PRASUGREL ZENTIVA LAB 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PRASUGREL ZENTIVA LAB 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Prasugrel (sous forme debromhydrate)­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....10 mg

Pour un comprimé pelliculé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé oblong, blanc à blanc cassé, d’environ 10,5 mm delongueur et 5,25 mm de largeur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PRASUGREL ZENTIVA LAB, en association avec l’acide acétylsalicyli­que(AAS), est indiqué dans la prévention des événements athérothrombo­tiqueschez les patients adultes avec un syndrome coronaire aigu (c’est-à-dire angorinstable, infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [AI/NSTEMI] ouinfarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]) traités par uneintervention coronaire percutanée (ICP) primaire ou retardée.

Pour plus d’informations, voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

PRASUGREL ZENTIVA LAB doit être initié à une dose de charge unique de60 mg puis poursuivi par une dose de 10 mg une fois par jour. Chez lespatients avec un AI/NSTEMI pour lesquels une coronarographie doit êtreréalisée dans les 48 heures après l’admission, la dose de charge doitêtre administrée uniquement au moment de l’ICP (voir rubriques 4.4, 4.8 et5.1). Les patients sous PRASUGREL ZENTIVA LAB doivent également prendre del’acide acétylsalicylique tous les jours (dose de 75 mg à 325 mg).

Chez les patients avec un syndrome coronaire aigu (SCA) pris en charge parune ICP, l’arrêt prématuré de tout antiagrégant plaquettaire, y comprisPRASUGREL ZENTIVA LAB, pourrait entraîner un risque accru de thrombose,d’in­farctus du myocarde ou de décès dû à la maladie sous-jacente dupatient. Un traitement d’une durée allant jusqu’à 12 mois estrecommandé, à moins qu’un arrêt de PRASUGREL ZENTIVA LAB soit cliniquementindiqué (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Patients ≥ 75 ans

L’utilisation de PRASUGREL ZENTIVA LAB chez les patients ≥ 75 ans est engénéral déconseillée. Si, après une évaluation attentive du rapportbénéfi­ce/risque individuel par le médecin prescripteur (voir rubrique 4.4),le traitement est jugé nécessaire chez les patients ≥ 75 ans, alors unedose d’entretien réduite de 5 mg doit être prescrite après une dose decharge de 60 mg. Les patients ≥ 75 ans présentent une sensibilité accruede survenue d’un saignement et une exposition plus élevée au métaboliteactif du prasugrel (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).

Patients de poids < 60 kg

PRASUGREL ZENTIVA LAB doit être administré sous forme d’une dose decharge unique de 60 mg, puis poursuivi à une dose de 5 mg une fois par jour.La dose d’entretien de 10 mg n’est pas recommandée. Ceci est dû à uneaugmentation de l’exposition au métabolite actif du prasugrel et à un risqueaccru de saignement chez les patients < 60 kg lorsqu’ils reçoivent unedose quotidienne de 10 mg par comparaison avec les patients ≥ 60 kg (voirrubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients avec uneinsuffisance rénale, y compris les patients avec une insuffisance rénaleterminale (voir rubrique 5.2). L’expérience thérapeutique est limitée chezles patients avec une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients avec uneinsuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh)(voir rubrique 5.2). L’expérience thérapeutique est limitée chez lespatients présentant une anomalie légère à modérée de la fonctionhépatique (voir rubrique 4.4). PRASUGREL ZENTIVA LAB est contre-indiqué chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C deChild-Pugh).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du prasugrel chez les enfants de moins de18 ans n’ont pas été établies. Des données limitées sont disponibleschez les enfants atteints d’anémie falciforme (voir rubrique 5.1).

Par voie orale. PRASUGREL ZENTIVA LAB peut être administré au cours ou endehors des repas. L’administration de la dose de charge de 60 mg de prasugrelà jeun peut permettre un délai d’action plus rapide (voir rubrique 5.2). Nepas écraser ni couper le comprimé.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Saignement pathologique avéré.

Antécédent d’accident vasculaire cérébral ou d’accident ischémiquetran­sitoire (AIT).

Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Risque de saignement

Dans l’essai clinique de phase III (TRITON), les principaux critèresd’exclusion comprenaient un risque accru de saignement ; une anémie ; unethrombocytopénie ; un antécédent de pathologies intracrâniennes. Lespatients avec un syndrome coronaire aigu pris en charge par ICP et traités parprasugrel et AAS ont présenté une augmentation du risque de saignement majeuret mineur selon le système de classification TIMI. Par conséquent,l’u­tilisation de PRASUGREL ZENTIVA LAB chez les patients à risque accru desaignement ne doit être envisagée que si les bénéfices en termes deprévention des événements ischémiques sont jugés supérieurs au risque desaignements graves. Cela s’applique en particulier aux patients :

· ayant ≥ 75 ans (voir ci-dessous),

· ayant tendance à saigner facilement (par exemple en raison d’untraumatisme récent, d’une intervention chirurgicale récente, d’unsaignement gastro-intestinal récent ou récidivant ou d’un ulcère peptiqueactif),

· pesant < 60 kg (voir rubriques 4.2 et 4.8). Chez ces patients, ladose d’entretien de 10 mg n’est pas recommandée. Une dose d’entretien de5 mg doit être utilisée,

· recevant de manière concomitante des médicaments susceptiblesd’au­gmenter le risque de saignement, y compris les anticoagulants oraux, leclopidogrel, les anti-inflammatoires non‑stéroïdiens (AINS) et les agentsfibrino­lytiques.

Chez les patients qui ont un saignement avéré et pour lesquels uneneutralisation de l’effet pharmacologique de PRASUGREL ZENTIVA LAB estnécessaire, une transfusion de plaquettes peut convenir.

L’utilisation de PRASUGREL ZENTIVA LAB chez les patients ≥ 75 ansn’est généralement pas recommandée et ne doit être entreprise qu’avecprécaution après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risqu­eindividuel par le médecin prescripteur indiquant que les bénéfices en termesde prévention des événements ischémiques l’emportent sur le risque desaignements graves. Dans l’essai de phase III, ces patients ont présenté unrisque accru de saignement, y compris fatal, par comparaison avec les patients< 75 ans. S’il est prescrit, une dose d’entretien inférieure, égale à5 mg, doit être utilisée ; la dose d’entretien de 10 mg n’est pasrecommandée (voir rubriques 4.2 et 4.8).

L’expérience thérapeutique avec le prasugrel est limitée chez lespatients avec une insuffisance rénale (y compris une insuffisance rénaleterminale (IRT)) et chez les patients avec une insuffisance hépatiquemodérée. Ces patients peuvent présenter un risque accru de saignement. Parconséquent, le prasugrel doit être utilisé avec précaution chez cespatients.

Les patients doivent être informés qu’avec la prise du prasugrel (enassociation avec l’AAS), les saignements pourraient s’arrêter moinsrapidement que d’ordinaire et qu’ils doivent faire part de tout saignementinha­bituel (en termes de site d’apparition ou de durée) à leur médecin.

Risque de saignement associé au moment de l’administration de la dose decharge chez les patients NSTEMI

Dans un essai clinique réalisé chez des patients NSTEMI (l’étudeACCOAST), pour lesquels une coronarographie était programmée dans les 2 à48 heures après randomisation, une dose de charge de prasugrel administrée4 heures en moyenne avant la coronarographie a augmenté le risque desaignement majeur et mineur péri-procédural comparé à une dose de charge deprasugrel administrée au moment de l’ICP. Par conséquent, chez les patientsavec un AI/NSTEMI pour lesquels une coronarographie est effectuée dans les48 heures après l’admission, la dose de charge doit être administréeuni­quement au moment de l’ICP (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

Chirurgie

Il doit être conseillé aux patients d’avertir leurs médecins et leursdentistes qu’ils prennent du prasugrel avant de prévoir une interventionchi­rurgicale et avant de prendre tout nouveau médicament. Si un patient doitsubir une intervention chirurgicale planifiée, et qu’un effet antiagrégantpla­quettaire n’est pas souhaité, PRASUGREL ZENTIVA LAB doit être interrompuau moins 7 jours avant l’intervention. Une augmentation de la fréquence(3 fois) et de la sévérité des saignements peut survenir chez les patientsopérés de pontage coronaire (PC) dans les 7 jours après l’arrêt duprasugrel (voir rubrique 4.8). Les bénéfices et les risques du prasugreldoivent être attentivement pris en compte chez les patients pour lesquelsl’anatomie coronaire n’a pas été définie et pour lesquels un pontagecoronaire (PC) en urgence est possible.

Hypersensibilité incluant angioedème

Des réactions d’hypersensibilité incluant angioedème ont étérapportées chez les patients recevant prasugrel, y compris des patients avecdes antécédents de réaction d’hypersensibilité au clopidogrel. Lasurveillance de signes ou de symptômes évocateurs de réactiond’hyper­sensibilité chez les patients avec une allergie connue auxthiénopyridines est recommandée (voir rubrique 4.8).

Purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT)

Des cas de PTT ont été rapportés avec l’utilisation de prasugrel. Le PTTest une maladie grave qui nécessite un traitement rapide.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Warfarine :

L’administration concomitante de prasugrel avec les dérivés coumariniquesautres que la warfarine n’a pas été étudiée. Compte tenu de lapossibilité de risque accru de saignement, la warfarine (ou les autresdérivés coumariniques) et le prasugrel doivent être co-administrés avecprécaution (voir rubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) :

L’administration concomitante d’un traitement chronique par AINS n’apas été étudiée. Compte tenu de la possibilité de risque accru desaignement, les AINS en traitement chronique (y compris les inhibiteurs de laCOX-2) et PRASUGREL ZENTIVA LAB doivent être co‑administrés avec précaution(voir rubrique 4.4).

PRASUGREL ZENTIVA LAB peut être administré de manière concomitante avecles médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (y compris lesstatines), ou les médicaments qui sont des inducteurs ou inhibiteurs desenzymes du cytochrome P450. PRASUGREL ZENTIVA LAB peut également êtreadministré de manière concomitante avec l’AAS, l’héparine, la digoxine,et les médicaments qui augmentent le pH gastrique, y compris les inhibiteurs dela pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2. Bien que nonétudié dans des études d’interaction spécifiques, le prasugrel a étéco‑administré dans l’essai clinique de phase III avec l’héparine de baspoids moléculaire, la bivalirudine, et les inhibiteurs aux récepteursGPI­Ib/IIIa (aucune information disponible concernant le type d’inhibiteursGPI­Ib/IIIa utilisé) sans preuve d’interactions indésirables cliniquementsig­nificatives.

Effets des autres médicaments sur le prasugrel

Acide acétylsalicylique :

PRASUGREL ZENTIVA LAB doit être administré de manière concomitante avecl’acide acétylsalicylique (AAS). Même si une interaction pharmacodynami­queavec l’AAS conduisant à un risque accru de saignement est possible, ladémonstration de l’efficacité et de la sécurité d’emploi du prasugrel aété faite chez des patients ayant été traités de manière concomitantea­vec l’AAS.

Héparine :

Un bolus intraveineux unique d’héparine non fractionnée (100 U/kg) n’apas significativement modifié l’inhibition de l’agrégation plaquettaireinduite par le prasugrel. De même, le prasugrel n’a pas significative­mentmodifié l’effet de l’héparine sur les paramètres de la coagulation. Parconséquent, les deux médicaments peuvent être administrés de manièreconcomi­tante. Un risque accru de saignement est possible lorsque PRASUGRELZENTIVA LAB est co-administré avec de l’héparine.

Statines :

L’atorvastatine (80 mg par jour) n’a pas modifié la pharmacocinétiquedu prasugrel et son inhibition de l’agrégation plaquettaire. Par conséquent,il n’est pas envisagé que les statines qui sont des substrats du CYP3A aientun effet sur la pharmacocinétique du prasugrel ou son inhibition del’agrégation plaquettaire.

Médicaments qui augmentent le pH gastrique :

La co-administration quotidienne de la ranitidine (un antagoniste desrécepteurs H2) ou du lansoprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) n’apas modifié l’ASC et le Tmax du métabolite actif de prasugrel, mais adiminué la Cmax de 14 % et 29 %, respectivement. Dans l’essai de phase III,le prasugrel a été administré sans prise en compte de la co-administrationd’un inhibiteur de la pompe à protons ou d’un antagoniste des récepteursH2. L’administration de la dose de charge de 60 mg de prasugrel sans priseconcomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons peut permettre un délaid’action plus rapide.

Inhibiteurs du CYP3A :

Le kétoconazole (400 mg par jour), un puissant inhibiteur sélectif duCYP3A4 et du CYP3A5, n’a pas modifié l’inhibition de l’agrégationpla­quettaire induite par le prasugrel ni l’ASC et le Tmax du métabolite actifdu prasugrel, mais a diminué la Cmax de 34 % à 46 %. Par conséquent, iln’est pas envisagé que les inhibiteurs du CYP3A tels que les antifongiquesa­zolés, les inhibiteurs de la protéase du VIH, la clarithromycine, latélithromycine, le vérapamil, le diltiazem, l’indinavir, la ciprofloxacineet le jus de pamplemousse aient un effet significatif sur la pharmacocinétiquedu métabolite actif.

Inducteurs des cytochromes P450 :

La rifampicine (600 mg par jour), un puissant inducteur du CYP3A et duCYP2B6, et un inducteur du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2C8, n’a passignificati­vement modifié la pharmacocinétique du prasugrel. Par conséquent,il n’est pas envisagé que les inducteurs connus du CYP3A tels que larifampicine, la carbamazépine, et d’autres inducteurs des cytochromes P450aient un effet significatif sur la pharmacocinétique du métabolite actif.

Effets du prasugrel sur les autres médicaments

Digoxine :

Le prasugrel n’a aucun effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de la digoxine.

Médicaments métabolisés par le CYP2C9 :

Le prasugrel n’a pas inhibé le CYP2C9, de la même façon qu’il n’apas modifié la pharmacocinétique de la S-warfarine. Compte tenu de lapossibilité de risque accru de saignement, la warfarine et PRASUGREL ZENTIVALAB doivent être co-administrés avec précaution (voir rubrique 4.4).

Médicaments métabolisés par le CYP2B6 :

Le prasugrel est un faible inhibiteur du CYP2B6. Chez le sujet sain, leprasugrel a diminué de 23 % l’exposition à l’hydroxybupro­pion,métaboli­te du bupropion médié par le CYP2B6. Cet effet est susceptible dereprésenter une source de préoccupation clinique uniquement lorsque leprasugrel est co-administré avec des médicaments pour lesquels le CYP2B6 estla seule voie métabolique et ayant une fenêtre thérapeutique étroite (parexemple le cyclophosphamide, l’éfavirenz).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude clinique n’a été conduite chez la femme enceinte ouallaitante.

Les études chez l’animal ne mettent pas en évidence d’effet nocifdirect sur la grossesse, ni sur le développement de l’embryon, ni sur celuidu fœtus, ni sur le déroulement de l’accouchement ou le développementpos­tnatal (voir rubrique 5.3). Comme les études de reproduction animale nepermettent pas toujours de prévoir la réponse humaine, PRASUGREL ZENTIVA LABne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pourla mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

On ignore si le prasugrel est excrété dans le lait maternel humain. Lesétudes chez l’animal ont montré que le prasugrel est excrété dans le laitmaternel. L’utilisation du prasugrel pendant l’allaitement n’est pasrecommandée.

Le prasugrel n’a pas eu d’effet sur la fertilité de rats mâles etfemelles à des doses orales allant jusqu’à une exposition représentant240 fois la dose d’entretien quotidienne recommandée chez l’homme (sur unebase en mg/m2).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

On s’attend à ce que le prasugrel n’exerce aucune influence, ou uneinfluence négligeable, sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La sécurité d’emploi du prasugrel chez les patients avec un syndromecoronaire aigu traités par une ICP a été évaluée dans une étudecontrôlée versus clopidogrel (TRITON) dans laquelle 6 741 patients ont ététraités par prasugrel (dose de charge de 60 mg et dose d’entretien de 10 mgune fois par jour) pendant une durée médiane de 14,5 mois (5 802 patientsont été traités pendant plus de 6 mois, 4 136 patients ont été traitéspendant plus d’un an). Le taux d’arrêt du médicament de l’étude dû àdes événements indésirables a été de 7,2 % pour le prasugrel et de 6,3 %pour le clopidogrel. Parmi ces événements, le saignement a été l’effetindésirable conduisant le plus fréquemment à l’arrêt du traitement avecles deux médicaments à l’étude (2,5 % pour le prasugrel et 1,4 % pour leclopidogrel).

Saignement

Saignement sans rapport avec un pontage coronaire (PC)

Dans l’essai TRITON, la fréquence de patients présentant un événementhémo­rragique sans rapport avec un PC est présentée dans le Tableau1. L’incidence des saignements majeurs (critères TIMI), sans rapport avec unPC, incluant les saignements engageant le pronostic vital ou fatals, ainsi quel’incidence des saignements mineurs (critères TIMI) ont été statistiquemen­tsignificative­ment plus élevées chez les sujets traités par prasugrelcomparés au clopidogrel dans la population AI/NSTEMI et la population globaledes SCA. Aucune différence significative n’a été observée dans lapopulation STEMI. Le site de saignement spontané le plus fréquent a été letractus gastro-intestinal (taux de 1,7 % avec le prasugrel et de 1,3 % avec leclopidogrel) ; le site de saignement provoqué le plus fréquent a été le sitede ponction artérielle (taux de 1,3 % avec le prasugrel et de 1,2 % avec leclopidogrel).

Tableau 1 : Incidence de saignement sans rapport avec un PCa (% depatients)

a Événements évalués de façon centralisée et définis par les critèresdu groupe de l’étude TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction).

b Si nécessaire, d’autres traitements habituels ont été utilisés.

c Toute hémorragie intracrânienne ou tout saignement cliniquement patentassocié à une baisse de l’hémoglobine ≥ 5 g/dl.

d Les saignements engageant le pronostic vital des patients constituent unesous-série de saignement majeur selon les critères TIMI et comprennent lestypes mis en retrait dans les lignes en dessous. Les patients peuvent êtrecomptabilisés dans plusieurs lignes.

e HIC = hémorragie intracrânienne.

f Saignement cliniquement patent associé à une baisse de l’hémoglobine≥ 3 g/dl, mais < 5 g/dl.

Patients ≥ 75 ans

Taux de saignement majeur ou mineur selon les critères TIMI, sans rapportavec un PC :

<em>Étude TRITON chez des patients présentant un SCA pris en chargepar ICP</em>

Étude TRILOGY-ACS chez des patients non pris en charge par ICP (voirrubrique 5.1) :

aprasugrel 10 mg ; prasugrel 5 mg si patients < 60 kg

Patients < 60 kg

Taux de saignement majeur ou mineur selon les critères TIMI, sans rapportavec un PC :

<em>Étude TRITON chez des patients présentant un SCA pris en chargepar ICP</em>

**Étude TRILOGY-ACS chez des patients non pris en charge par ICP (voirrubrique 5.1) :

a prasugrel 10 mg ; prasugrel 5 mg si patients ≥ 75 ans

Patients ≥ 60 kg et < 75 ans

Chez les patients ≥ 60 kg et < 75 ans, les taux de saignement majeurou mineur selon les critères TIMI sans rapport avec un PC ont été de 3,6 %pour le prasugrel et de 2,8 % pour le clopidogrel ; les taux de saignementfatal ont été de 0,2 % pour le prasugrel et de 0,1 % pour leclopidogrel.

Saignement en rapport avec un PC

Dans l’essai de phase III, 437 patients ont subi un PC au cours del’étude. Parmi ces patients, les taux de saignement majeur ou mineur selonles critères TIMI, en rapport avec un PC, ont été de 14,1 % dans le groupeprasugrel et de 4,5 % dans le groupe clopidogrel. Le risque majoréd’événements hémorragiques chez les sujets traités par prasugrel apersisté jusqu’à 7 jours après la dernière dose du médicament del’étude. Pour les patients ayant reçu leur thiénopyridine dans les 3 joursprécédant le PC, les fréquences de saignement majeur ou mineur selon lescritères TIMI ont été de 26,7 % (12 des 45 patients) dans le groupeprasugrel, contre 5,0 % (3 des 60 patients) dans le groupe clopidogrel. Pourles patients ayant reçu leur dernière dose de thiénopyridine dans les 4 à7 jours précédant le PC, les fréquences ont été réduites à 11,3 %(9 des 80 patients) dans le groupe prasugrel et à 3,4 % (3 des89 patients) dans le groupe clopidogrel. Au-delà de 7 jours après l’arrêtdu médicament, les taux observés de saignement en rapport avec un PC ont étésimilaires entre les groupes de traitement (voir rubrique 4.4).

Risque de saignement associé au moment de l’administration de la dose decharge chez les patients NSTEMI

Dans un essai clinique réalisé chez des patients NSTEMI (l’étudeACCOAST), pour lesquels une coronarographie était programmée dans les 2 à48 heures après randomisation, les patients recevant une dose de charge de30 mg dès le diagnostic, 4 heures en moyenne avant la coronarographie, suivied’une dose de charge de 30 mg au moment de l’ICP, ont présenté unemajoration du risque de saignement non lié à un PC, et sans bénéficeadditi­onnel, comparé aux patients recevant une dose de charge de 60 mg aumoment de l’ICP (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les taux de saignement selon lescritères TIMI sans rapport avec un PC dans les 7 jours étaient les suivantspour les patients :

a Si nécessaire, d’autres traitements habituels ont été utilisés. Leprotocole de l’essai clinique prévoyait que tous les patients reçoivent del’aspirine et une dose quotidienne d’entretien de prasugrel.

b Toute hémorragie intracrânienne ou tout saignement cliniquement patentassocié à une baisse de l’hémoglobine ≥ 5 g/dl.

c Les saignements engageant le pronostic vital des patients constituent unesous-série de saignement majeur selon les critères TIMI et comprennent lestypes mis en retrait dans les lignes en dessous. Les patients peuvent êtrecomptabilisés dans plusieurs lignes.

d HIC = hémorragie intracrânienne.

e Saignement cliniquement patent associé à une baisse de l’hémoglobine≥ 3 g/dl, mais < 5 g/dl.

Le tableau 2 résume les effets indésirables hémorragiques et nonhémorragiques issus de l’étude TRITON, ou de la notification spontanée,classés par fréquence et classes de systèmes d’organes. Les fréquencessont définies de la manière suivante :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), inconnu (ne peut pas être estimé à partir desdonnées disponibles).

Tableau 2 : Effets indésirables hémorragiques et non hémorragiques

Chez les patients avec ou sans antécédent d’AIT ou d’AVC, l’incidenced’ac­cident vasculaire cérébral dans l’essai de phase III a été lasuivante (voir rubrique 4.4) :

HIC = hémorragie intracrânienne.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage de PRASUGREL ZENTIVA LAB peut entraîner un temps de saignementprolongé et des complications hémorragiques ultérieures. Il n’existe aucunedonnée sur la neutralisation de l’effet pharmacologique du prasugrel ;toutefois, si une correction rapide du temps de saignement prolongé estnécessaire, une transfusion de plaquettes et/ou d’autres produits sanguinspeut être envisagée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de l’agrégation plaquettaireà l’exclusion de l’héparine, code ATC : B01AC22.

Le prasugrel est un inhibiteur de l’activation et de l’agrégationpla­quettaires par l’intermédiaire de la liaison irréversible de sonmétabolite actif aux récepteurs à l’ADP de type P2Y12 sur les plaquettes.Étant donné que les plaquettes participent à l’apparition et/ou àl’évolution des complications thrombotiques de la maladieathéros­clérotique, l’inhibition de la fonction plaquettaire peut permettrede réduire le taux d’événements cardiovasculaires tels que le décès,l’infarctus du myocarde ou l’accident vasculaire cérébral.

Après une dose de charge de 60 mg de prasugrel, l’inhibition del’agrégation plaquettaire induite par l’ADP se produit à 15 minutes avec5 µM d’ADP et à 30 minutes avec 20 µM d’ADP. L’inhibition maximalepar le prasugrel de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP est de83 % avec 5 µM d’ADP et de 79 % avec 20 µM d’ADP, avec dans les deuxcas 89 % des sujets sains et des patients avec une athérosclérose stableatteignant au moins 50 % d’inhibition de l’agrégation plaquettaire en1 heure. L’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par leprasugrel démontre une faible variabilité inter-sujets (9 %) et intra-sujet(12 %), aussi bien avec 5 µM que 20 µM d’ADP. À l’étatd’équilibre, l’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire a étéde 74 % et de 69 %, respectivement, pour 5 µM d’ADP et 20 µM d’ADP, eta été atteinte après 3 à 5 jours d’administration de la dosed’entretien de 10 mg de prasugrel, précédée d’une dose de charge de60 mg. Plus de 98 % des sujets avaient une inhibition de l’agrégationpla­quettaire ≥ 20 % durant l’administration de la dose d’entretien.

Après traitement, l’agrégation plaquettaire est progressivement revenueaux valeurs initiales, dans les 7 à 9 jours suivant l’administrati­ond’une dose de charge unique de 60 mg de prasugrel et dans les 5 jourssuivant l’arrêt de la dose d’entretien à l’état d’équilibre.

Données sur le switch thérapeutique : Après l’administration de 75 mgde clopidogrel une fois par jour pendant 10 jours, 40 sujets sains sontpassés à une dose de 10 mg de prasugrel une fois par jour avec ou sans dosede charge de 60 mg. Une inhibition de l’agrégation plaquettaire similaire ouplus élevée a été observée avec le prasugrel. Le passage direct à la dosede charge de 60 mg a entraîné le délai le plus rapide d’obtention d’uneinhibition plaquettaire plus élevée. Après l’administration d’une dose decharge de 900 mg de clopidogrel (avec de l’AAS), 56 sujets avec un SCA ontété traités pendant 14 jours avec 10 mg de prasugrel une fois par jour ou150 mg de clopidogrel une fois par jour, et sont ensuite passés à l’autretraitement de 150 mg de clopidogrel ou de 10 mg de prasugrel pendant 14 jourssupplé­mentaires. Une inhibition de l’agrégation plaquettaire plus élevée aété observée chez les patients passés à la dose de 10 mg de prasugrel, parcomparaison avec ceux traités par 150 mg de clopidogrel. Dans une étude sur276 patients présentant un SCA pris en charge par une intervention coronairepercu­tanée, le passage d’une dose de charge de 600 mg de clopidogrel ouplacebo, administrée lors de l’arrivée à l’hôpital avant lacoronarographie, à une dose de charge de 60 mg de prasugrel, administrée aumoment de l’intervention coronarienne percutanée, a entraîné de façonsimilaire une augmentation de l’inhibition de l’agrégation plaquettairependant les 72 heures de la durée de l’étude.

Syndrome coronaire aigu (SCA)

L’étude de phase III TRITON a comparé le prasugrel au clopidogrel, tousdeux co-administrés avec l’AAS et d’autres traitements habituels. L’essaiTRITON était une étude internationale, multicentrique, randomisée, en doubleaveugle et en groupes parallèles portant sur 13 608 patients. Les patientsprésen­taient un SCA, un angor instable (AI) ou un infarctus du myocarde sanssus‑décalage du segment ST (NSTEMI) à risque modéré à élevé, ou uninfarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI) et ont été prisen charge par une ICP.

Les patients avec un AI/NSTEMI dans les 72 heures suivant l’apparition dessymptômes ou un STEMI entre 12 heures et 14 jours suivant l’apparition dessymptômes ont été randomisés après prise de connaissance de l’anatomiecoro­naire. Les patients présentant un STEMI dans les 12 heures suivantl’apparition des symptômes et devant être traités par ICP primairepouvaient être randomisés sans connaissance de l’anatomie coronaire. Pourtous les patients, la dose de charge pouvait être administrée à tout momententre la randomisation et 1 heure après la sortie de la salle decathétérisme.

Les patients randomisés pour recevoir le prasugrel (dose de charge de 60 mgsuivie d’une dose de 10 mg une fois par jour) ou le clopidogrel (dose decharge de 300 mg suivie d’une dose de 75 mg une fois par jour) ont ététraités pendant une durée médiane de 14,5 mois (durée maximale de 15 moisavec un minimum de 6 mois de suivi). Ils ont également reçu de l’AAS(75 mg à 325 mg une fois par jour). L’utilisation de toute thiénopyridinedans les 5 jours précédant l’inclusion était un critère d’exclusion.D’au­tres traitements, tels que l’héparine et les inhibiteurs desrécepteurs GPIIb/IIIa, ont été administrés selon la décision individuelledu médecin. Environ 40 % des patients (dans chacun des groupes de traitement)ont reçu des inhibiteurs aux récepteurs GPIIb/IIIa en soutien à l’ICP(aucune information disponible concernant le type d’inhibiteurs auxrécepteurs GPIIb/IIIa utilisé). Environ 98 % des patients (dans chacun desgroupes de traitement) ont reçu des antithrombines (héparine, héparine de baspoids moléculaire, bivalirudine ou un autre agent) directement en complémentde l’ICP.

Le critère principal d’évaluation de l’essai a été le délai desurvenue d’un premier événement, incluant décès cardiovasculaire (CV),infarctus du myocarde non fatal (IDM) ou accident vasculaire cérébral nonfatal (AVC). L’analyse du critère composite d’évaluation dans lapopulation globale des SCA (cohortes AI/NSTEMI et STEMI combinées) dépendaitde la démonstration préalable de la supériorité statistique du prasugrel parcomparaison au clopidogrel dans la cohorte AI/NSTEMI (p < 0,05).

Population globale des SCA :

Le prasugrel a montré une efficacité supérieure à celle du clopidogrel entermes de réduction des événements du critère principal composited’éva­luation, ainsi que des événements des critères secondairespré-spécifiés, dont la thrombose de stent (voir le Tableau 3). Le bénéficedu prasugrel a été évident dans les 3 premiers jours et a persistéjusqu’à la fin de l’étude. Cette supériorité en termes d’efficacités’est accompagnée d’une augmentation des saignements majeurs (voirrubriques 4.4 et 4.8). La population de l’étude était composée de 92 % depatients caucasiens, de 26 % de femmes et de 39 % de patients ≥ 65 ans. Lesbénéfices associés au prasugrel ont été indépendants de l’utilisation­d’autres traitements cardiovasculaires en aigu ou à long terme, incluantl’hépa­rine/l’hépari­ne de bas poids moléculaire, la bivalirudine, lesinhibiteurs aux récepteurs GPIIb/IIIa en administration intraveineuse, leshypolipémiants, les bêtabloquants, et les inhibiteurs de l’enzyme deconversion de l’angiotensine. L’efficacité du prasugrel a étéindépendante de la dose d’AAS (75 mg à 325 mg une fois par jour).L’utilisation d’anticoagulants oraux, d’antiplaquettaires en sus de ceuxprévus dans l’étude et d’AINS en chronique n’a pas été autorisée dansl’étude TRITON. Dans la population globale des SCA, le prasugrel a étéassocié à une incidence plus faible de décès CV, d’IDM non fatal oud’accident vasculaire cérébral non fatal en comparaison au clopidogrel,in­dépendamment des caractéristiques initiales telles que l’âge, le sexe, lepoids, la région géographique, l’utilisation d’inhibiteurs aux récepteursGPI­Ib/IIIa et le type de stent. Le bénéfice a été principalement lié à unediminution significative du taux d’IDM non fatal (voir le Tableau 3). Lessujets diabétiques ont présenté des réductions significatives du critèreprincipal composite et de tous les critères secondaires composites.

Le bénéfice observé du prasugrel chez les patients ≥ 75 ans a étéinférieur à celui observé chez les patients < 75 ans. Les patients ≥75 ans ont présenté un risque accru de saignement, y compris fatal (voirrubriques 4.2, 4.4 et 4.8). Parmi les patients ≥ 75 ans, les populationsayant tiré le plus grand bénéfice de prasugrel incluaient les diabétiques,les STEMI, les patients avec un risque plus élevé de thromboses de stent oud’événements récurrents.

Les patients ayant un antécédent d’AIT ou d’accident vasculairecérébral ischémique remontant à plus de 3 mois avant le traitement parprasugrel n’ont pas présenté de réduction du critère principalcomposite.

Tableau 3 : Patients présentant des événements des critèresd’éva­luation de l’analyse primaire de l’essai TRITON

Dans la population globale des SCA, l’analyse de chacun des critèressecondaires a montré un bénéfice significatif (p < 0,001) pour leprasugrel comparé au clopidogrel. Ceux-ci incluaient : la thrombose de stentcertaine ou probable à la fin de l’étude (0,9 % vs 1,8 % ; HR 0,498 ; IC0,364‒0,683) ; décès CV, IDM non fatal ou revascularisation en urgence à30 jours (5,9 % vs 7,4 % ; HR 0,784 ; IC 0,688–0,894) ; décès toutescauses, IDM non fatal ou AVC non fatal jusqu’à la fin de l’étude (10,2 %vs 12,1 % ; HR 0,831 ; IC 0,751–0,919) ; décès CV, IDM non fatal, AVC nonfatal ou réhospitalisation pour un événement ischémique cardiaque sur toutela durée de l’étude (11,7 % vs 13,8 % ; HR 0,838 ; IC 0,762–0,921).L’analyse des décès toutes causes n’a pas montré de différencesig­nificative entre prasugrel et clopidogrel dans la population globale des SCA(2,76 % vs 2,90 %), dans la population AI/NSTEMI (2,58 % vs 2,41 %) et dansla population STEMI (3,28 % vs 4,31 %).

Le prasugrel a été associé à une réduction de 50 % des thromboses destent sur toute la période de suivi de 15 mois. La réduction des thrombosesde stent avec le prasugrel a été observée dès le début du traitement ainsiqu’au-delà de 30 jours aussi bien pour les stents métalliques nus que pourles stents actifs.

Dans une analyse portant sur les patients ayant survécu à un événementisché­mique, le prasugrel a été associé à une réduction de l’incidenced’é­vénements ultérieurs du critère principal (7,8 % pour le prasugrel vs11,9 % pour le clopidogrel).

Bien que le taux de saignement ait été augmenté avec le prasugrel, uneanalyse du critère composite incluant décès toutes causes, infarctus dumyocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal et saignementmajeur selon les critères TIMI non liés à un pontage coronaire, a été enfaveur du prasugrel comparé au clopidogrel (Hazard ratio, 0,87 ; IC à 95 %,0,79 à 0,95 ; p = 0,004). Dans l’essai TRITON, pour 1 000 patientstra­ités par prasugrel en comparaison à un traitement par le clopidogrel,22 in­farctus du myocarde ont été évités, et 5 saignements majeurssupplé­mentaires selon les critères TIMI non liés à un pontage coronaire ontété observés.

Les résultats d’une étude pharmacodynami­que/pharmacogé­nomique chez720 patients asiatiques présentant un SCA pris en charge par une ICP ontmontré que des niveaux plus élevés d’inhibition plaquettaire sont atteintssous prasugrel comparé au clopidogrel, et que le schéma posologique 60 mg deprasugrel en dose de charge/10 mg de prasugrel en dose d’entretien estapproprié chez les patients asiatiques d’au moins 60 kg et âgés de moinsde 75 ans (voir rubrique 4.2).

Dans une étude de 30 mois (TRILOGY-ACS) incluant 9 326 patientspré­sentant un SCA AI/NSTEMI pris en charge médicalement sans revascularisa­tion(indicati­on hors-AMM), le prasugrel n’a pas significativement réduit lafréquence du critère composite d’évaluation comprenant les décèscardiovas­culaires (CV), infarctus du myocarde (IDM) ou accident vasculairecérébral (AVC), comparativement au clopidogrel. L’incidence des saignementsmajeurs selon les critères TIMI (incluant saignements engageant le pronosticvital ou fatals et HIC) a été similaire chez les patients traités parprasugrel et chez les patients traités par clopidogrel. Les patients ≥75 ans ou ceux de moins de 60 kg (N = 3 022) ont été randomisés à 5 mgde prasugrel. Comme pour les patients < 75 ans et ≥ 60 kg traités par10 mg de prasugrel, il n’y a pas eu de différence en termes d’événementscar­diovasculaires chez les patients traités par 5 mg de prasugrel et lespatients traités par 75 mg de clopidogrel. L’incidence des saignementsmajeurs était similaire chez les patients traités par 5 mg de prasugrel etceux traités par 75 mg de clopidogrel. Une dose de prasugrel à 5 mg a induitun effet antiplaquettaire supérieur à celui d’une dose de clopidogrel à75 mg. Le prasugrel doit être utilisé avec précaution chez les patients ≥75 ans et chez les patients pesant < 60 kg (voir rubriques 4.2,4.4 et 4.8).

Dans une étude de 30 jours (ACCOAST) incluant 4 033 patients présentantun NSTEMI avec une troponine élevée et pour lesquels une coronarographi­esuivie d’une ICP était prévue dans les 2 à 48 heures aprèsrandomisation, les patients ayant reçu une dose de charge de 30 mg deprasugrel dès le diagnostic, 4 heures en moyenne avant la coronarographi­esuivie d’une dose de charge de 30 mg au moment de l’ICP (n = 2 037), ontprésenté une majoration du risque de saignement non lié à un PC, et sansbénéfice additionnel, comparé aux patients recevant une dose de charge de60 mg au moment de l’ICP (n = 1 996). De plus, comparé aux patientsrecevant la dose de charge totale de prasugrel au moment de l’ICP lafréquence du critère d’évaluation composite comprenant décès d’originecardi­ovasculaire (CV), infarctus du myocarde (IDM), accident vasculairecérébral (AVC), revascularisation en urgence (RU) ou utilisation en urgenced’inhi­biteurs de la glycoprotéine (GP) IIb/IIIa, dans les 7 jours suivant larandomisation n’a pas été significativement réduite chez les patientsrecevant du prasugrel dès le diagnostic, avant la coronarographie par rapportaux patients recevant la dose de charge totale de prasugrel au moment del’ICP. Par ailleurs, le taux de saignements majeurs selon les critères TIMI(incluant les saignements avec et sans rapport avec un PC) survenant dans les7 jours suivant la randomisation chez tous les sujets traités étaitsignifica­tivement plus élevé chez les sujets recevant du prasugrel dès lediagnostic avant la coronarographie par rapport aux patients recevant la dose decharge totale de prasugrel au moment de l’ICP. Par conséquent, chez lespatients avec un AI/NSTEMI pour lesquels une coronarographie est effectuée dansles 48 heures après l’admission, la dose de charge doit être administréeuni­quement au moment de l’ICP (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).

Lors d’une étude de phase III, étude TADO, l’utilisation du prasugrel(n = 171) a été évaluée vs placebo (n = 170), chez des patients âgés de2 à moins de 18 ans atteints d’anémie falciforme, dans la réduction descrises vaso-occlusives. L’étude n’a atteint aucun des critèresd’éva­luation principal ou secondaire. Globalement, aucune nouvelle donnée detolérance n’a été identifiée pour le prasugrel en monothérapie dans cettepopulation de patients.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Prasugrel est une pro-drogue rapidement métabolisée in vivo en unmétabolite actif et en métabolites inactifs. L’exposition au métaboliteactif (ASC) présente une variabilité modérée à faible inter-sujets (27 %)et intra-sujet (19 %). Les données pharmacocinétiques du prasugrel sontsimilaires chez les sujets sains, les patients présentant une athéroscléroses­table et les patients traités par intervention coronaire percutanée.

L’absorption et le métabolisme du prasugrel sont rapides, avec le pic deconcentration plasmatique (Cmax) du métabolite actif atteint enapproximativement 30 minutes. L’exposition au métabolite actif (ASC)augmente proportionnellement à la dose dans l’intervalle de dosesthérapeu­tiques. Dans une étude de sujets sains, l’ASC du métabolite actifn’a pas été affectée par un repas riche en graisses et en calories, mais laCmax a diminué de 49 % et le délai pour atteindre la Cmax (Tmax) est passéde 0,5 à 1,5 heure. Le prasugrel a été administré sans tenir compte de laprise alimentaire dans l’essai TRITON. Par conséquent, le prasugrel peutêtre administré sans tenir compte de la prise alimentaire ; néanmoins,l’ad­ministration de la dose de charge de prasugrel à jeun peut permettre undélai d’action plus rapide (voir rubrique 4.2).

La liaison du métabolite actif à l’albumine sérique humaine (solutiontamponnée à 4 %) a été de 98 %.

Le prasugrel n’est pas détecté dans le plasma après son administratio­norale. Il est rapidement hydrolysé dans l’intestin en une thiolactone, quiest ensuite transformée en métabolite actif par une seule étape demétabolisme du cytochrome P450, principalement par le CYP3A4 et le CYP2B6 etdans une moindre mesure par le CYP2C9 et le CYP2C19. Le métabolite actif estégalement métabolisé en deux composés inactifs par S-méthylation ouconjugaison à la cystéine.

Chez les sujets sains, les patients présentant une athérosclérose stableet les patients avec un SCA recevant le prasugrel, il n’y a eu aucun effetpertinent de la variation génétique du CYP3A5, du CYP2B6, du CYP2C9, ou duCYP2C19 sur la pharmacocinétique du prasugrel ou son inhibition del’agrégation plaquettaire.

Approximativement 68 % de la dose de prasugrel est excrétée dans l’urineet 27 % dans les fèces, sous forme de métabolites inactifs. La demi-vied’élimination du métabolite actif est d’environ 7,4 heures (intervalle de2 à 15 heures).

Personnes âgées :

Dans une étude réalisée chez des sujets sains âgés de 20 à 80 ans,l’âge n’a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique duprasugrel ou sur son inhibition de l’agrégation plaquettaire. Dans le vasteessai de phase III, l’exposition estimée moyenne (ASC) du métabolite actif aété de 19 % supérieure chez les patients très âgés (≥ 75 ans)comparée à celle des patients < 75 ans. Le prasugrel doit être utiliséavec précaution chez les patients ≥ 75 ans en raison du risque potentiel desaignement dans cette population (voir rubriques 4.2 et 4.4). Dans une étudechez les patients présentant une athérosclérose stable, l’ASC moyenne dumétabolite actif chez les patients ≥ 75 ans prenant une dose de 5 mg deprasugrel correspondait à environ la moitié de l’ASC des patients <65 ans prenant une dose de 10 mg de prasugrel, et l’activitéanti­plaquettaire à une dose de 5 mg était réduite, mais non inférieure, encomparaison à une dose de 10 mg.

Insuffisance hépatique :

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A et B deChild-Pugh). La pharmacocinétique du prasugrel et son inhibition del’agrégation plaquettaire sont similaires chez les sujets avec uneinsuffisance hépatique légère à modérée, comparées à celles des sujetssains. La pharmacocinétique et la pharmacodynamique du prasugrel chez lespatients avec une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiées.Le prasugrel ne doit pas être utilisé chez les patients avec une insuffisancehé­patique sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale :

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients avec uneinsuffisance rénale, y compris les patients avec une insuffisance rénaleterminale (IRT). La pharmacocinétique du prasugrel et son inhibition del’agrégation plaquettaire sont similaires chez les patients avec uneinsuffisance rénale modérée (DFG 30 < 50 ml/min/1,73 m2) et chez lessujets sains. L’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par leprasugrel a également été similaire chez les patients atteints d’IRTnécessitant une hémodialyse comparée à celle des sujets sains, même si laCmax et l’ASC du métabolite actif ont diminué de 51 % et de 42 %,respecti­vement, chez les patients en IRT.

Poids :

L’exposition moyenne (ASC) du métabolite actif du prasugrel est environ30 à 40 % plus élevée chez les sujets sains et les patients < 60 kg parrapport à ceux ≥ 60 kg. Le prasugrel doit être utilisé avec précautionchez les patients pesant < 60 kg en raison du risque potentiel de saignementdans cette population (voir rubrique 4.4). Dans une étude chez les patientsprésentant une athérosclérose stable, l’ASC moyenne du métabolite actifchez les patients pesant < 60 kg prenant une dose de 5 mg de prasugrelétait 38 % plus basse que chez les patients ≥ 60 kg prenant une dose de10 mg de prasugrel, et l’activité antiplaquettaire à une dose de 5 mgétait similaire à l’activité antiplaquettaire à une dose de 10 mg.

Appartenance ethnique :

Dans des études de pharmacologie clinique, après ajustement sur le poids,l’ASC du métabolite actif a été d’environ 19 % plus élevée chez lessujets chinois, japonais et coréens, comparée à celle des Caucasiens,es­sentiellement en raison d’une exposition plus élevée chez des sujetsasiatiques < 60 kg. Il n’y a aucune différence d’exposition entre lessujets chinois, japonais ou coréens. L’exposition chez les sujets d’origineafricaine et hispanique est comparable à celle des Caucasiens. Aucun ajustementde la dose n’est recommandé sur la base de l’appartenance­ethnique seule.

Genre :

Chez les sujets sains et les patients, la pharmacocinétique du prasugrel estsimilaire chez les hommes et chez les femmes.

Population pédiatrique :

La pharmacocinétique et la pharmacodynamique du prasugrel n’ont pas étéévaluées dans une population pédiatrique (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse et des fonctions de reproduction n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.. Les effets dans des études noncliniques ont uniquement été observés à des expositions jugées suffisammentsu­périeures à l’exposition humaine maximale indiquant une faible pertinencepour l’usage clinique.

Les études toxicologiques sur le développement embryo-fœtal conduites chezle rat et le lapin n’ont montré aucune preuve de malformations dues auprasugrel. À une dose très élevée (> 240 fois la dose d’entretienqu­otidienne recommandée chez l’homme sur une base en mg/m2) qui a entraînédes effets sur le poids maternel et/ou la consommation de nourriture, unelégère baisse du poids du fœtus a été mise en évidence (par rapport à destémoins). Dans des études pré et post-natales conduites chez le rat, letraitement maternel n’a eu aucun effet sur le développement comportemental oureproducteur des descendants à des doses allant jusqu’à une expositioncorres­pondant à 240 fois la dose d’entretien quotidienne recommandée chezl’homme (sur une base en mg/m2).

Aucune tumeur attribuable au composant n’a été observée dans une étudede 2 ans chez le rat avec des expositions au prasugrel jusqu’à des dosessupérieures à 75 fois les expositions thérapeutiques recommandées chezl’homme (d’après les expositions plasmatiques au métabolite actif et auxprincipaux métabolites circulants). Une incidence accrue de tumeurs (adénomeshépa­tocellulaires) a été enregistrée chez des souris exposées pendant2 ans à des doses élevées (> 75 fois l’exposition humaine), mais ellea été considérée comme secondaire à l’induction d’enzymes provoquéepar le prasugrel. L’association spécifique aux rongeurs de tumeurshépatiques et de l’induction d’enzymes provoquée par le médicament estbien documentée dans la littérature. L’augmentation des tumeurs hépatiquesavec l’administration du prasugrel chez la souris n’est pas considéréecomme un risque pertinent chez l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Mannitol

Cellulose microcristalline (Avicel PH-112)

Cellulose microcristalline (Avicel PH-200LM)

Stéarate de magnésium

Pelliculage du comprimé

Hypromellose 2910/5

Macrogol 6000

Dioxyde de titane (E171)

Talc

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 C.

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité etde la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés pelliculés sont conditionnés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

Boîtes de 28, 30 et 98 comprimés pelliculés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 614 5 6: Comprimé pelliculé sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium), boîte de 28.

· 34009 301 614 6 3: Comprimé pelliculé sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium), boîte de 30.

· 34009 550 595 8 5: Comprimé pelliculé sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium), boîte de 98.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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