogrel).

Saignement sans rapport avec un pontage coronaire (PC)

Dans l’essai TRITON, la fréquence de patients présentant un événementhémo­rragique sans rapport avec un PC est présentée dans le tableau1. L'incidence des saignements majeurs (critères TIMI), sans rapport avec unPC, incluant les saignements engageant le pronostic vital ou fatals, ainsi quel’incidence des saignements mineurs (critères TIMI) ont été statistiquemen­tsignificative­ment plus élevées chez les sujets traités par prasugrelcomparés au clopidogrel dans la population AI/NSTEMI et la population globaledes SCA. Aucune différence significative n'a été observée dans la populationSTEMI. Le site de saignement spontané le plus fréquent a été le tractusgastro-intestinal (taux de 1,7 % avec le prasugrel et de 1,3 % avec leclopidogrel) ; le site de saignement provoqué le plus fréquent a été le sitede ponction artérielle (taux de 1,3 % avec le prasugrel et de 1,2 % avec leclopidogrel).

Tableau 1 : Incidence de saignement sans rapport avec un PCa (% depatients)

a Événements évalués de façon centralisée et définis par les critèresdu groupe de l'étude TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction)

b Si nécessaire, d'autres traitements habituels ont été utilisés.

c Toute hémorragie intracrânienne ou tout saignement cliniquement patentassocié à une baisse de l'hémoglobine ≥ 5 g/dL.

d Les saignements engageant le pronostic vital des patients constituent unesous-série de saignement majeur selon les critères TIMI et comprennent lestypes mis en retrait dans les lignes en dessous. Les patients peuvent êtrecomptabilisés dans plusieurs lignes.

e HIC = hémorragie intracrânienne.

f Saignement cliniquement patent associé à une baisse de l'hémoglobine ≥3 g/dL mais < 5 g/dL.

Taux de saignement majeur ou mineur selon les critères TIMI, sans rapportavec un PC :

<em>Etude TRITON chez des patients présentant un SCA pris en chargepar ICP</em>

Etude TRILOGY-ACS chez des patients non pris en charge par ICP (voirrubrique 5.1) :

aprasugrel 10 mg ; prasugrel 5 mg si patients <60 kg

Taux de saignement majeur ou mineur selon les critères TIMI, sans rapportavec un PC :

<em>Etude TRITON chez des patients présentant un SCA pris en chargepar ICP</em>

Etude TRILOGY-ACS chez des patients non pris en charge par ICP (voir rubrique5.1) :

aprasugrel 10 mg ; prasugrel 5 mg si patients ≥ 75 ans

Chez les patients ≥ 60 kg et < 75 ans, les taux de saignement majeurou mineur selon les critères TIMI sans rapport avec un PC ont été de 3,6 %pour le prasugrel et de 2,8 % pour le clopidogrel ; les taux de saignementfatal ont été de 0,2 % pour le prasugrel et de 0,1 % pour leclopidogrel.

Dans l’essai de phase III, 437 patients ont subi un PC au cours del'étude. Parmi ces patients, les taux de saignement majeur ou mineur selon lescritères TIMI, en rapport avec un PC, ont été de 14,1 % dans le groupeprasugrel et de 4,5 % dans le groupe clopidogrel. Le risque majoréd'événements hémorragiques chez les sujets traités par prasugrel a persistéjusqu'à 7 jours après la dernière dose du médicament de l'étude. Pour lespatients ayant reçu leur thiénopyridine dans les 3 jours précédant le PC,les fréquences de saignement majeur ou mineur selon les critères TIMI ontété de 26,7 % (12 des 45 patients) dans le groupe prasugrel, contre 5,0 %(3 des 60 patients) dans le groupe clopidogrel. Pour les patients ayant reçuleur dernière dose de thiénopyridine dans les 4 à 7 jours précédant lePC, les fréquences ont été réduites à 11,3 % (9 des 80 patients) dans legroupe prasugrel et à 3,4 % (3 des 89 patients) dans le groupe clopidogrel.Au-delà de 7 jours après l'arrêt du médicament, les taux observés desaignement en rapport avec un PC ont été similaires entre les groupes detraitement (voir rubrique 4.4).

Dans un essai clinique réalisé chez des patients NSTEMI (l’étudeACCOAST), pour lesquels une coronarographie était programmée dans les 2 à48 heures après randomisation, les patients recevant une dose de charge de30 mg dès le diagnostic, 4 heures en moyenne avant la coronarographie suivied’une dose de charge de 30 mg au moment de l’ICP ont présenté unemajoration du risque de saignement non lié à un PC, et sans bénéficeadditi­onnel, comparé aux patients recevant une dose de charge de 60 mg aumoment de l’ICP (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les taux de saignement selon lescritères TIMI sans rapport avec un PC dans les 7 jours étaient les suivantspour les patients :

a Si nécessaire, d'autres traitements habituels ont été utilisés. Leprotocole de l’essai clinique prévoyait que tous les patients reçoivent del’aspirine et une dose quotidienne d’entretien de prasugrel.

b Toute hémorragie intracrânienne ou tout saignement cliniquement patentassocié à une baisse de l'hémoglobine ≥ 5 g/dL.

c Les saignements engageant le pronostic vital des patients constituent unesous-série de saignement majeur selon les critères TIMI et comprennent lestypes mis en retrait dans les lignes en dessous. Les patients peuvent êtrecomptabilisés dans plusieurs lignes.

d HIC = hémorragie intracrânienne.

e Saignement cliniquement patent associé à une baisse de l'hémoglobine ≥3 g/dL mais < 5 g/dL.

Le tableau 2 résume les effets indésirables hémorragiques et nonhémorragiques issus de l'étude TRITON, ou de la notification spontanée,classés par fréquence et classes de systèmes d’organes. Les fréquencessont définies de la manière suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Tableau 2 : Effets indésirables hémorragiques et non hémorragiques

Chez les patients avec ou sans antécédent d'AIT ou d'AVC, l'incidenced'ac­cident vasculaire cérébral dans l'essai de phase III a été la suivante(voir rubrique 4.4) :

HIC = hémorragie intracrânienne.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage de prasugrel peut entraîner un temps de saignement prolongé etdes complications hémorragiques ultérieures. Il n'existe aucune donnée sur laneutralisation de l'effet pharmacologique du prasugrel ; toutefois, si unecorrection rapide du temps de saignement prolongé est nécessaire, unetransfusion de plaquettes et/ou d'autres produits sanguins peut êtreenvisagée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’agrégationpla­quettaire, héparine exclue, code ATC : B01AC22.

Le prasugrel est un inhibiteur de l'activation et de l'agrégationpla­quettaires par l'intermédiaire de la liaison irréversible de sonmétabolite actif aux récepteurs à l’ADP de type P2Y12 sur les plaquettes.Étant donné que les plaquettes participent à l'apparition et/ou àl'évolution des complications thrombotiques de la maladie athéroscléroti­que,l'inhibiti­on de la fonction plaquettaire peut permettre de réduire le tauxd'événements cardiovasculaires tels que le décès, l'infarctus du myocarde oul'accident vasculaire cérébral.

Après une dose de charge de 60 mg de prasugrel, l'inhibition del'agrégation plaquettaire induite par l'ADP se produit à 15 minutes avec5 μM d'ADP et à 30 minutes avec 20 μM d'ADP. L'inhibition maximale par leprasugrel de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP est de 83 % avec5 μM d'ADP et de 79 % avec 20 μM d'ADP, avec dans les deux cas 89 % dessujets sains et des patients avec une athérosclérose stable atteignant aumoins 50 % d'inhibition de l'agrégation plaquettaire en 1 heure. L'inhibitionde l'agrégation plaquettaire induite par le prasugrel démontre une faiblevariabilité inter-sujets (9 %) et intra-sujet (12 %) aussi bien avec 5 μMque 20 μM d'ADP. À l'état d'équilibre, l'inhibition moyenne del'agrégation plaquettaire a été de 74 % et de 69 % respectivement pour5 μM d'ADP et 20 μM d'ADP, et a été atteinte après 3 à 5 joursd'admi­nistration de la dose d'entretien de 10 mg de prasugrel précédée d'unedose de charge de 60 mg. Plus de 98 % des sujets avaient une inhibition del'agrégation plaquettaire ≥ 20 % durant l’administration de la dosed'entretien.

Après traitement, l'agrégation plaquettaire est progressivement revenue auxvaleurs initiales, dans les 7 à 9 jours suivant l'administration d'une dosede charge unique de 60 mg de prasugrel et dans les 5 jours suivant l'arrêt dela dose d'entretien à l'état d'équilibre.

Données sur le switch thérapeutique : après l'administration de 75 mg declopidogrel une fois par jour pendant 10 jours, 40 sujets sains sont passésà une dose de 10 mg de prasugrel une fois par jour avec ou sans dose de chargede 60 mg. Une inhibition de l'agrégation plaquettaire similaire ou plusélevée a été observée avec le prasugrel. Le passage direct à la dose decharge de 60 mg a entraîné le délai le plus rapide d'obtention d’uneinhibition plaquettaire plus élevée. Après l'administration d'une dose decharge de 900 mg de clopidogrel (avec de l’acide acétylsalicyli­que),56 sujets avec un SCA ont été traités pendant 14 jours avec 10 mg deprasugrel une fois par jour ou 150 mg de clopidogrel une fois par jour, et sontensuite passés à l’autre traitement de 150 mg de clopidogrel ou de 10 mgde prasugrel pendant 14 jours supplémentaires. Une inhibition de l'agrégationpla­quettaire plus élevée a été observée chez les patients passés à ladose de 10 mg de prasugrel par comparaison avec ceux traités par 150 mg declopidogrel. Dans une étude sur 276 patients présentant un SCA pris en chargepar une intervention coronaire percutanée, le passage d'une dose de charge de600 mg de clopidogrel ou placebo administrée lors de l’arrivée àl'hôpital avant la coronarographie, à une dose de charge de 60 mg deprasugrel administrée au moment de l'intervention coronarienne percutanée, aentraîné de façon similaire une augmentation de l'inhibition de l'agrégationpla­quettaire pendant les 72 heures de la durée de l'étude.

Syndrome Coronaire Aigu (SCA)

L'étude de phase III TRITON a comparé le prasugrel au clopidogrel, tousdeux co-administrés avec l’acide acétylsalicylique et d’autres traitementsha­bituels. L'essai TRITON était une étude internationale, multicentriqu­e,randomisée, en double aveugle et en groupes parallèles portant sur13 608 patients. Les patients présentaient un syndrome coronaire aigu, unangor instable (AI) ou un infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST(NSTEMI) à risque modéré à élevé, ou un infarctus du myocarde avecsus-décalage du segment ST (STEMI) et ont été pris en charge par uneintervention coronaire percutanée.

Les patients avec un AI/NSTEMI dans les 72 heures suivant l’apparition dessymptômes ou un STEMI entre 12 heures et 14 jours suivant l’apparition dessymptômes ont été randomisés après prise de connaissance de l’anatomiecoro­naire. Les patients présentant un STEMI dans les 12 heures suivantl’apparition des symptômes et devant être traités par ICP primairepouvaient être randomisés sans connaissance de l’anatomie coronaire. Pourtous les patients, la dose de charge pouvait être administrée à tout momententre la randomisation et 1 heure après la sortie de la salle decathétérisme.

Les patients randomisés pour recevoir le prasugrel (dose de charge de 60 mgsuivie d'une dose de 10 mg une fois par jour) ou le clopidogrel (dose de chargede 300 mg suivie d'une dose de 75 mg une fois par jour) ont été traitéspendant une durée médiane de 14,5 mois (durée maximale de 15 mois avec unminimum de 6 mois de suivi). Ils ont également reçu de l’acideacétyl­salicylique (75 mg à 325 mg une fois par jour). L'utilisation de toutethiénopyridine dans les 5 jours précédant l'inclusion était un critèred'exclusion. D'autres traitements, tels que l'héparine et les inhibiteurs desrécepteurs GPIIb/IIIa, ont été administrés selon la décision individuelledu médecin. Environ 40 % des patients (dans chacun des groupes de traitement)ont reçu des inhibiteurs aux récepteurs GPIIb/IIIa en soutien à l'ICP (aucuneinformation disponible concernant le type d'inhibiteurs aux récepteursGPI­Ib/IIIa utilisé). Environ 98 % des patients (dans chacun des groupes detraitement) ont reçu des antithrombines (héparine, héparine de bas poidsmoléculaire, bivalirudine ou un autre agent) directement en complémentde l'ICP.

Le critère principal d'évaluation de l'essai a été le délai de survenued’un premier événement, incluant décès cardiovasculaire (CV), infarctus dumyocarde non fatal (IDM) ou accident vasculaire cérébral non fatal (AVC).L'analyse du critère composite d'évaluation dans la population globale des SCA(cohortes AI/NSTEMI et STEMI combinées) dépendait de la démonstration­préalable de la supériorité statistique du prasugrel par comparaison auclopidogrel dans la cohorte AI/NSTEMI (p < 0,05).

Le prasugrel a montré une efficacité supérieure à celle du clopidogrel entermes de réduction des événements du critère principal composited'éva­luation ainsi que des événements des critères secondairespré-spécifiés, dont la thrombose de stent (voir le tableau 3). Le bénéficedu prasugrel a été évident dans les 3 premiers jours et a persisté jusqu'àla fin de l'étude. Cette supériorité en termes d’efficacité s'estaccompagnée d'une augmentation des saignements majeurs (voir rubriques 4.4 et4.8). La population de l’étude était composée de 92 % de patientscaucasiens, de 26 % de femmes et de 39 % de patients ≥ 65 ans. Lesbénéfices associés au prasugrel ont été indépendants de l'utilisation­d'autres traitements cardiovasculaires en aigu ou à long terme, incluantl'hépa­rine/l'hépari­ne de bas poids moléculaire, la bivalirudine, lesinhibiteurs aux récepteurs GPIIb/IIIa en administration intraveineuse, leshypolipémiants, les bêta-bloquants, et les inhibiteurs de l’enzyme deconversion de l’angiotensine. L'efficacité du prasugrel a été indépendantede la dose d'acide acétylsalicylique (75 mg à 325 mg une fois par jour).L'utilisation d'anticoagulants oraux, d'antiplaquettaires en sus de ceux prévusdans l'étude et d'AINS en chronique n'a pas été autorisée dans l'étudeTRITON. Dans la population globale des SCA, le prasugrel a été associé à uneincidence plus faible de décès CV, d'IDM non fatal ou d'accident vasculairecérébral non fatal en comparaison au clopidogrel, indépendamment descaractéristiques initiales telles que l'âge, le sexe, le poids, la régiongéographique, l'utilisation d'inhibiteurs aux récepteurs GPIIb/IIIa et le typede stent. Le bénéfice a été principalement lié à une diminutionsig­nificative du taux d’IDM non fatal (voir le tableau 3). Les sujetsdiabétiques ont présenté des réductions significatives du critère principalcomposite et de tous les critères secondaires composites.

Le bénéfice observé du prasugrel chez les patients ≥ 75 ans a étéinférieur à celui observé chez les patients < 75 ans. Les patients ≥75 ans ont présenté un risque accru de saignement, y compris fatal (voirrubriques 4.2, 4.4 et 4.8). Parmi les patients ≥ 75 ans, les populationsayant tiré le plus grand bénéfice de prasugrel incluaient les diabétiques,les STEMI, les patients avec un risque plus élevé de thromboses de stent oud’événements récurrents.

Les patients ayant un antécédent d'AIT ou d'accident vasculaire cérébralischémique remontant à plus de 3 mois avant le traitement par prasugrel n'ontpas présenté de réduction du critère principal composite.

Tableau 3 : Patients présentant des événements des critères d'évaluationde l'analyse primaire de l'essai TRITON

Dans la population globale des SCA, l'analyse de chacun des critèressecondaires a montré un bénéfice significatif (p < 0,001) pour leprasugrel comparé au clopidogrel. Ceux-ci incluaient : la thrombose de stentcertaine ou probable à la fin de l'étude (0,9 % vs 1,8 % ; RR 0,498 ; IC0,364 – 0,683) ; décès CV, IDM non fatal, ou revascularisation en urgenceà 30 jours (5,9 % vs 7,4 % ; RR 0,784 ; IC 0,688 – 0,894) ; décèstoutes causes, IDM non fatal, ou AVC non fatal jusqu'à la fin de l'étude(10,2 % vs 12,1 % ; RR 0,831 ; IC 0,751 – 0,919) ; décès CV, IDM nonfatal, AVC non fatal ou réhospitalisation pour un événement ischémiquecardiaque sur toute la durée de l'étude (11,7 % vs 13,8 % ; RR 0,838 ; IC0,762 – 0,921). L’analyse des décès toutes causes n’a pas montré dedifférence significative entre prasugrel et clopidogrel dans la populationglobale des SCA (2,76 % vs 2,90 %), dans la population AI/NSTEMI (2,58 % vs2,41 %) et dans la population STEMI (3,28 % vs 4,31 %).

Le prasugrel a été associé à une réduction de 50 % des thromboses destent sur toute la période de suivi de 15 mois. La réduction des thrombosesde stent avec le prasugrel a été observée dès le début du traitement ainsiqu’au-delà de 30 jours aussi bien pour les stents métalliques nus que pourles stents actifs.

Dans une analyse portant sur les patients ayant survécu à un événementisché­mique, le prasugrel a été associé à une réduction de l'incidenced'é­vénements ultérieurs du critère principal (7,8 % pour le prasugrel vs11,9 % pour le clopidogrel).

Bien que le taux de saignement ait été augmenté avec le prasugrel, uneanalyse du critère composite incluant décès toutes causes, infarctus dumyocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal et saignementmajeur selon les critères TIMI non liés à un pontage coronaire, a été enfaveur du prasugrel comparé au clopidogrel (rapport de risque, 0,87 ; IC à95 %, 0,79 à 0,95 ; p = 0,004). Dans l'essai TRITON, pour 1 000 patientstra­ités par prasugrel en comparaison à un traitement par le clopidogrel,22 in­farctus du myocarde ont été évités, et 5 saignements majeurssupplé­mentaires selon les critères TIMI non liés à un pontage coronaire ontété observés.

Les résultats d’une étude pharmacodynami­que/pharmacogé­nomique chez720 patients asiatiques présentant un syndrome coronaire aigu pris en chargepar une intervention coronaire percutanée ont montré que des niveaux plusélevés d’inhibition plaquettaire sont atteints sous prasugrel comparé auclopidogrel, et que le schéma posologique 60 mg de prasugrel en dose decharge/10 mg de prasugrel en dose d’entretien est approprié chez les patientsasiatiques d’au moins 60 kg et âgés de moins de 75 ans (voirrubrique 4.2).

Dans une étude de 30 mois (TRILOGY-ACS) incluant 9 326 patientspré­sentant un SCA AI/NSTEMI pris en charge médicalement sans revascularisa­tion(indicati­on hors-AMM), le prasugrel n'a pas significativement réduit lafréquence du critère composite d’évaluation comprenant les décèscardiovas­culaires (CV), infarctus du myocarde (IDM) ou accident vasculairecérébral (AVC), comparativement au clopidogrel. L’incidence des saignementsmajeurs selon les critères TIMI (incluant saignements engageant le pronosticvital ou fatals et hémorragie intracrânienne) a été similaire chez lespatients traités par prasugrel et chez les patients traités par clopidogrel.Les patients ≥ 75 ans ou ceux de moins de 60 kg (n = 3 022) ont étérandomisés à 5 mg de prasugrel. Comme pour les patients < 75 ans et ≥60 kg traités par 10 mg de prasugrel, il n'y a pas eu de différence en termed’évènements cardiovasculaires chez les patients traités par 5 mg deprasugrel et les patients traités par 75 mg de clopidogrel. L’incidence dessaignements majeurs était similaire chez les patients traités par 5 mg deprasugrel et ceux traités par 75 mg de clopidogrel. Une dose de prasugrel à5 mg a induit un effet antiplaquettaire supérieur à celui d’une dose declopidogrel à 75 mg. Le prasugrel doit être utilisé avec précaution chezles patients ≥ 75 ans et chez les patients pesant < 60 kg (voir rubriques4.2, 4.4 et 4.8).

Dans une étude de 30 jours (ACCOAST) incluant 4 033 patients présentantun NSTEMI avec une troponine élevée et pour lesquels une coronarographi­esuivie d’une ICP était prévue dans les 2 à 48 heures aprèsrandomisation, les patients ayant reçu une dose de charge de 30 mg deprasugrel dès le diagnostic, 4 heures en moyenne avant la coronarographi­esuivie d’une dose de charge de 30 mg au moment de l’ICP (n = 2 037) ontprésenté une majoration du risque de saignement non lié à un PC, et sansbénéfice additionnel, comparé aux patients recevant une dose de charge de60 mg au moment de l’ICP (n = 1 996).

De plus, comparée aux patients recevant la dose de charge totale deprasugrel au moment de l’ICP la fréquence du critère d’évaluationcom­posite comprenant décès d’origine cardiovasculaire (CV), infarctus dumyocarde (IDM), accident vasculaire cérébral (AVC), revascularisation enurgence (RU), ou utilisation en urgence d’inhibiteurs de la glycoprotéine(GP) IIb/IIIa dans les 7 jours suivant la randomisation n’a pas étésignificati­vement réduite chez les patients recevant du prasugrel dès lediagnostic, avant la coronarographie. Par ailleurs, le taux de saignementsmajeurs selon les critères TIMI (incluant les saignements avec et sans rapportavec un PC) survenant dans les 7 jours suivant la randomisation chez tous lessujets traités était significativement plus élevé chez les sujets recevantdu prasugrel dès le diagnostic avant la coronarographie par rapport auxpatients recevant la dose de charge totale de prasugrel au moment de l’ICP.Par conséquent, chez les patients avec un AI/NSTEMI pour lesquels unecoronarographie est effectuée dans les 48 heures après l’admission, la dosede charge doit être administrée uniquement au moment de l’ICP (voirrubriques 4.2, 4.4 et 4.8).

Lors d’une étude de phase III, étude TADO, l’utilisation du prasugrel(n = 171) a été évaluée vs placebo (n = 170), chez des patients âgés de2 à moins de 18 ans atteints d’anémie falciforme, dans la réduction descrises vaso-occlusives. L’étude n’a atteint aucun des critèresd’éva­luation principal ou secondaire. Globalement, aucune nouvelle donnée detolérance n’a été identifiée pour le prasugrel en monothérapie dans cettepopulation de patients.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le prasugrel est une pro-drogue rapidement métabolisée in vivo en unmétabolite actif et en métabolites inactifs. L'exposition au métabolite actif(ASC) présente une variabilité modérée à faible inter-sujets (27 %) etintra-sujet (19 %). Les données pharmacocinétiques du prasugrel sontsimilaires chez les sujets sains, les patients présentant une athéroscléroses­table et les patients traités par intervention coronaire percutanée.

L'absorption et le métabolisme du prasugrel sont rapides, avec le pic deconcentration plasmatique (Cmax) du métabolite actif atteint enapproximativement 30 minutes. L'exposition au métabolite actif (ASC) augmentepropor­tionnellement à la dose dans l’intervalle de doses thérapeutiques.Dans une étude de sujets sains, l'ASC du métabolite actif n'a pas étéaffectée par un repas riche en graisses et en calories, mais la Cmax a diminuéde 49 % et le délai pour atteindre la Cmax (Tmax) est passé de 0,5 à1,5 heure. Le prasugrel a été administré sans tenir compte de la prisealimentaire dans l'essai TRITON. Par conséquent, le prasugrel peut êtreadministré sans tenir compte de la prise alimentaire ; néanmoins,l'ad­ministration de la dose de charge de prasugrel à jeun peut permettre undélai d'action plus rapide (voir rubrique 4.2).

La liaison du métabolite actif à l'albumine sérique humaine (solutiontamponnée à 4 %) a été de 98 %.

Le prasugrel n'est pas détecté dans le plasma après son administratio­norale. Il est rapidement hydrolysé dans l'intestin en une thiolactone, qui estensuite transformée en métabolite actif par une seule étape de métabolismedu cytochrome P450, principalement par le CYP3A4 et le CYP2B6 et dans unemoindre mesure par le CYP2C9 et le CYP2C19. Le métabolite actif est égalementmétabolisé en deux composés inactifs par S-méthylation ou conjugaison à lacystéine.

Chez les sujets sains, les patients présentant une athérosclérose stableet les patients avec un SCA recevant du prasugrel, il n'y a eu aucun effetpertinent de la variation génétique du CYP3A5, du CYP2B6, du CYP2C9, ou duCYP2C19 sur la pharmacocinétique du prasugrel ou son inhibition del'agrégation plaquettaire.

Approximativement 68 % de la dose de prasugrel est excrétée dans l'urineet 27 % dans les fèces, sous forme de métabolites inactifs. La demi-vied'élimination du métabolite actif est d'environ 7,4 heures (intervalle de2 à 15 heures).

Personnes âgées :

Dans une étude réalisée chez des sujets sains âgés de 20 à 80 ans,l'âge n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du prasugrel ousur son inhibition de l'agrégation plaquettaire. Dans le vaste essai de phaseIII, l'exposition estimée moyenne (ASC) du métabolite actif a été de 19 %supérieure chez les patients très âgés (≥ 75 ans) comparée à celle despatients < 75 ans. Le prasugrel doit être utilisé avec précaution chezles patients ≥ 75 ans en raison du risque potentiel de saignement dans cettepopulation (voir rubriques 4.2 et 4.4). Dans une étude chez les patientsprésentant une athérosclérose stable, l'ASC moyenne du métabolite actif chezles patients ≥ 75 ans prenant une dose de 5 mg de prasugrel correspondait àenviron la moitié de l'ASC des patients < 65 ans prenant une dose de 10 mgde prasugrel, et l'activité antiplaquettaire à une dose de 5 mg étaitréduite, mais non-inférieure, en comparaison à une dose de 10 mg.

Insuffisance hépatique :

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentantune insuffisance hépatique légère à modérée (classe A et B deChild-Pugh). La pharmacocinétique du prasugrel et son inhibition del'agrégation plaquettaire sont similaires chez les sujets avec une insuffisancehé­patique légère à modérée comparées à celles des sujets sains. Lapharmacocinétique et la pharmacodynamique du prasugrel chez les patients avecune insuffisance hépatique sévère n'ont pas été étudiées. Le prasugrel nedoit pas être utilisé chez les patients avec une insuffisance hépatiquesévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale :

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients avec uneinsuffisance rénale, y compris les patients avec une insuffisance rénaleterminale. La pharmacocinétique du prasugrel et son inhibition de l'agrégationpla­quettaire sont similaires chez les patients avec une insuffisance rénalemodérée (DFG 30-< 50 mL/min/1,73 m2) et chez les sujets sains.L'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par le prasugrel a égalementété similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminalenéces­sitant une hémodialyse comparée à celle des sujets sains, même si laCmax et l'ASC du métabolite actif ont diminué de 51 % et de 42 %,respecti­vement, chez les patients en insuffisance rénale terminale.

Poids :

L'exposition moyenne (ASC) du métabolite actif du prasugrel est environ30 à 40 % plus élevée chez les sujets sains et les patients < 60 kg parrapport à ceux ≥ 60 kg. Le prasugrel doit être utilisé avec précautionchez les patients pesant < 60 kg en raison du risque potentiel de saignementdans cette population (voir rubrique 4.4). Dans une étude chez les patientsprésentant une athérosclérose stable, l'ASC moyenne du métabolite actif chezles patients pesant < 60 kg prenant une dose de 5 mg de prasugrel était38 % plus basse que chez les patients ≥ 60 kg prenant une dose de 10 mg deprasugrel, et l'activité antiplaquettaire à une dose de 5 mg était similaireà l'activité antiplaquettaire à une dose de 10 mg.

Appartenance ethnique:

Dans des études de pharmacologie clinique, après ajustement sur le poids,l'ASC du métabolite actif a été d’environ 19 % plus élevée chez lessujets chinois, japonais et coréens comparée à celle des caucasiens,es­sentiellement en raison d'une exposition plus élevée chez des sujetsasiatiques < 60 kg. Il n'y a aucune différence d'exposition entre lessujets chinois, japonais ou coréens. L'exposition chez les sujets d'origineafricaine et hispanique est comparable à celle des caucasiens. Aucun ajustementde la dose n'est recommandé sur la base de l'appartenance ethnique seule.

Genre :

Chez les sujets sains et les patients, la pharmacocinétique du prasugrel estsimilaire chez les hommes et chez les femmes.

Population pédiatrique :

La pharmacocinétique et la pharmacodynamique du prasugrel n'ont pas étéévaluées dans une population pédiatrique (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l'Homme. Des effets ont été observéschez l’animal uniquement à des expositions considérées comme suffisammentsu­périeures à l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu designification clinique.

Les études toxicologiques sur le développement embryo-fœtal conduites chezle rat et le lapin n'ont montré aucune preuve de malformations dues auprasugrel. À une dose très élevée (> 240 fois la dose d'entretienqu­otidienne recommandée chez l'Homme sur une base en mg/m2) qui a entraînédes effets sur le poids maternel et/ou la consommation de nourriture, unelégère baisse du poids du fœtus a été mise en évidence (par rapport à destémoins). Dans des études pré et post-natales conduites chez le rat, letraitement maternel n'a eu aucun effet sur le développement comportemental oureproducteur des descendants à des doses allant jusqu’à une expositioncorres­pondant à 240 fois la dose d'entretien quotidienne recommandée chezl'Homme (sur une base en mg/m2).

Aucune tumeur attribuable au composant n'a été observée dans une étude de2 ans chez le rat avec des expositions au prasugrel jusqu’à des dosessupérieures à 75 fois les expositions thérapeutiques recommandées chezl'Homme (d'après les expositions plasmatiques au métabolite actif et auxprincipaux métabolites circulants). Une incidence accrue de tumeurs (adénomeshépa­tocellulaires) a été enregistrée chez des souris exposées pendant2 ans à des doses élevées (> 75 fois l'exposition humaine), mais elle aété considérée secondaire à l'induction d'enzymes provoquée par leprasugrel. L'association spécifique aux rongeurs de tumeurs hépatiques et del'induction d'enzymes provoquée par le médicament est bien documentée dans lalittérature. L'augmentation des tumeurs hépatiques avec l'administration duprasugrel chez la souris n'est pas considérée comme un risque pertinent chezl’Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline

Mannitol

Hypromellose

Hydroxypropyl­cellulose faiblement substituée

Dibéhénate de glycérol

Stéarate de saccharose

Poly(alcool vinylique)-partiellement hydrolysé

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3350

Talc

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

PRASUGREL TEVA 10 mg, comprimé pelliculé sécable est disponible enboîtes de 10, 14, 28, 28 × 1, 30, 30 × 1, 56, 84, 90, 90 × 1 ou98 comprimés pelliculés sous plaquettes ou plaquettes prédécoupéesu­nitaires en OPA/Aluminium/PVC<em>A­luminium.</em>

PRASUGREL TEVA 10 mg, comprimé pelliculé sécable est disponible enboîtes de 10, 14, 28, 28 × 1, 30, 30 × 1, 56, 84, 90, 90 × 1 ou98 comprimés pelliculés sous plaquettes ou plaquettes prédécoupéesu­nitaires en OPA/Aluminium/PE+des­sicantAlumini­um/PE.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA B.V.

SWENSWEG 5

HAARLEM

2031 GA

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 418 1 6 : Comprimé pelliculé sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC<em>A­luminium). Boîte de 30</em>

· 34009 301 418 2 3 : Comprimé pelliculé sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (OPA/Aluminium/PVCA­luminium). Boîte de 30×1

· 34009 301 418 3 0 : Comprimé pelliculé sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE+des­sicant<em>Alu­minium/PE). Boîtede 30</em>

· 34009 301 418 5 4 : Comprimé pelliculé sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (OPA/Aluminium/PE+des­sicantAlumini­um/PE). Boîte de 30×1

· 34009 550 533 2 3 : Comprimé pelliculé sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC<em>A­luminium). Boîte de 90</em>

· 34009 550 533 3 0 : Comprimé pelliculé sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (OPA/Aluminium/PVCA­luminium). Boîte de 90×1

· 34009 550 533 4 7 : Comprimé pelliculé sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE+des­sicant<em>Alu­minium/PE). Boîtede 90</em>

· 34009 550 533 5 4 : Comprimé pelliculé sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (OPA/Aluminium/PE+des­sicantAlumini­um/PE). Boîte de 90×1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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