PRAVASTATINE ARROW 20 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Pravastatine Arrow 20 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pravastatineso­dique……………………………­…………………………………………………………20 mg

Pour 1 comprimé sécable.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé contient 134,02 mg de lactose monohydraté.

Chaque comprimé contient 1,05 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé nu de couleur jaune, oblong, biconvexe, tacheté, présentant desencoches sur les rebords au niveau barre de fractionnement, marqué d’un « Y» sur une face et de « 61 » sur l’autre face. La taille est 11,1 mm x5,6 mm.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des hypercholesté­rolémies primaires ou des dyslipidémies­mixtes, en complément d'un régime, quand la réponse au régime et aux autrestraitements non pharmacologiques (par exemple, exercice, perte de poids) estinsuffisante.

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez lespatients présentant une hypercholesté­rolémie modérée ou sévère etexposés à un risque élevé de premier événement cardiovasculaire, encomplément d'un régime (voir rubrique 5.1).

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez lespatients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde ou d'angor instable et untaux de cholestérol normal ou élevé, en plus de la correction des autresfacteurs de risque (voir rubrique 5.1).

Réduction des hyperlipidémies post-transplantation chez les patientsrecevant un traitement immunosuppresseur à la suite d'une transplantati­ond'organe (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de débuter un traitement par PRAVASTATINE ARROW, toute causesecondaire d'hypercholes­térolémie doit être éliminée et les patientsdoivent être soumis à un régime hypocholestéro­lémiant standard qui doitêtre poursuivi pendant toute la durée du traitement.

PRAVASTATINE ARROW est administré par voie orale, en une prise par jour, depréférence le soir, pendant ou en dehors des repas.

Hypercholesté­rolémie

La dose recommandée est de 10 à 40 mg une fois par jour. La réponsethérape­utique est observée une semaine après le début du traitement etl'effet maximum d'une dose donnée après quatre semaines. De ce fait, desbilans lipidiques périodiques doivent être pratiqués et la posologie ajustéeen conséquence. La dose journalière maximale est de 40 mg.

Prévention cardiovasculaire

Dans toutes les études de prévention de la morbidité et de la mortalité,la seule dose initiale et d'entretien étudiée était de 40 mg par jour.

Posologie après transplantation

À la suite d'une transplantation d'organe, la dose initiale recommandéechez les patients recevant un traitement immunosuppresseur (voir rubrique 4.5)est de 20 mg par jour. En fonction de la réponse sur les paramètreslipi­diques, la posologie peut être augmentée à 40 mg sous strictesurveillance médicale (voir rubrique 4.5).

Enfants et adolescents (8–18 ans) avec une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote

La dose recommandée est de 10 à 20 mg une fois par jour entre 8 et13 ans, des doses supérieures à 20 mg n'ayant pas été étudiées danscette population ; et de 10 à 40 mg par jour entre 14 et 18 ans (pour lesfilles et adolescentes en âge de procréer, voir rubrique 4.6 ; pour lesrésultats de l'étude (voir rubrique 5.1)). Il n’y a pas de de donnéescliniques chez l'enfant de moins de 8 ans.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients, sauf s'ilsprésentent des facteurs de risque prédisposants (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale ou hépatique

Une dose initiale de 10 mg par jour est recommandée chez les patientsatteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère ou d'insuffisance­hépatique significative. La posologie doit être ajustée sous surveillancemé­dicale en fonction de la réponse sur les paramètres lipidiques.

Traitements concomitants

Les effets hypolipidémiants de la PRAVASTATINE ARROW sur le cholestéroltotal et le LDL-cholestérol sont majorés en cas d'association à une résinechélatrice des acides biliaires (par exemple : cholestyramine, colestipol).PRA­VASTATINE ARROW doit être administré soit une heure avant, soit au moinsquatre heures après la résine (voir rubrique 4.5).

Pour les patients prenant de la ciclosporine, associée ou non à d'autresimmuno­suppresseurs, le traitement doit être initié par 20 mg de pravastatineune fois par jour et une augmentation à 40 mg doit être réalisée avecprécaution (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Affection hépatique évolutive, y compris élévations prolongées etinexpliquées des taux de transaminases sériques au-delà de 3 fois la limitesupérieure de la normale (> 3 N) (voir rubrique 4.4).

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La pravastatine n'a pas été évaluée chez les patients atteintsd'hyper­cholestérolémie familiale homozygote. Le traitement n'est pas adaptéquand l'hypercholes­térolémie est liée à un HDL-cholestérol élevé.

Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, l'association dela pravastatine et des fibrates n'est pas recommandée.

Chez les enfants avant la puberté, le bénéfice/risque du traitement devraêtre soigneusement évalué par les médecins avant initiation dutraitement.

Comme avec les autres traitements hypolipidémiants, une élévationmodérée des taux de transaminases hépatiques a été observée. Dans lamajorité des cas, les taux de transaminases hépatiques sont revenus à leurvaleur initiale sans qu'il ait été nécessaire d'arrêter le traitement. Uneattention particulière doit être portée aux patients chez lesquels survientune élévation des taux de transaminases et le traitement doit être interrompusi une élévation de l'alanine-aminotransférase (ALAT) et del'aspartate-aminotransférase (ASAT) supérieure à trois fois la limitesupérieure de la normale persiste.

De rares cas d’insuffisance hépatique (dont certains ayant entrainé ledécès) ont été rapportés, après la mise sur le marché, chez des patientstraités par des statines, dont la pravastatine. Le traitement doit êtrearrêté sans délai chez les patients présentant, en cours de traitement, uneatteinte hépatique sévère avec signes cliniques et/ou hyper-bilirubinémie oujaunisse. Si aucune autre étiologie n’est retrouvée, le traitement ne doitpas être repris.

Il convient d'être prudent quand la pravastatine est administrée à despatients ayant un antécédent d'affection hépatique ou de consommationim­portante d'alcool.

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines), lapravastatine a été associée à la survenue de myalgies, de myopathies ettrès rarement de rhabdomyolyses. Une myopathie doit être envisagée chez toutpatient traité par une statine présentant des symptômes musculairesinex­pliqués tels que : douleur ou sensibilité musculaire, faiblesse musculaireou crampes musculaires. Dans de tels cas, un dosage de créatine phosphokinase(CPK) devra être pratiqué (voir ci-dessous). Le traitement par statine doitêtre temporairement interrompu si le taux de CPK est > 5 fois la LSN ous'il existe des signes cliniques sévères. Très rarement (de l'ordre de 1 cassur 100 000 patient-années), une rhabdomyolyse peut survenir, associée ounon à une insuffisance rénale secondaire. Une rhabdomyolyse est une atteinteaiguë des muscles striés potentiellement mortelle qui peut apparaître defaçon imprévisible durant le traitement et qui se caractérise par unedestruction musculaire massive associée à une élévation majeure du taux deCPK (en général > 30 ou 40 fois la LSN), conduisant à unemyoglobinurie.

Le risque de myopathie avec les statines semble être exposition-dépendantet peut ainsi varier entre les différentes molécules (caractères lipophileset profils pharmacocinétiques différents), y compris en fonction de leurdosage et de leur potentiel d'interactions médicamenteuses. Bien qu'il n'y aitpas de contre-indication d'ordre musculaire à la prescription d'une statine,certains facteurs prédisposants qui incluent un âge avancé (>65), unehypothyroïdie non contrôlée, et une insuffisance rénale, peuvent augmenterle risque de toxicité musculaire et en conséquence justifient une évaluationsoigneuse du rapport bénéfice/risque et une surveillance cliniqueparti­culière. Un dosage des CPK est indiqué avant l'initiation du traitementpar statine chez ces patients (voir ci-dessous).

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine.

Au cours d'un traitement par statine, le risque et la sévérité desaffections musculaires sont augmentés par l'association à des médicamentsen­traînant des interactions médicamenteuses, comme la ciclosporine, laclarithromycine et les autres macrolides ou la niacine. L'utilisation desfibrates seuls est occasionnellement associée à une myopathie. L'utilisation­combinée d'une statine et des fibrates doit généralement être évitée. Uneaugmentation de l'incidence des myopathies a également été décrite chez lespatients recevant d'autres statines en association avec des inhibiteurs ducytochrome P450. Ceci peut résulter d'interactions pharmacocinétiques quin'ont pas été documentées pour la pravastatine (voir rubrique 4.5). Lessymptômes musculaires associés à un traitement par statine disparaissentgé­néralement après l'arrêt du traitement.

Les statines, incluant la pravastatine, ne doivent pas être administréessi­multanément à l’acide fusidique sous forme systémique, et jusque dans les7 jours suivant l'arrêt d’un traitement par acide fusidique. Chez lespatients où l'utilisation d’acide fusidique systémique est considéréecomme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toutela durée du traitement par l'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dontcertains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant de l’acidefusidique et une statine en association (voir la rubrique 4.5). Les patientsdoivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement unmédecin s'ils présentent des symptômes de faiblesse musculaire, douleur ousensibilité.

Le traitement par statine peut être ré-introduit sept jours après ladernière dose d'acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, où un traitement prolongé par acidefusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitementd’in­fections graves, la nécessité d'une co-administration de pravastatine etd’acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et soussurveillance médicale étroite.

Des cas de myopathie, en particulier de rhabdomyolyse ont été rapportéslors d’une administration concomitante de pravastatine et de colchicine. Desmesures de précaution doivent être prises en cas de prescription depravastatine avec de la colchicine (voir rubrique 4.5).

Mesure et interprétation de la créatine phosphokinase

Un dosage de routine des taux de créatine phosphokinase (CPK) ou d'autresenzymes musculaires n'est pas recommandé chez les patients asymptomatiqu­estraités par statine. Toutefois, le dosage de CPK est recommandé avanttraitement par statine chez les patients ayant des facteurs prédisposants etchez les patients présentant des symptômes musculaires durant leur traitementpar statine, comme décrit ci-après. Si le taux basal de CPK estsignificati­vement augmenté (> 5 fois la LNS), une nouvelle mesure devraêtre effectuée environ 5 à 7 jours plus tard pour confirmer le résultat.Lors de la mesure, le taux de CPK doit être interprété en tenant compted'autres facteurs potentiels pouvant entraîner un dommage musculaire provisoiretel qu'un effort musculaire intense ou un traumatisme musculaire.

Avant l'initiation du traitement

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant desfacteurs prédisposants tels que : insuffisance rénale, hypothyroïdie,an­técédents de toxicité musculaire avec un fibrate ou une statine,antécédent personnel ou familial de maladie musculaire héréditaire ou abusd'alcool. Dans ces situations, un dosage de CPK doit être effectué avantl'initiation du traitement. Un dosage de CPK doit également être envisagéavant traitement chez les personnes âgées de plus de 70 ans, en particulierlor­squ'il existe d'autres facteurs prédisposants. Si le taux basal de CPK estsignificati­vement augmenté (> 5 fois la LNS), le traitement ne doit pasêtre initié et une nouvelle mesure devra être effectuée 5 à 7 jours plustard. L'intérêt du taux basal de CPK est de disposer d'une référence en casd'élévation ultérieure sous traitement par statine.

Pendant le traitement

Les patients doivent être avertis qu'ils doivent signaler rapidement touteapparition inexpliquée de douleur ou sensibilité musculaire, de faiblessemusculaire ou de crampes. Dans ces situations, un dosage de CPK devra êtreeffectué. Si une augmentation sensible (> 5 fois la LNS) du taux de CPK estdétectée, le traitement par statine doit être interrompu. Un arrêt dutraitement doit également être envisagé si les signes musculaires sontimportants avec une gêne fonctionnelle quotidienne, même si le taux de CPKreste ≤ 5 fois la LNS. Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPKredevient normal, on peut alors réintroduire le traitement par statine, à ladose la plus faible et sous surveillance étroite. Si une maladie musculairegénétique est suspectée, il n'est pas recommandé de reprendre letraitement.

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportésavec certaines statines, en particulier dans des traitements au long cours (voirrubrique 4.8). Elle peut se caractériser par une dyspnée, une toux nonproductive et une altération de l'état général (fatigue, perte de poids etfièvre). Si une pneumopathie interstitielle est suspectée chez un patient, letraitement par la statine doit être arrêté.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement anti-diabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5.6 et6.9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, augmentation du taux de triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.

Lactose

Ce produit contient du lactose. Les patients présentant une intolérance augalactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'utilisation de fibrates seuls est occasionnellement associée à desatteintes musculaires. Une augmentation du risque d'effets indésirablesmus­culaires, notamment de rhabdomyolyse, a été décrite lorsque les fibratessont associés avec d'autres statines. Ces effets indésirables ne pouvant êtreexclus avec la pravastatine, l'utilisation concomitante de la pravastatine etdes fibrates (par exemple le gemfibrozil, le fénofibrate) doit généralementêtre évitée (voir rubrique 4.4). Si cette association est jugée nécessaire,une surveillance étroite de l'état clinique et des CPK des patients sous untel traitement est nécessaire.

Cette administration concomitante conduit à une diminution d'environ 40 à50% de la biodisponibilité de la pravastatine. Aucune diminution cliniquementsig­nificative de la biodisponibilité ou de l'effet thérapeutique n'a étéobservée quand la pravastatine était administrée une heure avant ou quatreheures après la cholestyramine ou une heure avant le colestipol (voirrubrique 4.2).

Une administration concomitante de pravastatine et de ciclosporine conduit àune augmentation d'un facteur 4 environ de l'exposition systémique à lapravastatine. Toutefois, chez certains patients, l'augmentation de l'expositionà la pravastatine peut être plus importante. Une surveillance clinique etbiochimique des patients recevant cette association est recommandée (voirrubrique 4.2).

Comme pour les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA reductase, l’initiation dutraitement ou l’augmentation progressive des doses de pravastatine chez lespatients traités concomitamment avec des anti-vitamine K (par ex. warfarine ouautres anticoagulants dérivés de la coumarine) peut entraîner uneaugmentation de l’INR (International Normalised Ratio). L’arrêt ou ladiminution des doses de pravastatine peut entraîner une diminution de l’INR.Dans ces situations, le contrôle approprié de l’INR est requis.

Les macrolides peuvent augmenter l'exposition aux statines pendant qu'ilssont utilisés en association. La pravastatine doit être utilisée avecprécaution en association avec des antibiotiques macrolides (par ex.érythromycine, clarithromycine, roxithromycine) en raison du potentiel risqueaccru de myopathies.

Dans une des deux études d'interactions médicamenteuses entre lapravastatine et l'érythromycine, une augmentation statistiquement significativede l'ASC de la pravastatine (70%) et du Cmax (121%) a été constatée. Dans uneétude similaire portant sur la clarithromycine, une augmentationsta­tistiquement significative de l'ASC (110%) et du Cmax (127%) a étéobservée. Bien que ces modifications soient mineures, il convient de se montrerprudent lors de l'association de la pravastatine à l'érythromycine ou laclarithromycine.

Les paramètres de biodisponibilité de la pravastatine à l'étatd'équilibre n'ont pas été modifiés après administration de warfarine.L'ad­ministration chronique des deux produits n'a pas modifié l'actionantico­agulante de la warfarine.

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté parla co-administration d'acide fusidique par voie systémique et de statine. Cemécanisme d'interaction (qu'il soit pharmacodynamique, pharmacocinétique oules deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals)ont été rapportés chez des patients recevant cette association.

Si le traitement par l’acide fusidique par voie systémique estnécessaire, le traitement par pravastatine doit être interrompu pendant ladurée du traitement par l'acide fusidique (voir la rubrique 4.4).

Précaution d’emploi : en raison d’un risque accru demyopathie/rhab­domyolyse, le suivi clinique et biologique des patients estrecommandé, particulièrement lors de l’initiation du traitement associant lapravastatine et la colchicine.

Le risque de toxicité musculaire est augmenté quand les statines sontadministrées en association avec l’acide nicotinique. Dans une étude, lespatients Chinois ayant pris de l’acide nicotinique et du laropiprantsi­multanément avec la simvastatine ont présenté une fréquence plus élevéede myopathie et de rhabdomyolyse en comparaison avec les patientsCaucasiens.

Dans une étude d’interaction où la pravastatine était administrée enassociation avec la rifampicine, une augmentation d’environ 3 fois de l’ASCet de la Cmax de pravastatine a été observée. Par conséquent, desprécautions doivent être prises lorsque l’on associe la pravastatine à larifampicine si les deux médicaments sont pris en même temps. Aucuneinteraction n’est attendue si les prises médicamenteuses sont séparéesd’au moins 2 heures.

Il existe un risque accru de rhabdomyolyse lorsque les statines sontassociées au lénalidomide. Il est nécessaire d’effectuer un suivi cliniqueet biologique renforcé, notamment dans les premières semaines detraitement.

La pravastatine n'est pas métabolisée à un degré cliniquementsig­nificatif par le système du cytochrome P450. C'est pourquoi les produitsmétabolisés ou inhibiteurs du cytochrome P450, peuvent être ajoutés à untraitement équilibré par pravastatine sans induire de variation importante dela concentration plasmatique de pravastatine, contrairement à ce qui estobservé avec d'autres statines. L'absence d'interaction pharmacocinéti­quesignificati­ve avec la pravastatine a été spécifiquement démontrée avecplusieurs produits, notamment ceux qui sont des substrats/inhi­biteurs duCYP3A4, par exemple, le diltiazem, le vérapamil, l'itraconazole, lekétoconazole, les inhibiteurs de protéase, le jus de pamplemousse et lesinhibiteurs du CYP2C9 (par exemple, le fluconazole).

Dans des études d'interaction, aucune différence statistiquemen­tsignificative en terme de biodisponibilité n'a été observée quand lapravastatine était administrée avec l'acide acétylsalicylique, lesanti-acides (pris une heure avant la pravastatine), l'acide nicotinique ou leprobucol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La pravastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et doit êtreadministrée aux femmes en âge de procréer uniquement si une conception estimprobable et si ces patientes ont été informées du risque potentiel. Uneattention particulière est recommandée chez les adolescentes en âge deprocréer pour s'assurer de leur bonne compréhension du risque potentiel d'untraitement par pravastatine pendant la grossesse. Si une patiente prévoit oudéclare une grossesse, le médecin doit être immédiatement informé etl'administration de la pravastatine doit être arrêtée en raison du risquepotentiel pour le fœtus (voir rubrique 4.3).

Une faible quantité de pravastatine est excrétée dans le lait maternel. Enconséquence, l'administration de pravastatine pendant l'allaitement estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La pravastatine n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude àconduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, lors de laconduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris encompte la possible survenue de vertiges et de troubles visuels pendant letraitement.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables sont classées comme suit : trèsfréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (<1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentésselon un ordre décroissant de gravité.

La pravastatine a été étudiée à la dose de 40 mg au cours de septétudes randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo portant surplus de 21 000 patients traités par pravastatine (N = 10 764) ou placebo (N= 10 719), représentant plus de 47 000 patient-années d'exposition à lapravastatine. Plus de 19 000 patients ont été suivis pendant une duréemédiane de 4,8 à 5,9 ans.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés ; aucun d'entreeux n'a été observé à une fréquence supérieure de 0,3% dans le groupetraité par pravastatine, comparativement au groupe sous placebo.

Troubles du système nerveux

Peu fréquent : étourdissement, céphalées, troubles du sommeil,insomnies.

Troubles oculaires

Peu fréquent : troubles de la vision (notamment vision trouble etdiplopie).

Troubles gastro-intestinaux

Peu fréquent : dyspepsie/pyrosis, douleur abdominale,nau­sées/vomissemen­ts, constipation, diarrhées, flatulences.

Troubles de la peau et du système sous-cutané

Peu fréquent : prurit, éruptions cutanées, urticaire, problèmescapi­llaires et du cuir chevelu (y compris alopécie).

Troubles du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : miction anormale (notamment dysurie, fréquence,nyc­turie).

Troubles des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : troubles sexuels.

Troubles généraux

Peu fréquent : fatigue.

Muscles squelettiques

Des effets sur les muscles squelettiques, par exemple, des douleursmusculo-squelettiques, notamment des arthralgies, des crampes musculaires, desmyalgies, une faiblesse musculaire et des taux de CPK élevés ont étérapportés dans les études cliniques. Dans le cadre des études CARE, WOSCOPSet LIPID, le pourcentage de myalgies (1,4% sous pravastatine contre 1,4% sousplacebo), de faiblesse musculaire (0,1% sous pravastatine contre < 0,1% sousplacebo) et l'incidence des taux de CPK > 3 fois la LNS et > 10 fois laLNS (1,6% sous pravastatine contre 1,6% sous placebo et 1,0% sous pravastatinecontre 1,0% sous placebo, respectivement) était similaire au placebo (voirrubrique 4.4).

Effets hépatiques

Des élévations des transaminases sériques ont été rapportées. Dans lestrois études à long terme, contrôlées contre placebo, CARE, WOSCOPS etLIPID, la fréquence des anomalies marquées des taux d'ALAT et d'ASAT (>3 fois la LNS) était similaire dans les deux groupes de traitement(≤ 1,2%).

En plus des effets cités ci-dessus, les effets indésirables suivants ontété rapportés depuis la mise sur le marché de la pravastatine :

Troubles du système nerveux

Très rare : polyneuropathie périphérique, en particulier en casd'utilisation prolongée, paresthésies.

Troubles du système immunitaire

Très rare : réactions d'hypersensibilité : anaphylaxie, angio-œdème,syndrome pseudo-lupique érythémateux.

Troubles gastro-intestinaux

Très rare : pancréatite.

Troubles hépato-biliaires

Très rare : ictère, hépatite, nécrose hépatique fulminante.

Fréquence indéterminée : insuffisance hépatique fatale et non fatale.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très rare : rhabdomyolyse, qui peut être associée à une insuffisancerénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, myopathie (voir rubrique 4.4);myosite et polymyosite.

Fréquence indéterminée : troubles tendineux, en particulier des tendinitesparfois compliquées par des ruptures.

Troubles de la peau et du système sous-cutané

Rare : réaction de photosensibilité.

Très rare : dermatomyosite.

Fréquence indéterminée : éruption cutanée y compris éruptionlichénoïde.

Effets de classe

· cauchemars ;

· perte de mémoire ;

· dépression ;

· cas exceptionnel de pneumopathie interstitielle, en particulier dans lestraitements au long cours (voir rubrique 4.4) ;

· diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisque (glycémie à jeun ≥ 5.6 mmol / L, IMC> 30kg/m2, augmentation detaux des triglycérides, antécédents d’hypertension artérielle).

Troubles musculo-squelettiques

Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune(voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

On dispose à ce jour d'une expérience limitée concernant le surdosage depravastatine. Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage.Dans un tel cas, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et lesmesures d'appoint qui s'imposent.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hypolipidémiants /Hypocholesté­rolémiants et hypotriglycéri­démiants / Inhibiteurs de laHMG-CoA réductase , code ATC : C10AA03

La pravastatine est un inhibiteur compétitif del'hydroxy-3 méthyl-3 glutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzymeagissant dans les premières étapes de la biosynthèse du cholestérol, etproduit son effet hypolipidémiant de deux façons. En premier lieu, de par soninhibition compétitive réversible et spécifique de la HMG-CoA réductase,elle induit une diminution modérée de la synthèse de cholestérolin­tracellulaire. Cela induit une augmentation du nombre des récepteurs de LDLà la surface des cellules ainsi qu'un catabolisme via ces récepteurs et uneclairance du LDL-cholestérol circulant renforcés.

En second lieu, la pravastatine inhibe la production des LDL en inhibant lasynthèse hépatique du VLDL-cholestérol, précurseur du LDL-cholestérol.

Chez les sujets sains tout comme chez les patientshyper­cholestérolémi­ques, la pravastatine sodique abaisse les valeurs desparamètres lipidiques suivants : cholestérol total, LDL-cholestérol,a­polipoprotéine B, VLDL-cholestérol et triglycérides ; le HDL-cholestérol etl'apolipoprotéine A sont quant à eux augmentés.

Prévention primaire

L'étude « West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) » est unessai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo portant sur6 595 patients de sexe masculin âgés de 45 à 64 ans présentant unehypercholes­térolémie modérée à sévère (LDL-C : 155–232 mg/dl[4.0–6.0 mmol/l]) et sans antécédent d'infarctus du myocarde, traitéspendant une durée moyenne de 4,8 ans soit par la pravastatine 40 mg/jour soitpar placebo, en complément d'un régime. Les résultats obtenus chez lespatients traités par la pravastatine ont été les suivants :

· réduction du risque de décès d'origine coronaire ou d'infarctus dumyocarde non fatal (réduction du risque relatif RRR de 31%; p = 0,0001 avec unrisque absolu de 7,9 % dans le groupe placebo et de 5,5 % dans le groupe despatients traités par pravastatine) ; les effets sur ces événementscar­diovasculaires cumulés ont été évidents dès 6 mois de traitement ;

· réduction du nombre total de décès d'origine cardiovasculaire (RRR de32%; p = 0,03) ;

· en prenant en compte les facteurs de risque, une RRR de 24% (p = 0,039) dela mortalité totale a également été observée chez les patients traités parpravastatine ;

· réduction du risque relatif de recours à des interventions derevascularisation coronaire (pontage coronarien ou angioplastie coronaire) de37% (p = 0,009) et à une coronarographie de 31% (p = 0,007).

Le bénéfice du traitement sur les critères cités ci-dessus n'est pasconnu chez les patients âgés de plus de 65 ans, qui ne pouvaient pas êtreinclus dans l'étude.

En l'absence de données chez les patients ayant une hypercholesté­rolémieassoci­ée à un taux de triglycérides supérieur à 6 mmol/l (5,3 g/l) après8 semaines de régime, dans cette étude, le bénéfice du traitement parpravastatine n'est pas établi chez ce type de patient.

Prévention secondaire

L'étude « Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease(LIPID) » est un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle,contrôlé contre placebo, comparant l'effet de la pravastatine (40 mg/jour) àcelui d'un placebo chez 9 014 patients âgés de 31 à 75 ans pendant unedurée moyenne de 5,6 années et présentant un taux de cholestérol sériquenormal ou élevé (cholestérol total initial = 155 à 271 mg/dl [4,0 –7,0 mmol/l], cholestérol total moyen = 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) ainsi quedes taux variables de triglycérides allant jusqu'à 443 mg/dl [5,0 mmol/l] etun antécédent d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 3 à36 mois précédents. Le traitement par la pravastatine a significative­mentréduit le risque relatif de décès d'origine coronaire de 24 % (p = 0,0004,avec un risque absolu de 6,4 % dans le groupe placebo, et de 5,3 % dans legroupe des patients traités par pravastatine), le risque relatif d'événementsco­ronariens (décès d'origine coronaire ou IDM non fatal) de 24 % (p <0,0001) et le risque relatif d'infarctus du myocarde fatal ou non de 29 % (p< 0,0001). Chez les patients traités par pravastatine, les résultats ontmontré :

· une réduction du risque relatif de mortalité totale de 23 % (p <0,0001) et du risque de mortalité cardiovasculaire de 25 % (p <0,0001) ;

· une réduction du risque relatif de recours à des interventions derevascularisation coronaire (pontage coronarien ou angioplastie transluminale­percutanée coronaire) de 20 % (p < 0,0001) ;

· une réduction du risque relatif d'accident vasculaire cérébral de 19 %(p = 0,048).

L'étude « Cholesterol and Recurrent Events (CARE) », est un essairandomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, comparant les effetsde la pravastatine (40 mg/jour) à ceux d'un placebo sur les décès d'originecoronaire et sur les infarctus du myocarde non fatals sur une durée moyenne de4,9 ans chez 4 159 patients âgés de 21 à 75 ans présentant un taux decholestérol total normal (cholestérol total initial moyen < 240 mg/dl) etayant déjà fait un infarctus du myocarde dans les 3 à 20 mois précédents.Le traitement par la pravastatine a significativement réduit :

· le taux de récidives d'événements coronariens (décès d'originecoronaire ou IDM non fatal) de 24 % (p = 0,003, placebo 13,3 %, pravastatine10,4 %) ;

· le risque relatif de recours à des interventions de revascularisa­tioncoronaire (pontage coronarien ou angioplastie transluminale percutanéecoro­naire) de 27 % (p < 0,001).

Le risque relatif d'accident vasculaire cérébral a également été réduitde 32 % (p = 0,032) et le risque combiné d'accident vasculaire cérébral oud'accident ischémique transitoire (AIT) de 27 % (p = 0,02).

Le bénéfice du traitement sur les critères cités ci-dessus n'est pasconnu chez les patients âgés de plus de 75 ans, qui ne pouvaient pas êtreinclus dans les études CARE et LIPID.

En l'absence de données chez les patients ayant une hypercholesté­rolémieassoci­ée à un taux de triglycérides supérieur à 4 mmol/l (3,5 g/l) ousupérieur à 5 mmol/l (4,45 g/l) après 4 ou 8 semaines de régime, dansles études CARE et LIPID respectivement, le bénéfice du traitement parpravastatine n'est pas établi chez ce type de patient.

Dans les études CARE et LIPID, environ 80 % des patients ont reçu del'acide acétylsalicylique dans le cadre de leur traitement.

Transplantation cardiaque et rénale

L'efficacité de la pravastatine chez les patients recevant un traitementimmu­nosuppresseur à la suite :

· d'une transplantation cardiaque a été évaluée au cours d'une étudeprospective randomisée, contrôlée (n = 97). Les patients ont reçu à la foisde la pravastatine (20–40 mg) ou non, et un traitement immunosuppres­seurstandard constitué de ciclosporine, prednisone et azathioprine. Le traitementpar pravastatine a significativement réduit le taux de rejet cardiaque avecretentissement hémodynamique à un an, a amélioré la survie à un an (p =0,025), et réduit le risque d'anomalie vasculaire coronaire du greffondéterminée par angiographie et à l'autopsie (p = 0,049) ;

· d'une transplantation rénale a été évaluée au cours d'une étudeprospective non contrôlée, non randomisée (n = 48) sur durée de 4 mois. Lespatients ont reçu à la fois de la pravastatine (20 mg) ou non, et untraitement immunosuppresseur standard constitué de ciclosporine et prednisone.Chez les patients ayant subi une transplantation rénale, la pravastatine asignificativement réduit à la fois l'incidence des épisodes de rejetsmultiples et l'incidence des épisodes de rejet aigu confirmés par biopsie, etle recours aux injections répétées de prednisolone et de Muromonab-CD3.

Enfants et adolescents (8–18 ans)

Une étude en double aveugle contre placebo chez 214 patients pédiatriquesayant une hypercholeste­rolémie familiale hétérozygote a été conduite sur2 ans. Les enfants (8–13 ans) ont été randomisés sous placebo (n=63) ou20 mg de pravastatine par jour (n=65) et les adolescents (âgés de 14 à18 ans) ont été randomisés sous placebo (n=45) ou 40 mg de pravastatine parjour (n=41).

L'inclusion dans cette étude nécessitait un parent ayant un diagnosticclinique ou moléculaire d'hypercholes­térolémie familiale. La valeur moyennebasale de LDL-C était de 239 mg/dl (6,2 mmol/l) dans le groupe pravastatine(entre 151 et 405 mg/dl [3,9 – 10,5 mmol/l] et de 237 mg/dl (6,1 mmol/l)dans le groupe placebo (entre 154 et 375 mg/dl [4,0 – 9,7 mmol/l]). Lorsde l'analyse des données groupées des enfants et des adolescents, il a étémontré une réduction moyenne significative de LDL-C de – 22,9 % ainsi quedu Cholestérol total (- 17,2 %), similaire à l'efficacité démontrée chezles adultes sous 20 mg de pravastatine.

Les effets du traitement par pravastatine étaient similaires dans les deuxgroupes d'âges. Le LDL-C moyen obtenu était de 186 mg/dl (4,8 mmol/l) (entre67 et 363 mg/dl [1,7 – 9,4 mmol/l]) dans le groupe pravastatine comparéà 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (entre 105 et 438 mg/dl [2,7 – 11,3 mmol/l])dans le groupe placebo. Chez les sujets recevant la pravastatine, il n'y a paseu de différence observée sur aucun des paramètres endocriniens surveillés[ACTH, Cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (filles) et testostérone(garçon­s)] par rapport au placebo. Il n'a pas été observé de différences dudéveloppement, de modification du volume testiculaire ni de différences descore de Tanner par rapport au placebo. La puissance de cette étude pourdétecter une différence entre les groupes de traitement était faible.

L'efficacité à long terme d'un traitement par la pravastatine pendantl'enfance pour réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pasété établie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pravastatine est administrée par voie orale sous forme active. Elle estrapidement absorbée ; les pics sériques sont atteints 1 à 1,5 heures aprèsl'ingestion. En moyenne, 34% de la dose administrée par voie orale sontabsorbés, avec une biodisponibilité absolue de 17%.

La présence d'aliments dans le tube digestif entraîne une réduction de labiodisponibilité, mais l'effet hypolipidémiant de la pravastatine estidentique, qu'elle soit prise pendant ou en dehors des repas.

Après absorption, 66% de la pravastatine subit un effet de premier passagehépatique, principal site de son action ainsi que de la synthèse ducholestérol et de la clairance du LDL-cholestérol. Des études in vitro ontdémontré que la pravastatine est transportée dans les hépatocytes, avec uneentrée nettement moindre dans les autres cellules.

Compte-tenu de cet effet important de premier passage hépatique, lesconcentrations plasmatiques de la pravastatine n'ont qu'une valeur prédictivelimitée de l'effet hypolipidémiant.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles aux dosesadministrées.

Environ 50% de la pravastatine circulante est liée aux protéinesplas­matiques.

Le volume de distribution est d'environ 0,5 l/kg.

Une faible quantité de pravastatine passe dans le lait maternel.

La pravastatine n'est pas significativement métabolisée par le cytochromeP450 et ne semble pas non plus être un substrat ou un inhibiteur de laglycoprotéine P mais plutôt un substrat d'autres protéines de transport.

Après administration par voie orale, 20% de la dose initiale sont éliminésdans l'urine et 70% dans les fèces. La demi-vie d'élimination plasmatique dela pravastatine prise oralement est de 1,5 à 2 heures.

Après administration intraveineuse, 47% de la dose est éliminée parexcrétion rénale et 53% par excrétion biliaire et biotransformation. Leprincipal produit de dégradation de la pravastatine est le métaboliteiso­mérique 3-alpha-hydroxy. L'activité inhibitrice de ce métabolite sur laHMG-CoA réductase est de 1/10 à 1/40 de celle du composé mère.

La clairance systémique de la pravastatine est de 0,81 l/h/kg et laclairance rénale est de 0,38 l/h/kg, ce qui indique une sécrétiontubulaire.

Patient pédiatrique

La Cmax moyenne de pravastatine et les valeurs d'ASC pour des sujetspédiatriques de tout âge et sexe rassemblés ont été similaires aux valeursobservées chez les adultes après une dose orale de 20 mg.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints de cirrhose alcoolique, l'exposition systémiqueà la pravastatine et à ses métabolites est accrue d'environ 50%comparativement à un patient ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale

Aucune modification significative n'a été observée chez les patients ayantune insuffisance rénale légère. Toutefois, une insuffisance rénale sévèreou modérée peut entraîner une multiplication par deux de l'expositionsys­témique à la pravastatine et ses métabolites.

5.3. Données de sécurité préclinique

D'après les études conventionnelles pharmacologiques d'innocuité, detoxicité à doses répétées et de toxicité sur la reproduction, il n'y a pasd'autres risques pour le patient autre que ceux attendus compte-tenu dumécanisme d'action pharmacologique.

Les études à doses répétées indiquent que la pravastatine peut induireune myopathie et une hépato-toxicité à des degrés variables; en général,les effets importants sur ces tissus ne sont apparus qu'à des doses au moins50 fois supérieures à la dose maximale chez l'homme en mg/kg.

Les études in vitro et in vivo de génotoxicité n'ont pas mis en évidencede risque mutagène.

Chez la souris, une étude de carcinogénicité sur deux ans avec lapravastatine, a démontré qu’aux doses de 250 et 500 mg/kg/jour (≥310 fois la dose maximale chez l'homme en mg/kg), il se produit desaugmentations statistiquement significatives de l'incidence des carcinomeshépa­tocellulaires chez les mâles et chez les femelles, et des adénomespulmonaires chez les femelles uniquement. Chez le rat, une étude decarcinogénicité sur 2 ans qu’à la dose de 100 mg/kg/jour (≥ 125 foisla dose maximale chez l'homme en mg/kg), il se produit une augmentationsta­tistiquement significative de l'incidence des carcinomes hépatocellula­ireschez le mâle uniquement.

Après administration à des rats juvéniles (âgés de 4 à 80 jours) depravastatine à des doses allant de 5 à 45 mg/kg/jour, un amincissement ducorps calleux a été observé à des niveaux d’exposition sériques ≥1 fois (ASC) la dose maximale de 40 mg utilisée chez l'enfant et l'adolescentsur la base de l’ASC. Pour des niveaux d’exposition ≥ 2 fois (ASC) à ladose de 40 mg utilisée chez l'homme, des changements neurocomporte­mentauxont été observés (majoration du réflexe de tressaillement et augmentation detaux d’erreurs lors du test du Morris Water Maze qui évalue la mémoirespatiale). Aucun amincissement du corps calleux n’a été observé chez lesrats recevant de la pravastatine (≥ 250 mg/kg/jour) à compter du 35ème jouraprès la naissance et pendant 3 mois, suggérant une sensibilité accrue chezles jeunes rats. La cause ainsi que l'importance de l’amincissement du corpscalleux et des effets neurocomporte­mentaux chez les jeunes rats sontinconnus.

Une altération du sperme et une fertilité réduite ont été observéeschez les rats mâles recevant des doses équivalentes à 335 fois (ASC) la doseutilisée chez l’homme. La dose sans effet observé sur le systèmereproducteur a été de 1 (mâle) et 2 (femelle) fois (ASC) la dose de 40 mgutilisée chez l’Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydrate, oxyde de magnésium lourd,croscar­mellose sodique, oxyde de fer jaune (E172), povidone K30, stéarate demagnesium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de température particulière deconservation.

Plaquettes thermoformées : à conserver dans son emballage d’origine àl’abri de l’humidité.

Flacon PEHD : garder le flacon bien fermé à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 1, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 100 ou 500 compriméssous plaquettes (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) blanc opaque avec un geldessicant de silice et une fermeture en polypropylène blanche opaque de 30,100, 250, 500 et 1000 (pack hospitalier) comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 266 575 5 0 : 1 comprimé sous plaquette(Poly­amide/Alumini­um/PVC/Alumini­um)

· 34009 266 576 1 1 : 10 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium)

· 34009 266 577 8 9 : 14 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium)

· 34009 266 578 4 0 : 20 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium)

· 34009 266 579 0 1: 28 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium)

· 34009 266 580 9 0: 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium)

· 34009 266 581 5 1 : 50 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium)

· 34009 266 583 8 0 : 60 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium)

· 34009 266 584 4 1 : 84 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium)

· 34009 301 246 8 0 : 90 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium)

· 34009 266 585 0 2 : 100 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium)

· 34009 266 586 7 0 : flacon (PEHD) de 30 comprimés

· 34009 266 587 3 1 : flacon (PEHD) de 100 comprimés

· 34009 550 457 6 2 : flacon (PEHD) de 250 comprimés

· 34009 583 424 7 9 : 500 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium)

· 34009 583 425 3 0 : flacon (PEHD) de 500 comprimés

· 34009 583 427 6 9 : flacon (PEHD) de 1000 comprimés

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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