PRAVASTATINE SANDOZ 10 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PRAVASTATINE SANDOZ 10 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 10 mg de pravastatine sodique.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 4,8 mg de lactose et 0,2 mmol (4,5 mg) desodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimés marron clair, tachetés, ovales, avec une barre de cassure sur lesdeux faces et la gravure P10 sur une face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholesté­rolémie

Traitement des hypercholesté­rolémies primaires ou des dyslipidémies­mixtes, en complément d'un régime, quand la réponse au régime et aux autrestraitements non pharmacologiques (exercice ou perte de poids, par exemple) estinsuffisante.

Prévention primaire

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez lespatients présentant une hypercholesté­rolémie modérée ou sévère etexposés à un risque élevé de premier événement cardiovasculaire, encomplément d'un régime (voir rubrique 5.1).

Prévention secondaire

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez lespatients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde (IDM) ou d'angor instableet un taux de cholestérol normal ou élevé, en plus de la correction desautres facteurs de risque (voir rubrique 5.1).

Post-transplantation

Réduction des hyperlipidémies post-transplantation chez les patientsrecevant un traitement immunosuppresseur à la suite d’une transplantati­ond'organe (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de débuter un traitement par pravastatine, toute cause secondaired'hy­percholestéro­lémie doit être éliminée et les patients doivent êtresoumis à un régime hypocholestéro­lémiant standard qui doit être poursuivipendant toute la durée du traitement.

Les comprimés de PRAVASTATINE SANDOZ sont administrés par voie orale, enune prise par jour, de préférence le soir, pendant ou en dehorsdes repas.

Hypercholesté­rolémie : la dose recommandée est de 10 à 40 mg une foispar jour. La réponse thérapeutique est observée une semaine après le débutdu traitement et l'effet maximum d'une dose donnée, après quatre semaines. Dece fait, des bilans lipidiques périodiques doivent être pratiqués et laposologie ajustée en conséquence. La dose journalière maximale est de40 mg.

Prévention cardiovasculaire : dans toutes les études de prévention de lamorbidité et de la mortalité, la seule dose initiale et d'entretien étudiéeétait de 40 mg par jour.

Posologie après transplantation : à la suite d'une transplantati­ond'organe, la dose initiale recommandée chez les patients recevant un traitementimmu­nosuppresseur (voir rubrique 4.5) est de 20 mg par jour.

En fonction de la réponse sur les paramètres lipidiques, la posologie peutêtre augmentée à 40 mg sous stricte surveillance médicale (voirrubrique 4.5)

Enfants et adolescents (âgés de 8–18 ans) avec unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote : la dose recommandée est de10 à 20 mg une fois par jour entre 8 et 13 ans, des doses supérieures à20 mg n'ayant pas été étudiées dans cette population ; et de 10 à 40 mgpar jour entre 14 et 18 ans (pour les filles et adolescentes en âge deprocréer, voir rubrique 4.6 ; pour les résultats de l'étude, voir rubrique5.1). Il n'y a pas de données cliniques chez l'enfant de moins de 8 ans.

Personnes âgées : aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez cespatients, sauf s'ils présentent des facteurs de risque prédisposants (voirrubrique 4.4).

Insuffisance rénale ou hépatique : une dose initiale de 10 mg par jour estrecommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ousévère ou d'insuffisance hépatique significative. La posologie doit êtreajustée sous surveillance médicale en fonction de la réponse sur lesparamètres lipidiques.

Traitements concomitants : les effets hypolipémiants de la pravastatinesodique sur le cholestérol total et le LDL-cholestérol sont majorés en casd'association à une résine chélatrice des acides biliaires (par ex.,cholestyramine, colestipol). La pravastatine doit être administrée soit uneheure avant, soit au moins quatre heures après la résine (voirrubrique 4.5).

Pour les patients prenant de la ciclosporine, associée ou non à d'autresimmuno­suppresseurs, le traitement doit être initié par 20 mg de pravastatineune fois par jour, puis une augmentation à 40 mg doit être réalisée avecprécaution (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Affection hépatique évolutive, y compris élévations prolongées etinexpliquées des taux de transaminases sériques au-delà de 3 fois la limitesupérieure de la normale (> 3 LSN) (voir rubrique 4.4),

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La pravastatine n'a pas été évaluée chez les patients atteintsd'hyper­cholestérolémie familiale homozygote. Le traitement n'est pas adaptéquand l'hypercholes­térolémie est liée à un HDL-cholestérol élevé.

Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, l'association dela pravastatine et des fibrates n'est pas recommandée.

Population pédiatrique

Chez l'enfant avant la puberté, le rapport bénéfice/risque du traitementdoit être soigneusement évalué par les médecins avant le début dutraitement.

Insuffisance hépatique

Comme avec les autres traitements hypolipémiants, une élévation modéréedes taux de transaminases hépatiques a été observée. Dans la majorité descas, les taux de transaminases hépatiques sont revenus à leur valeur initialesans qu'il ait été nécessaire d'arrêter le traitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients chez lesquelssurvient une élévation des taux de transaminases et le traitement doit êtreinterrompu si une élévation de l'alanine-aminotransférase (ALAT) et del'aspartate-aminotransférase (ASAT) supérieure à trois fois la limitesupérieure de la normale persiste.

De rares cas d’insuffisance hépatique (dont certains ayant entrainé ledécès) ont été rapportés, après la mise sur le marché, chez les patientstraités par les statines dont la pravastatine. Le traitement doit êtrearrêté sans délai chez les patients présentant, en cours de traitement, uneatteinte hépatique sévère avec signes cliniques et/ou hyperbilirubinémie oujaunisse. Si aucune autre étiologie n’est retrouvée, le traitement ne doitpas être repris.

Il convient d'être prudent quand la pravastatine est administrée à despatients ayant un antécédent d'affection hépatique ou de consommationim­portante d'alcool.

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportésavec certaines statines, en particulier lors de traitements à long terme (voirrubrique 4.8). Les symptômes peuvent inclure une dyspnée, une toux nonproductive et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte depoids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez unpatient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.

Effets musculaires

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines), lapravastatine a été associée à la survenue de myalgies, de myopathies ettrès rarement de rhabdomyolyses. Une atteinte musculaire doit être envisagéechez tout patient traité par une statine présentant des symptômes musculairesinex­pliqués tels que douleur ou sensibilité musculaire, faiblesse musculaireou crampes musculaires. Dans de tels cas, un dosage de créatine phosphokinase(CPK) devra être pratiqué (voir ci-dessous).

Le traitement par statine doit être temporairement interrompu si le taux deCPK est > 5 x LSN ou s'il existe des signes cliniques sévères. Trèsrarement (de l'ordre de 1 cas sur 100 000 patient-années), une rhabdomyolysepeut survenir, associée ou non à une insuffisance rénale secondaire. Unerhabdomyolyse est une atteinte aiguë des muscles striés potentiellemen­tmortelle qui peut apparaître de façon imprévisible durant le traitement etqui se caractérise par une destruction musculaire massive associée à uneélévation majeure du taux de CPK (en général > 30 ou 40 x LSN)conduisant à une myoglobinurie.

Le risque d'atteinte musculaire avec les statines semble êtreexposition-dépendant et peut ainsi varier entre les différentes molécules(carac­tères lipophiles et profils pharmacocinétiques différents), y comprisen fonction de leur dosage et de leur potentiel d'interactions médicamenteuses­.Bien qu'il n'y ait pas de contre-indication d'ordre musculaire à laprescription d'une statine, certains facteurs prédisposants qui incluent unâge avancé (> 65 ans), une hypothyroïdie non contrôlée, et uneinsuffisance rénale, peuvent augmenter le risque de toxicité musculaire et enconséquence justifient une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risqueet une surveillance clinique particulière. Un dosage des CPK est indiqué avantl'instauration du traitement par statine chez ces patients (voirci-dessous).

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine.

Au cours d'un traitement par statine, le risque et la sévérité destroubles musculaires sont augmentés par l'association à des médicamentsen­traînant des interactions médicamenteuses, comme la ciclosporine, laclarithromycine et les autres macrolides ou la niacine. L'utilisation desfibrates seuls est occasionnellement associée à une atteinte musculaire.L'u­tilisation combinée d'une statine et des fibrates doit généralement êtreévitée. Une augmentation de l'incidence des atteintes musculaires a égalementété décrite chez les patients recevant d'autres statines en association avecdes inhibiteurs du cytochrome P450. Ceci peut résulter d'interaction­spharmacociné­tiques qui n'ont pas été documentées pour la pravastatine (voirrubrique 4.5). Les symptômes musculaires associés à un traitement par statinedispara­issent généralement après l'arrêt du traitement.

Les statines, dont la pravastatine, ne doivent pas être utilisées en mêmetemps que des formulations systémiques d’acide fusidique ou dans les 7 jourssuivant l’arrêt d’un traitement par acide fusidique. Chez les patients chezqui l’administration systémique d’acide fusidique est jugée commeessentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute ladurée du traitement par acide fusidique.

Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été rapportéschez des patients recevant de l’acide fusidique et des statines en association(voir rubrique 4.5). Les patients doivent être invités à consulterimmé­diatement un médecin s’ils développent le moindre symptôme defaiblesse, douleur ou sensibilité musculaires.

Le traitement par statine peut être réinstauré sept jours après ladernière administration d’acide fusidique.

Dans certaines situations exceptionnelles nécessitant l’administrati­onsystémique prolongée d’acide fusidique, par exemple pour le traitementd’in­fections sévères, la nécessité d’associer la pravastatine etl’acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et soussurveillance médicale étroite.

Des cas de myopathie, en particulier de rhabdomyolyse, ont été rapportéslors d’une administration concomitante de pravastatine et de colchicine. Desmesures de précaution doivent être prises en cas de prescription depravastatine avec de la colchicine (voir la rubrique 4.5).

Mesure et interprétation de la CPK

Un dosage de routine des taux de créatine phosphokinase (CPK) ou d'autresenzymes musculaires n'est pas recommandé chez les patients asymptomatiqu­estraités par statine. Toutefois, le dosage des taux de CPK est recommandé avanttraitement par statine chez les patients ayant des facteurs prédisposants etchez les patients présentant des symptômes musculaires durant leur traitementpar statine, comme décrit ci-après. Si le taux basal de CPK estsignificati­vement augmenté (> 5 x LSN), une nouvelle mesure devra êtreeffectuée environ 5 à 7 jours plus tard pour confirmer le résultat. Lors dela mesure, le taux de CPK doit être interprété en tenant compte d'autresfacteurs potentiels pouvant entraîner un dommage musculaire provisoire telqu'un effort musculaire intense ou un traumatisme musculaire.

Avant l'instauration du traitement

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant desfacteurs prédisposants tels qu'une insuffisance rénale, une hypothyroïdie,des antécédents de toxicité musculaire avec un fibrate ou une statine, desantécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire ou unabus d'alcool. Dans ces situations, un dosage de CPK doit être effectué avantl'instauration du traitement. Un dosage de CPK doit également être envisagéavant traitement chez les personnes âgées de plus de 70 ans, en particulierlor­squ'il existe d'autres facteurs prédisposants. Si le taux basal de CPK estsignificati­vement augmenté (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas êtreinstauré et une nouvelle mesure devra être effectuée 5 à 7 jours plustard. L'intérêt du taux basal de CPK est de disposer d'une référence en casd'élévation ultérieure sous traitement par statine.

Pendant le traitement

Les patients doivent être avertis qu'ils doivent signaler rapidement touteapparition inexpliquée de douleur ou sensibilité musculaire, de faiblessemusculaire ou de crampes. Dans ces situations, un dosage de CPK devra êtreeffectué. Si une augmentation sensible (> 5 x LSN) du taux de CPK estdétectée, le traitement par statine doit être interrompu. Un arrêt dutraitement doit également être envisagé si les signes musculaires sontsévères et entraînent une gêne fonctionnelle quotidienne, même si le tauxde CPK reste ≤ 5 x LSN. Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPKse normalise, on peut alors réintroduire le traitement par statine, à la dosela plus faible et sous surveillance étroite. Si une maladie musculairegénétique est suspectée, il n'est pas recommandé de reprendre letraitement.

Mises en garde spéciales concernant les excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Fibrates

L'utilisation des fibrates seuls est occasionnellement associée à uneatteinte musculaire. Une augmentation du risque d'effets indésirablesmus­culaires, notamment de rhabdomyolyse, a été décrite lorsque les fibratessont associés à d'autres statines. Ces effets indésirables ne pouvant êtreexclus avec la pravastatine, l'utilisation concomitante de la pravastatine etdes fibrates (par exemple le gemfibrozil, le fénofibrate) doit généralementêtre évitée (voir rubrique 4.4). Si cette association est jugée nécessaire,une surveillance étroite de l'état clinique et des CPK des patients sous untel traitement est nécessaire.

Cholestyramine/Co­lestipol

L'administration concomitante conduit à une diminution d'environ 40 à50 % de la biodisponibilité de la pravastatine. Aucune diminution cliniquementsig­nificative de la biodisponibilité ou de l'effet thérapeutique n'a étéobservée quand la pravastatine était administrée une heure avant ou quatreheures après la cholestyramine ou une heure avant le colestipol (voirrubrique 4.2).

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté parl’administration concomitante d’acide fusidique sous forme systémique et destatines. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodyna­mique,pharmaco­cinétique, ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (ycompris quelques décès) ont été rapportés chez des patients recevant cetteassociation. Si le traitement par l’acide fusidique par voie systémique estnécessaire, le traitement par pravastatine doit être interrompu pendant toutela durée du traitement par acide fusidique. Voir aussi rubrique 4.4.

Ciclosporine

Une administration concomitante de pravastatine et de ciclosporine conduit àune augmentation d'un facteur 4 environ de l'exposition systémique à lapravastatine. Toutefois, chez certains patients, l'augmentation de l'expositionà la pravastatine peut être plus importante. Une surveillance clinique etbiochimique des patients recevant cette association est recommandée (voirrubrique 4.2).

Antivitamines K

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'initiation dutraitement ou l’augmentation de la posologie de la pravastatine chez lespatients traités de façon concomitante par des antagonistes de la vitamine K(par exemple la warfarine ou un autre anticoagulant coumarinique) peutentraîner une augmentation de l’INR (International Normalized Ratio).L'arrêt ou la réduction de la posologie de la pravastatine peut entraîner unediminution de l'INR. Dans de telles situations, une surveillance appropriée del'INR est nécessaire.

Produits métabolisés par le cytochrome P450

La pravastatine n'est pas métabolisée à un degré cliniquementsig­nificatif par le système du cytochrome P450. C'est pourquoi les médicamentsmé­tabolisés ou inhibiteurs du cytochrome P450 peuvent être ajoutés à untraitement équilibré par la pravastatine sans induire de variation importantede la concentration plasmatique de cette dernière, contrairement à ce qui aété observé avec d'autres statines. L'absence d'interaction­pharmacocinéti­que significative avec la pravastatine a été spécifiquemen­tdémontrée avec plusieurs produits, notamment des substrats/inhi­biteurs duCYP3A4, comme le diltiazem, le vérapamil, l'itraconazole, le kétoconazole, lesinhibiteurs des protéases, le jus de pamplemousse et les inhibiteurs du CYP2C9(fluconazole par exemple).

Macrolides

Les macrolides peuvent augmenter l'exposition aux statines pendant qu'ilssont utilisés en association. La pravastatine doit être utilisée avecprécaution en association avec des antibiotiques macrolides (par exempleérythro­mycine, clarithromycine, roxithromycine) en raison du potentiel risqueaccru de myopathies.

Dans une des deux études d'interactions médicamenteuses entre lapravastatine et l'érythromycine, une augmentation statistiquement significativede l'ASC (70 %) et du Cmax (121 %) de la pravastatine a été constatée.

Dans une étude similaire portant sur la clarithromycine, une augmentationsta­tistiquement significative de l'ASC (110 %) et du Cmax (127 %) a étéobservée. Bien que ces modifications soient mineures, il convient de se montrerprudent lors de l'association de la pravastatine à l'érythromycine ou laclarithromycine.

Warfarine et autres anticoagulants oraux

Les paramètres de biodisponibilité de la pravastatine à l'étatd'équilibre n'ont pas été modifiés après administration de warfarine.L'ad­ministration chronique des deux produits n'a pas modifié l'actionantico­agulante de la warfarine.

Colchicine

Précautions d’emploi : en raison d’un risque augmenté demyopathie/rhab­domyolyse, le suivi clinique et biologique des patients estrecommandé, particulièrement lors de l’initiation du traitement associant lapravastatine et la colchicine.

Acide nicotinique

Le risque de toxicité musculaire est augmenté quand les statines sontadministrées en association avec l’acide nicotinique. Dans une étude, lespatients chinois ayant pris de l’acide nicotinique et du laropiprantsi­multanément avec de la simvastatine ont présenté une fréquence plusélevée de myopathie et de rhabdomyolyse en comparaison avec les patientscaucasiens.

Rifampicine

Dans une étude d’interaction où la pravastatine était administrée enassociation avec la rifampicine, une augmentation d’environ 3 fois de l’ASCet du Cmax a été observée. Par conséquent, des précautions doivent êtreprises lorsque l’on associe la pravastatine à la rifampicine si les deuxmédicaments sont pris en même temps. Aucune interaction n’est attendue siles prises médicamenteuses sont séparées d’au moins deux heures.

Lénalidomide

Le risque de rhabdomyolyse est augmenté lorsque les statines sont associéesau lénalidomide. En conséquence, il est nécessaire d’effectuer un suiviclinique et biologique renforcé, notamment dans les premières semaines detraitement.

Autres produits

Dans des études d'interaction, aucune différence statistiquemen­tsignificative en termes de biodisponibilité n'a été observée lorsque lapravastatine était administrée avec l'acide acétylsalicylique, lesanti-acides (pris une heure avant la pravastatine), l'acide nicotinique ou leprobucol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La pravastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et doit êtreadministrée aux femmes en âge de procréer uniquement si une conception estimprobable et si ces patientes ont été informées du risque potentiel. Uneattention particulière est recommandée chez les adolescentes en âge deprocréer pour s'assurer de leur bonne compréhension du risque potentiel d'untraitement par pravastatine pendant la grossesse.

Si une patiente prévoit ou déclare une grossesse, le médecin doit êtreimmédiatement informé et l'administration de la pravastatine doit êtrearrêtée en raison du risque potentiel pour le fœtus.

Une faible quantité de pravastatine est excrétée dans le lait maternel. Enconséquence, l'administration de pravastatine pendant l'allaitement estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Aucune donnée clinique n’est disponible. Des effets sur la fertilitémasculine ont été observés dans des études non cliniques à des expositionsbien supérieures à l'exposition thérapeutique humaine maximale. La pertinencepour l’utilisation clinique n’est pas connue (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La pravastatine n'a pas ou peu d'influence sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Toutefois, en cas de conduite devéhicules ou d'utilisation de machines, il convient de prendre en comptel'éventualité de la survenue de vertiges et de troubles visuels pendant letraitement.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des événements indésirables sont classées comme suit :très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; très rare(< 1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Essais cliniques :

La pravastatine a été étudiée à la dose de 40 mg au cours de septétudes randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo portant surplus de 21 000 patients traités par pravastatine (N= 10 764) ou placebo (N=10 719), représentant plus de 47 000 patient-années d'exposition à lapravastatine. Plus de 19 000 patients ont été suivis pendant une duréemédiane de 4,8 à 5,9 ans.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés ; aucun d'entreeux n'a été observé à une fréquence supérieure de 0,3 % dans le groupetraité par pravastatine, comparativement au groupe sous placebo.

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : vertiges, céphalées, troubles du sommeil, insomnies.

Affections oculaires :

Peu fréquent : troubles de la vue (notamment vision trouble etdiplopie).

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : dyspepsie/pyrosis, douleur abdominale,nau­sées/vomissemen­ts, constipation, diarrhées, flatulences.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : prurit, éruptions cutanées, urticaire, problèmescapi­llaires et du cuir chevelu (y compris alopécie).

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : miction anormale (notamment dysurie, pollakiurie,nyc­turie).

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : troubles sexuels.

Troubles généraux :

Peu fréquent : fatigue.

Evénements présentant un intérêt clinique particulier

Muscles squelettiques :

Des effets sur les muscles squelettiques, par exemple, des douleursmusculo-squelettiques, notamment des arthralgies, des crampes musculaires, desmyalgies, une faiblesse musculaire et des taux de CPK élevés ont étérapportés dans les études cliniques. Dans le cadre des études « Cholesteroland Recurrent Events » (CARE), « West of Scotland Coronary Prevention Study »(WOSCOPS) et « Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease »(LIPID), les pourcentages de myalgies (1,4 % sous pravastatine contre 1,4 %sous placebo), de faiblesse musculaire (0,1 % sous pravastatine contre <0,1 % sous placebo) et l'incidence des taux de CPK > 3 x LSN et > 10 xLSN (1,6 % sous pravastatine contre 1,6 % sous placebo et 1,0 % souspravastatine contre 1,0 % sous placebo, respectivement) ont été similaires àceux enregistrés sous placebo (voir rubrique 4.4).

Effets hépatiques :

Des élévations des transaminases sériques ont été rapportées. Dans lestrois études à long terme, contrôlées contre placebo, CARE, WOSCOPS etLIPID, la fréquence des anomalies marquées des taux d'ALAT et d'ASAT (>3 x LSN) était similaire dans les deux groupes de traitement (≤ 1,2 %).

Depuis la mise sur le marché

En plus des événements cités ci-dessus, les événements indésirablessu­ivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché de lapravastatine :

Affections du système immunitaire :

Très rare : réactions d'hypersensibilité: anaphylaxie, angio-œdème,syndrome pseudo-lupique érythémateux.

Affections du système nerveux :

Très rare : polyneuropathie périphérique, en particulier en casd'utilisation prolongée, paresthésies.

Affections gastro-intestinales :

Très rare : pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

Très rare : ictère, hépatite, nécrose hépatique fulminante.

Fréquence indéterminée : insuffisance hépatique fatale ou non.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : photosensibilité.

Très rare : dermatomyosite.

Fréquence indéterminée : éruption lichénoïde.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Peu fréquent : troubles tendineux, en particulier des tendinites, parfoiscompliqués par une rupture.

Très rare : rhabdomyolyse, qui peut être associée à une insuffisancerénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, atteinte musculaire (voirrubrique 4.4), myosite, poylmyosite.

Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune(voir la rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· cauchemars,

· pertes de mémoire,

· dépression,

· cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors detraitement à long terme (voir rubrique 4.4),

· diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m², augmentation dutaux des triglycérides, antécédents d’hypertension artérielle).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : AgenceNationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.frwww­.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.frwww­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

On dispose à ce jour d'une expérience limitée concernant le surdosage enpravastatine. Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage.Dans un tel cas, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et lesmesures d'appoint qui s'imposent.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents modifiant les lipides, non associés/ INHIBITEURS DE LA HMG-CoA REDUCTASE, Code ATC : C10AA03.

La pravastatine est un inhibiteur compétitif del'hydroxy-3 méthyl-3 glutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzymeagissant dans les premières étapes de la biosynthèse du cholestérol, etproduit son effet hypolipémiant de deux façons. En premier lieu, de par soninhibition compétitive réversible et spécifique de la HMG-CoA réductase,elle induit une diminution modérée de la synthèse de cholestérolin­tracellulaire. Cela induit une augmentation du nombre des récepteurs de LDLà la surface des cellules ainsi qu'un catabolisme via ces récepteurs et uneclairance du LDL-cholestérol circulant renforcés.

En second lieu, la pravastatine inhibe la production des LDL en inhibant lasynthèse hépatique du VLDL-cholestérol, précurseur du LDL-cholestérol.

Chez les sujets sains tout comme chez les patientshyper­cholestérolémi­ques, la pravastatine sodique abaisse les valeurs desparamètres lipidiques suivantes : cholestérol total, LDL-cholestérol,a­polipoprotéine B, VLDL-cholestérol et triglycérides ; le HDL-cholestérol etl'apolipoprotéine A sont quant à eux augmentés.

Prévention primaire

L'étude „West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)“ est unessai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo portant sur6 595 patients de sexe masculin âgés de 45 à 64 ans présentant unehypercholes­térolémie modérée à sévère (LDL-C : 155–232 mg/dl[4.0–6.0 mmol/l]) et sans antécédent d'infarctus du myocarde, traitéspendant une durée moyenne de 4,8 ans soit par la pravastatine 40 mg/j soitpar placebo, en complément d'un régime. Les résultats obtenus chez lespatients traités par la pravastatine ont été les suivants :

· réduction du risque de décès d'origine coronaire ou d'infarctus dumyocarde non fatal (réduction du risque relatif RRR de 31 % ; p = 0,0001 avecun risque absolu de 7,9 % dans le groupe placebo et de 5,5 % dans le groupedes patients traités par pravastatine) ; les effets sur ces événementscar­diovasculaires cumulés ont été évidents dès 6 mois de traitement,

· réduction du nombre total de décès d'origine cardiovasculaires (RRR de32 % ; p = 0,03),

· en prenant en compte les facteurs de risque, un RRR de 24 % (p = 0,039)de la mortalité totale a également été observée chez les patients traitéspar pravastatine,

· réduction du risque relatif de recours à des interventions derevascularisation coronaire (pontages coronariens ou angioplastie coronaire) de37 % (p = 0,009) et à une coronarographie de 31 % (p = 0,007).

Le bénéfice du traitement sur les critères cités ci-dessus n'est pasconnu chez les patients âgés de plus de 65 ans, qui ne pouvaient pas êtreinclus dans l'étude.

En l'absence de données chez les patients ayant une hypercholesté­rolémieassoci­ée à un taux de triglycérides supérieur à 6 mmol/l (5,3 g/l) après8 semaines de régime, dans cette étude, le bénéfice du traitement parpravastatine n'est pas établi chez ce type de patient.

Prévention secondaire

L'étude „Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease(LIPID)“ est un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle,contrôlé contre placebo, comparant l'effet de la pravastatine (40 mg/jour) àcelui d'un placebo chez 9 014 patients âgés de 31 à 75 ans pendant unedurée moyenne de 5,6 années et présentant un taux de cholestérol sériquenormal ou élevé (cholestérol total initial = 155 à 271 mg/dl[4,0–7,0 mmol/l], cholestérol total moyen = 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) ainsique des taux variables de triglycérides allant jusqu'à 443 mg/dl[5,0 m­mol/l] et un antécédent d'infarctus du myocarde ou d'angor instabledans les 3 à 36 mois précédents. Le traitement par la pravastatine asignificativement réduit le risque relatif de décès d'origine coronaire de24 % (p = 0,0004, avec un risque absolu de 6,4 % dans le groupe placebo, et de5,3 % dans le groupe des patients traités par pravastatine), le risque relatifd'événements coronariens (décès d'origine coronaire ou IDM non fatal) de24 % (p < 0,0001) et le risque relatif d'infarctus du myocarde fatal ou nonde 29 % (p < 0,0001).

Chez les patients traités par pravastatine, les résultats ontmontré :

· une réduction du risque relatif de mortalité totale de 23 % (p <0,0001) et du risque de mortalité cardiovasculaire de 25 % (p <0,0001),

· une réduction du risque relatif de recours à des interventions derevascularisation coronaire (pontage coronarien ou angioplastie transluminale­percutanée coronaire) de 20 % (p< 0,0001),

· une réduction du risque relatif d'accident vasculaire cérébral de 19 %(p = 0,048).

L'étude „Cholesterol and Recurrent Events (CARE)“, est un essairandomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, comparant les effetsde la pravastatine (40 mg/jour) à ceux d'un placebo sur les décès d'originecoronaire et sur les infarctus du myocarde non fatals sur une durée moyenne de4,9 ans chez 4 159 patients âgés de 21 à 75 ans présentant un taux decholestérol total normal (cholestérol total initial moyen < 240 mg/dl) etayant déjà fait un infarctus du myocarde dans les 3 à 20 mois précédents.Le traitement par la pravastatine a significativement réduit :

· le taux de récidives d'événements coronariens (décès d'originecoronaire ou IDM non fatal) de 24 % (p = 0,003, placebo 13,3 %, pravastatine10,4 %),

· le risque relatif de recours à des interventions de revascularisa­tioncoronaire (pontage coronariens ou angioplastie transluminale percutanéecoro­naire) de 27 % (p< 0,001).

Le risque relatif d'accident vasculaire cérébral a également été réduitde 32 % (p = 0,032) et le risque combiné d'accident vasculaire cérébral oud'accident ischémique transitoire (AIT) de 27 % (p = 0,02).

Le bénéfice du traitement sur les critères cités ci-dessus n'est pasconnu chez les patients âgés de plus de 75 ans, qui ne pouvaient pas êtreinclus dans les études CARE et LIPID.

En l'absence de données chez les patients ayant une hypercholesté­rolémieassoci­ée à un taux de triglycérides supérieur à 4 mmol/l (3,5 g/l) ousupérieur à 5 mmol/l (4,45 g/l) après 4 ou 8 semaines de régime, dansles études CARE et LIPID respectivement, le bénéfice du traitement parpravastatine n'est pas établi chez ce type de patient.

Dans les études CARE et LIPID, environ 80 % des patients ont reçu del'acide acétylsalicylique dans le cadre de leur traitement.

Transplantation cardiaque et rénale

L'efficacité de la pravastatine chez les patients recevant un traitementimmu­nosuppresseur à la suite:

· d'une transplantation cardiaque, a été évaluée au cours d'une étudeprospective randomisée, contrôlée (n = 97). Les patients ont reçu à la foisde la pravastatine (20–40 mg) ou non, et un traitement immunosuppres­seurstandard constitué de ciclosporine, prednisone et azathioprine. Le traitementpar pravastatine a significativement réduit le taux de rejet cardiaque avecretentissement hémodynamique à un an, a amélioré la survie à un an (p =0,025), et réduit le risque d'anomalie vasculaire coronaire du greffondéterminée par angiographie et à l'autopsie (p = 0,049),

· d'une transplantation rénale, a été évaluée au cours d'une étudeprospective non contrôlée, non randomisée (n = 48) sur durée de 4 mois. Lespatients ont reçu à la fois de la pravastatine (20 mg) ou non, et untraitement immunosuppresseur standard constitué de ciclosporine et prednisone.Chez les patients ayant subi une transplantation rénale, la pravastatine asignificativement réduit à la fois l'incidence des épisodes de rejetsmultiples et l'incidence des épisodes de rejet aigu confirmés par biopsie, etle recours aux injections répétées de prednisolone et de Muromonab-CD3.

Enfants et adolescents (âgés de 8–18 ans)

Une étude en double aveugle contre placebo chez 214 patients pédiatriquesayant une hypercholeste­rolémie familiale hétérozygote a été conduite sur2 ans. Les enfants (8–13 ans) ont été randomisés sous placebo (n = 63) ou20 mg de pravastatine par jour (n = 65) et les adolescents (âgés de 14 à18 ans) ont été randomisés sous placebo (n = 45) ou 40 mg de pravastatinepar jour (n = 41).

L'inclusion dans cette étude nécessitait un parent ayant un diagnosticclinique ou moléculaire d'hypercholes­térolémie familiale. La valeur moyennebasale de LDL-C était de 239 mg/dl (6,2 mmol/l) dans le groupe pravastatine(entre 151 et 405 mg/dl [3,9 – 10,5 mmol/l] et de 237 mg/dl (6,1 mmol/l)dans le groupe placebo (entre 154 et 375 mg/dl [4,0 – 9,7 mmol/l]). Lorsde l'analyse des données groupées des enfants et des adolescents, il a étémontré une réduction moyenne significative de LDL-C de – 22,9 % ainsi quedu cholestérol total (- 17,2 %), similaire à l'efficacité démontrée chezles adultes sous 20 mg de pravastatine.

Les effets du traitement par pravastatine étaient similaires dans les deuxgroupes d'âges. Le LDL-C moyen obtenu était de 186 mg/dl (4,8 mmol/l) (entre67 et 363 mg/dl [1,7 – 9,4 mmol/l]) dans le groupe pravastatine comparéà 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (entre 105 et 438 mg/dl [2,7 – 11,3 mmol/l])dans le groupe placebo. Chez les sujets recevant la pravastatine, il n'y a paseu de différence observée sur aucun des paramètres endocriniens surveillés[ACTH, Cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, œstradiol (filles) et testostérone(garçon­s)] par rapport au placebo. Il n'a pas été observé de différences dudéveloppement, de modification du volume testiculaire ni de différences descore de Tanner par rapport au placebo. La puissance de cette étude pourdétecter une différence entre les groupes de traitement était faible.

L'efficacité à long terme d'un traitement par la pravastatine pendantl'enfance pour réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pasété établie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

La pravastatine est administrée par voie orale sous forme active. Elle estrapidement absorbée ; les pics sériques sont atteints 1 à 1,5 heures aprèsl'ingestion. En moyenne, 34 % de la dose administrée par voie orale estabsorbée, avec une biodisponibilité absolue de 17 %.

La présence d'aliments dans le tube digestif entraîne une réduction de labiodisponibilité, mais l'effet hypolipémiant de la pravastatine est identique,qu'elle soit prise pendant ou en dehors des repas.

Après absorption, 66 % de la pravastatine subit un effet de premier passagehépatique, principal site de son action ainsi que de la synthèse ducholestérol et de la clairance du LDL-cholestérol. Des études in vitro ontdémontré que la pravastatine est transportée dans les hépatocytes, avec uneentrée nettement moindre dans les autres cellules.

Compte-tenu de cet effet important de premier passage hépatique, lesconcentrations plasmatiques de la pravastatine n'ont qu'une valeur prédictivelimitée de l'effet hypolipémiant.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles aux dosesadministrées.

Distribution

Environ 50 % de la pravastatine circulante est liée aux protéinesplas­matiques.

Le volume de distribution est d'environ 0,5 l/kg.

Une faible quantité de pravastatine passe dans le lait maternel.

Biotransformation et élimination

La pravastatine n'est pas significativement métabolisée par le cytochromeP450 et ne semble pas non plus être un substrat ou un inhibiteur de laglycoprotéine P mais plutôt un substrat d'autres protéines de transport.

Après administration par voie orale, 20 % de la dose initiale sontéliminés dans l'urine et 70 % dans les fèces. La demi-vie d'élimination­plasmatique de la pravastatine prise oralement est de 1,5 à 2 heures.

Après administration intraveineuse, 47 % de la dose est éliminée parexcrétion rénale et 53 % par excrétion biliaire et biotransformation. Leprincipal métabolite de la pravastatine est le métabolite isomérique3-alpha-hydroxy. L'activité inhibitrice de ce métabolite sur la HMG-CoAréductase est de 1/10 à 1/40 de celle du composé mère.

La clairance systémique de la pravastatine est de 0,81 l/H/kg et laclairance rénale est de 0,38 l/H/kg, ce qui indique une sécrétiontubulaire.

Populations à risque

Sujets pédiatriques : le Cmax moyen de pravastatine et les valeurs d'ASCpour des sujets pédiatriques de tout âge et sexe confondus ont étésimilaires aux valeurs observées chez les adultes après une dose orale de20 mg.

Insuffisance hépatique : chez les patients atteints de cirrhose alcoolique,l'ex­position systémique à la pravastatine et à ses métabolites est accrued'environ 50 % comparativement à un patient ayant une fonction hépatiquenormale.

Insuffisance rénale : aucune modification significative n'a été observéechez les patients ayant une insuffisance rénale légère. Toutefois, uneinsuffisance rénale sévère ou modérée peut entraîner une multiplicationpar deux de l'exposition systémique à la pravastatine et ses métabolites.

5.3. Données de sécurité préclinique

D'après les études conventionnelles pharmacologiques de sécurité, detoxicité à doses répétées et de toxicité sur la reproduction, il n'y a pasd'autres risques pour le patient que ceux attendus sur la base du mécanismed'action pharmacologique.

Les études à doses répétées indiquent que la pravastatine peut induireune atteinte musculaire et une hépatotoxicité à des degrés variables ; engénéral, les effets importants sur ces tissus ne sont apparus qu'à des dosesau moins 50 fois supérieures à la dose maximale chez l'homme en mg/kg.

Les études in vitro et in vivo de génotoxicité n'ont pas mis en évidencede risque mutagène.

Chez la souris, une étude de carcinogénicité de deux ans avec lapravastatine a montré aux doses de 250 et 500 mg/kg/jour (≥ 310 fois ladose maximale chez l'homme en mg/kg), des augmentations statistiquemen­tsignificatives de l'incidence des carcinomes hépatocellulaires chez les mâleset chez les femelles, et des adénomes pulmonaires chez les femelles uniquement.Chez le rat, une étude de carcinogénicité de 2 ans à la dose de100 mg/kg/jour (125 fois la dose maximale chez l'homme en mg/kg), a montréune augmentation statistiquement significative de l'incidence des carcinomeshépa­tocellulaires chez le mâle uniquement.

Après administration à des rats juvéniles, âgés de 4 à 80 jourspostnataux [JPN], une dose de pravastatine allant de 5 à 45 mg/kg/jour, unamincissement du corps calleux a été observé pour des niveaux de pravastatinesé­riques d’environ 1 fois (ASC) la dose maximale de 40 mg utilisée chezl'enfant et l'adolescent. Pour des niveaux de pravastatine d’environ 2 fois(ASC) la dose de 40 mg utilisée chez l'homme, des changementsne­urocomportemen­taux ont été observés (majoration du réflexe detressaillement et augmentation de taux d’erreurs lors du test du Water Maze).Aucun amincissement du corps calleux n'a été observé chez les rats recevantde la pravastatine (250 mg/kg/jour) à compter de 35 JPN et pendant 3 mois,suggérant une sensibilité accrue chez les jeunes rats. La cause ainsi quel'importance de l'amincissement du corps calleux et des effetsneurocom­portementaux chez les jeunes rats sont inconnus.

Une altération du sperme et une fertilité réduite ont été observéeschez les rats mâles recevant des doses équivalentes à 335 fois (ASC) la doseutilisée chez l’homme. La dose sans effet sur le système reproducteurobservé a été de 1(mâle) et 2 (femelle) fois (ASC) la dose de 40 mgutilisée chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre, lactose monohydraté, povidone K25, laurylsulfatede sodium, croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, stéarate demagnésium, phosphate disodique anhydre, oxyde de fer brun (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 60, 98, 100 ou 100×1 comprimés sousplaquettes Aluminium/Alu­minium.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 390 120 6 3 : 1 comprimé sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 390 121 2 4 : 7 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 390 122 9 2 : 10 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 390 123 5 3 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 390 124 1 4 : 20 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 390 125 8 2 : 21 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 390 126 4 3 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 390 127 0 4 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 390 128 7 2 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 390 129 3 3 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 574 011 5 3 : 98 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 574 012 1 4 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 574 013 8 2 : 100 comprimés sous 1 plaquette(A­luminium/Alumi­nium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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