PREMINOR 5 mg/10 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PREMINOR 5 mg/10 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ramipril.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........5 mg

Amlodipine (sous forme de bésilated’amlo­dipine)......­.............­.............­.............­.............­.........10 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

PREMINOR 5 mg/10 mg, gélule : capsule de gélatine dure, taille 1, tête :rouge-brun opaque, corps : blanc opaque, avec impression noire : R 5 mgA 10 mg.

Contenu de la gélule : poudre blanche ou blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PREMINOR est indiqué dans le traitement de l'hypertension, en thérapie desubstitution chez les adultes bien contrôlés avec les produits individuelsad­ministrés simultanément au même niveau de dose que dans la combinaison,mais en comprimés séparés.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose quotidienne recommandée est d'une gélule du dosage donné.

La combinaison fixe de PREMINOR n'est pas adaptée à une première ligne detraitement.

Avant de passer à PREMINOR, les patients doivent avoir une pressionartérielle contrôlée sous dose stable des composants seuls prissimultanément. La dose de PREMINOR doit être basée sur la dose des composantsindi­viduels de la combinaison au moment de la substitution.

Si un changement de posologie est requis, il doit être effectué partitration individuelle de chacun des composants de la combinaison.

Populations spéciales

Patients sous traitement diurétique

Chez les patients traités par diurétiques, la prudence est recommandée carune déplétion en sels et/ou en fluides peut survenir dans cette population. Lafonction rénale et le taux sérique de potassium doivent être surveillés.

Patients présentant une insuffisance rénale

Pour déterminer la dose de départ et la dose d'entretien optimales chez lespatients insuffisants rénaux, une titration individuelle doit être effectuéeen utilisant les composants individuels amlodipine et ramipril.

La fonction rénale et les taux sériques de potassium doivent êtresurveillés pendant le traitement par PREMINOR. En cas de dégradation de lafonction rénale, l'utilisation de PREMINOR doit être interrompue et remplacéepar les composants individuels correctement ajustés.

La dose quotidienne de ramipril chez les patients souffrant d'insuffisance­rénale doit être basée sur la clairance de la créatinine (voir rubrique5.2) :

· si la clairance de la créatinine est ≥ 60 ml/min, il n'est pasnécessaire d'ajuster la dose initiale (2,5 mg/jour) ; la dose quotidiennemaximale de ramipril est de 10 mg ;

· si la clairance de la créatinine se situe entre 30 et 60 ml/min, iln'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale (2,5 mg/jour) ; la dosequotidienne maximale de ramipril est de 5 mg ;

· si la clairance de la créatinine se situe entre 10 et 30 ml/min, ladose initiale est de 1,25 mg/jour et la dose quotidienne maximale de ramiprilest de 5 mg ;

· chez les patients hypertendus sous hémodialyse : le ramipril estlégèrement dialysable ; la dose initiale est de 1,25 mg/jour et la dosequotidienne maximale est de 5 mg ; ce médicament doit être administréquelques heures après la réalisation de l'hémodialyse.

Aucun ajustement posologique de l'amlodipine n'est requis chez les patientssouffrant d'insuffisance rénale.

L'amlodipine n'est pas dialysable. L'amlodipine doit être administrée avecune prudence particulière chez les patients sous dialyse (voirrubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique, l'élimination de l'amlodipine peut êtreprolongée. Aucune recommandation posologique précise concernant l'amlodipinen'a été établie ; ce médicament doit donc être administré avec précautionchez ces patients (voir rubrique 4.4).

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, le traitement parramipril doit être initié uniquement sous étroite surveillance médicale, etla dose quotidienne maximale est de 2,5 mg.

Population de patients âgés

Les doses usuelles d'amlodipine peuvent être administrées chez les patientsâgés ; cependant, l'augmentation de la posologie doit être effectuée avecprécaution (voir rubrique 5.2).

La dose initiale de ramipril doit être plus basse et les ajustements de doseultérieurs doivent être plus progressifs en raison d'un risque majoréd'effets indésirables. L'administration de PREMINOR n'est pas recommandée chezles patients très âgés et fragiles. »

Population pédiatrique

L'utilisation de PREMINOR n'est pas recommandée chez les enfants et lesadolescents de moins de 18 ans en raison de l'absence de données de sécuritéet d'efficacité.

Les gélules doivent être prises par voie orale, une fois par jour à lamême heure de la journée, au cours ou en dehors des repas. Elles ne doiventpas être mâchées ni écrasées. Elles ne doivent pas être prises avec du jusde pamplemousse.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au ramipril, à l’amlodipine, ou à tout autre IEC(inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine), aux dérivés dedihydropyridine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Liées au Ramipril

· L'usage concomitant de PREMINOR et de produits à base d'aliskirène estcontre-indiqué chez les patients présentant un diabète sucré ou uneinsuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1.73 m²) (voir rubriques4.5 et 5­.1).

· L'utilisation concomitante de sacubitril/val­sartan et de PREMINOR nedoit pas être instaurée moins de 36 heures suivant la dernière dose desacubitril/val­sartan (voir rubrique 4.4 et 4.5).

· Antécédent d'angio-œdème (héréditaire, idiopathique ou dû à unangio-œdème antérieur avec des IEC ou des antagonistes des récepteurs del'angiotensi­ne II).

· Traitements extracorporels entraînant un contact du sang avec dessurfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5).

· Sténose bilatérale significative de l'artère rénale ou sténose del'artère rénale d'un rein fonctionnel unique.

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Hypotension ou état instable sur le plan hémodynamique.

Liées à l'amlodipine

· Hypotension sévère.

· Choc (notamment choc cardiogénique).

· Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (notammentsténose aortique de degré élevé).

· Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigudu myocarde.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Liées au Ramipril

Populations spéciales

Grossesse :

Les IEC, comme le ramipril, ou les antagonistes des récepteurs del'angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être instaurés pendant la grossesse.À moins que la poursuite d'un traitement avec un IEC/ARA II soit considéréeessen­tielle, les patientes envisageant une grossesse doivent passer à un autretraitement antihypertenseur, dont le profil de sécurité durant la grossesseest bien établi. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement avec IEC/ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un autre traitementdoit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Patients à risque particulier d'hypotension

– Patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostéronefor­tement activé

Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est fortementactivé sont exposés à un risque de chute aiguë importante de la pressionsanguine et d'une détérioration de la fonction rénale due à l'inhibition del'IEC, surtout lorsqu'un IEC ou un diurétique concomitant est administré pourla première fois, ou lors d'une première augmentation de la posologie.

Une activation significative du système rénine-angiotensine-aldostéronedoit être attendue, et une surveillance médicale est nécessaire, avec unesurveillance de la pression artérielle, notamment dans les cas suivants :

· patients présentant une hypertension sévère

· patients présentant une insuffisance cardiaque congestivedécom­pensée

· patients présentant une obstruction hémodynamique significative del'éjection ou du remplissage ventriculaire gauche (notamment sténose aortiqueou mitrale)

· patients présentant une sténose unilatérale de l'artère rénale avecsecond rein fonctionnel

· patients avec cirrhose du foie et/ou ascite

· patients subissant une chirurgie majeure ou en cours d'anesthésie avecdes agents induisant une hypotension.

Il est généralement recommandé de corriger la déshydratation,l'hy­povolémie ou la déplétion électrolytique avant l'instauration dutraitement (chez les patients avec insuffisance cardiaque, il convient cependantd'évaluer soigneusement le risque de surcharge volumique).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Des données démontrent que l'utilisation concomitante d'IEC, d'antagonistedes récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène majore le risqued'hypoten­sion, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale(incluant l'insuffisance rénale aiguë). La stratégie de double blocage duSRAA par l'utilisation combinée d'IEC, d'antagoniste des récepteurs del'angiotensine II ou d'aliskirène n'est donc pas recommandée (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Si un traitement par double blocage est considéré comme absolumentnéces­saire, il ne doit survenir que sous la surveillance d'un spécialiste etsoumis à une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, desélectrolytes et de la pression artérielle. Les IEC et les antagonistes desrécepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés simultanémentchez les patients atteints de néphropathie diabétique.

· Insuffisance cardiaque transitoire ou persistante post-infarctus dumyocarde.

· Patients à risque d'ischémie cardiaque ou cérébrale en casd'hypotensi­on aiguë.

Population de patients âgés

Voir rubrique 4.2.

Chirurgie

Il est recommandé d'interrompre le traitement par inhibiteur de l'enzyme deconversion de l'angiotensine comme le ramipril un jour avant toute interventionchi­rurgicale si cela est possible.

Surveillance de la fonction rénale

La fonction rénale doit être évaluée avant et pendant le traitement, etla posologie ajustée en particulier au cours des premières semaines detraitement. Une surveillance particulièrement étroite est requise chez lespatients souffrant d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Il existe unrisque d'atteinte de la fonction rénale, en particulier chez les patientssouffrant d'une insuffisance cardiaque congestive ou après une transplantati­onrénale.

Angio-œdème

Des cas d'angio-œdèmes ont été rapportés chez des patients traités parIEC, notamment avec le ramipril (voir rubrique 4.8). En cas d'angio-œdème,l'adminis­tration de ramipril doit être arrêtée.

Un traitement d'urgence doit être rapidement instauré. Le patient devraêtre gardé en observation pendant au moins 12 à 24 heures et ne pourraquitter l'hôpital qu'après la disparition complète des symptômes.

Des cas d'angio-œdème intestinal ont été rapportés chez des patientstraités avec des IEC, notamment avec le ramipril (voir rubrique 4.8). Cespatients présentaient une douleur abdominale (avec ou sans nausées ouvomissements).

L’usage concomitant d’IEC et de sacubitril/val­sartan estcontre-indiqué en raison d’un risque majoré d’angio-œdème. Le traitementpar sacubitril/val­sartan ne doit pas être initié moins de 36 heures suivantla dernière dose de PREMINOR. Le traitement par PREMINOR ne doit pas êtreinitié moins de 36 heures suivant la dernière dose se sacubitril/val­sartan(voir rubrique 4.3 et 4.5)

L’usage concomitant d’IEC et de racécadotril, d’inhibiteur de mTOR(sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et de vildagliptine peut augmenter lerisque d’angiooedème (gonflement des voies aériennes ou de la langue, avecou sans insuffisance respiratoire) (voir rubrique 4.5). Le traitement parracécadotril, inhibiteurs de mTOR (sirolimus , évérolimus, temsirolimus) etvildagliptine doit être instauré avec prudence chez les patients déjàtraités par IEC. En conséquence, une évaluation soigneuse du rapportbénéfi­ce/risque est remise avant l’instauration d’un traitementcon­comitant par IEC et racédocatril.

Réactions anaphylactiques pendant une désensibilisation

La probabilité et la sévérité des réactions anaphylactiques etanaphylactoïdes à des venins d'insecte et à d'autres allergènes sont plusélevées sous traitement par IEC. Une suspension temporaire du ramipril doitêtre envisagée avant la désensibilisation.

Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients traités avec desIEC, notamment avec le ramipril. Les patients qui présentent un risque dedéveloppement d'hyperkaliémie sont les insuffisants rénaux, les patientsâgés (>70 ans), les patients avec diabète sucré non contrôlé, et lespatients qui utilisent des sels de potassium, des diurétiques d'épargnepotassique ou d'autres substances actives induisant une augmentation du tauxplasmatique de potassium, et les patients qui présentent des troubles comme unedéshydratation, une décompensation cardiaque aiguë ou une acidosemétabolique. Si une utilisation concomitante des médicaments mentionnésci-dessus est considérée nécessaire, il est recommandé de surveillerrégu­lièrement le taux sérique de potassium (voir rubrique 4.5).

Hyponatrémie

Un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone diurétique (SIADH) et unehyponatrémie subséquente ont été observés chez des patients traités parramipril. Il est recommandé de contrôler régulièrement les taux sériques desodium chez les patients âgés et les autres patients à risqued'hypona­trémie.

Potassium sérique

Les IEC peuvent induire une hyperkaliémie dans la mesure où ils inhibent lalibération d’aldostérone. Cet effet est généralement non significatif chezles patients ayant une fonction rénale normale. Cependant, chez les patientssouffrant d’insuffisance rénale et/ou ceux prenant des suppléments depotassium (incluant les substituts de sel), des diurétiques épargneurs depotassium, du triméthoprime ou du cotrimoxazole, également appelétrimétho­prime/sulfamét­hoxazole, et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine doivent être utilisés avecprudence chez les patients recevant des IEC, et le taux sérique de potassiumainsi que la fonction rénale doivent être surveillés (voir rubrique 4.5)

Neutropénie/a­granulocytose

De rares cas de neutropénie/a­granulocytose, ainsi que de thrombocytopénieet d'anémie, ont été rapportés, ainsi que des cas de dépressionmédu­llaire. Il est recommandé de surveiller la numération des globules blancsafin de pouvoir détecter une éventuelle leucopénie. Une surveillance plusfréquente est conseillée au début du traitement et chez les patients quiprésentent une altération de la fonction rénale, chez ceux atteints d’unemaladie concomitante du collagène (par ex. lupus érythémateux ousclérodermie) et chez ceux traités par d'autres médicaments susceptibles demodifier la formule sanguine (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Différences ethniques

Les IEC peuvent induire un taux plus élevé d'angio-œdèmes chez lespatients à peau noire que chez les autres patients. Comme d'autres IEC, leramipril peut être moins efficace pour réduire la pression artérielle despatients à peau noire que chez les autres patients, peut-être en raison d'uneprévalence plus élevée d'hypertension associée à un faible taux de réninedans la population noire hypertendue.

Toux

Des cas de toux ont été rapportés avec l'utilisation d'IEC. Cette toux esttypiquement non productive, persistante, et disparaît après l'arrêt dutraitement. Le diagnostic différentiel de la toux doit envisager une touxinduite par un IEC.

Liées à l'amlodipine

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’amlodipine au coursd’une crise hypertensive n’ont pas été établies.

Populations spéciales

Patients atteints d'insuffisance cardiaque

Les patients atteints d'insuffisance cardiaque doivent être traités avecprudence. Dans une étude à long terme contrôlée contre placebo menée chezdes patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA III etIV), l'incidence rapportée des œdèmes pulmonaires était supérieure dans legroupe traité par amlodipine comparé au groupe placebo (voir rubrique 5.1).Les inhibiteurs calciques, incluant l'amlodipine, doivent être utilisés avecprécaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, carils peuvent majorer le risque d'événements cardiovasculaires futurs et lamortalité.

Patients présentant une altération de la fonction hépatique

La demi-vie de l'amlodipine est prolongée et les valeurs de l'ASC sont plusélevées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ; lesrecommandations posologiques n'ont pas été établies. L'amlodipine doit doncêtre initiée avec précaution au plus bas de l'éventail des doses et laprudence est recommandée, tant au début du traitement que lors del'augmentation de la dose. Une augmentation posologique lente et unesurveillance attentive peuvent être nécessaires chez les patients avec uneinsuffisance hépatique sévère.

Population de patients âgés

Chez les patients âgés, l'augmentation posologique doit être faite avecprécaution (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Patients présentant une insuffisance rénale

L'amlodipine peut être utilisée chez ces patients à des doses normales.Les changements des concentrations plasmatiques d'amlodipine ne sont pascorrélés au degré d'insuffisance rénale. L'amlodipine n'est pasdialysable.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Liées au Ramipril

Traitements extracorporels entraînant un contact entre le sang et dessurfaces chargées négativement, comme une dialyse ou une hémofiltratio­nutilisant certaines membranes à haute perméabilité (par ex. membranes enpolyacryloni­trile) et l'aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)avec du sulfate de dextran, en raison de l'augmentation du risque de réactionsanap­hylactoïdes sévères (voir rubrique 4.3). Si un tel traitement estnécessaire, il convient d'envisager l'utilisation d'un autre type de membranede dialyse ou d'une autre classe d'agents antihypertenseurs.

L'usage concomitant d'IEC et d'une combinaison de sacubitril/val­sartan estcontre-indiqué, dans la mesure où l'inhibition concomitante de la néprilysine(en­dopeptidase neutre, NEP) et de l'ECA peut majorer le risque d'angio-œdème.Une combinaison de sacubitril/val­sartan ne doit pas être instaurée avant36 heures suivant la prise de la dernière dose du traitement par IEC. Letraitement par IEC ne doit pas être initié avant 36 heures suivant ladernière dose d'une combinaison de sacubitril/val­sartan (voirrubrique 4.3)

Diurétiques épargneurs de potassium, supplément de potassium ousubstituts de sel à base de potassium

Bien que le potassium sérique reste généralement dans les limites de lanormale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités parPREMINOR. Les diurétiques épargneurs de potassium (spironolacto­ne,triamtérène ou amiloride), les suppléments de potassium, ou les substituts desel à base de potassium peuvent induire des élévations significatives dupotassium sérique. Il convient d’être également prudent lors de laco-administration de PREMINOR avec d’autres agents qui augmentent le potassiumsérique, notamment le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole), le triméthoprime étant connu pour agircomme un diurétique épargneur de potassium comme l’amiloride. Enconséquence, l’association de PREMINOR aux médicaments susmentionnésn’est pas recommandée. Si leur usage est indiqué, ils doivent êtreutilisés avec prudence avec des contrôles fréquents du potassiumsérique.

Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de la prise concomitante d’IEC etd’héparine. La surveillance du potassium sérique est recommandée.

Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de la prise concomitante d’IEC et deciclosporine.La surveillance du potassium sérique est recommandée

Antihypertenseurs (notamment les diurétiques) et autres substancessus­ceptibles d'abaisser la pression artérielle (notamment dérivés nitrés,antidé­presseurs tricycliques, anesthésiques, consommation aiguë d'alcool,baclofène, alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine) : Unepotentialisation du risque d'hypotension doit être attendue (voir rubrique4.2 pour les diurétiques)

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec lesIEC, les antagonistes de l'angiotensine II ou l'aliskirène

Des données d'essais cliniques ont démontré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) via l'utilisation combinéed'IEC, d'antagoniste de l'angiotensine II ou d'aliskirène est associé à unefréquence plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension,l'hy­perkaliémie et l'altération de la fonction rénale (incluantl'in­suffisance rénale aiguë) comparé à l'utilisation d'un seul agentagissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

L'utilisation concomitante d'IEC et de racécadotril peut majorer le risqued'angio-œdème car le métabolite actif du racécadotril, tiorfan, a un effetinhibiteur sur la néprilysine (endopeptidase neutre, NEP) (voirrubrique 4.4).

Une augmentation du risque d'angio-œdème est possible chez les patientsprenant simultanément un IEC et de la vildagliptine.

Sympathomimétiques vasopresseurs et autres substances (notammentiso­protérénol, dobutamine, dopamine, épinéphrine) susceptibles de réduirel'effet antihypertenseur du ramipril : une surveillance de la pressionartérielle est recommandée.

Allopurinol, immunosuppresseurs, corticostéroïdes, procaïnamide,cy­tostatiques et autres substances susceptibles de modifier la numérationglo­bulaire : augmentation du risque de réactions hématologiques (voirrubrique 4.4).

Sels de lithium : l'excrétion du lithium peut être réduite par les IEC, cequi peut donc entraîner une augmentation de la toxicité du lithium. Le taux delithium doit être surveillé.

Antidiabétiques, incluant l'insuline : des réactions hypoglycémiqu­espeuvent survenir. Une surveillance de la glycémie est recommandée.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique : uneréduction de l'effet antihypertenseur du ramipril doit être attendue. Enoutre, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA etd'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peut entraîner une augmentationdu risque de détérioration de la fonction rénale, ainsi qu'une augmentationde la kaliémie.

Inhibiteurs de mTOR :

Un risque majoré d'angio-œdème est possible chez les patients prenantsimulta­nément des médicaments comme les inhibiteurs de mTOR (notammenttem­sirolimus, évérolimus, sirolimus). Il convient d'être prudent lors del'instauration du traitement.

Triméthoprime seul et en association à dose fixe avec le sulfaméthoxazo­le(cotrimoxazo­le) :

Une incidence majorée des hyperkaliémies a été observée chez despatients prenant des IEC et du triméthoprime seul et dans des combinaisons àdose fixe avec le sulfaméthoxazole (cotrimoxazole).

Liées à l'amlodipine

Inhibiteurs du CYP3A4 : l’utilisation concomitante d’amlodipine avec desinhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de protéase,anti­fongiques azolés, macrolides tels que l’érythromycine ou laclarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut donner lieu à uneaugmentation significative de l'exposition à l'amlodipine. La traductionclinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chezle sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement dela dose pourront être nécessaires.

La clarithromycine est un inhibiteur du CYP3A4. Il existe un risque majoréd'hypotension chez les patients recevant la clarithromycine avec l'amlodipine.Une surveillance étroite des patients est recommandée lorsque l'amlodipine estco-administrée avec la clarithromycine.

Inducteurs du CYP3A4 : en cas d'administration concomitante d'inducteursconnus du CYP3A4, la concentration plasmatique d'amlodipine peut varier. Enconséquence, la pression artérielle doit être surveillée et une adaptationde la dose envisagée, tant pendant qu'après le traitement concomitant, enparticulier avec des inducteurs du CYP3A4 puissants (rifampicine,mi­llepertuis).

L’administration d’amlopidine avec du pamplemousse ou du jus depamplemousse n’est pas recommandée, car la biodisponibilité peut êtreaugmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation deseffets hypotenseurs.

Dantrolène (injection) : Chez l’animal, une fibrillation ventriculaire etun collapsus cardio-vasculaire létaux ont été observés en association avecune hyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de dantrolèneintra­veineux. Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandéd’éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs calciques commel’amlodipine chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermiemaligne et dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne.

Les effets hypotenseurs de l’amlodipine s’ajoutent à ceux d’autresmédicaments présentant des propriétés antihypertensives.

Tacrolimus

Il existe un risque d'élévation des taux plasmatiques de tacrolimuslorsqu'il est administré avec l'amlodipine ; cependant, le mécanismephar­macocinétique de cette interaction n'est pas entièrement compris. Afind'éviter toute toxicité du tacrolimus, l'administration d'amlodipine chez unpatient traité par tacrolimus nécessite une surveillance des taux sanguins detacrolimus et un ajustement posologique du tacrolimus si nécessaire.

Ciclosporine

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été menée avec laciclosporine et l'amlodipine chez des volontaires sains ni dans d'autrespopula­tions, à l'exception des patients transplantés rénaux, chez lesquelsdes augmentations variables de la concentration minimale (moyenne, 0% – 40%)de ciclosporine ont été observées. Il doit être envisagé de surveiller lesconcentrations de ciclosporine chez les patients transplantés rénaux sousamlodipine ; des réductions posologiques de la ciclosporine doivent êtreeffectuées le cas échéant.

Simvastatine

L’administration concomitante de doses répétées de 10 mg d'amlodipineavec 80 mg de simvastatine entraîne une augmentation de 77% de l'exposition àla simvastatine par rapport à la simvastatine seule. La dose quotidienne desimvastatine doit être limitée à 20 mg chez les patients traités paramlodipine.

Dans les études d’interactions cliniques, l’amlodipine n’a pasaffecté les propriétés pharmacocinétiques de l'atorvastatine, de la digoxineet de la warfarine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

PREMINOR n'est pas recommandé au cours du premier trimestre de grossesse etest contre-indiqué au cours des deuxième et troisième trimestres degrossesse.

PREMINOR n'est pas recommandé pendant l'allaitement. La décision depoursuivre ou d’interrompre l’allaitement ou de poursuivre oud’interrompre le traitement par PREMINOR doit être prise en tenant compte dubénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement paramlopidine pour la mère.

Liées au Ramipril

L'utilisation d'IEC n'est pas recommandée au cours du premier trimestre degrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation d'IEC est contre-indiquée au coursdes deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Les données épidémiologiques concernant le risque de tératogénicitéaprès une exposition à des IEC au cours du premier trimestre de la grossessene sont pas concluantes ; une légère augmentation du risque ne peut cependantpas être exclue. À moins que la poursuite d'un traitement avec un IEC soitconsidérée essentielle, les patientes envisageant une grossesse doivent passerà un autre traitement antihypertenseur, dont le profil de sécurité durant lagrossesse est bien établi. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementavec IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un autretraitement doit être instauré.

L'exposition à un IEC au cours du deuxième et du troisième trimestre de lagrossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité chez l'homme (diminutionde la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne)et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie)(voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à des IEC à partir du deuxièmetrimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie dufœtus pour vérifier la fonction rénale et le crâne. Les nourrissons dont lamère a pris des IEC doivent être étroitement surveillés pour détecter toutsigne d'hypotension, d'oligurie et d'hyperkaliémie (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Liées à l'amlodipine

Chez la femme, la sécurité d’emploi de l’amlodipine au cours de lagrossesse n’a pas été établie.

Dans les études chez l’animal, une reprotoxicité a été observée àdoses élevées (voir rubrique 5.3).

L’utilisation au cours de la grossesse n’est recommandée que si aucunealternative plus sûre n’est disponible et lorsque la maladie elle-mêmeprésente des risques plus importants pour la mère et le fœtus.

Liées au Ramipril

Compte tenu du manque de données disponibles concernant l'utilisation duramipril pendant l'allaitement (voir rubrique 5.2), le ramipril n'est pasrecommandé pendant l'allaitement et il est préférable d'utiliser d'autrestraitements présentant des profils de sécurité mieux établis, en particulierlors de l'allaitement de nouveau-nés ou de prématurés.

Liées à l'amlodipine

L'amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de la dosematernelle reçue par le nourrisson a été estimée dans un intervalleinter­quartile de 3 – 7%, avec un maximum de 15%. L'effet de l'amlodipine chezles nourrissons n'est pas connu. La décision de poursuivre ou d’interromprel’a­llaitement ou de poursuivre ou d’interrompre le traitement parl’amlodipine doit être prise en tenant compte du bénéfice del’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement parl’amlopidine pour la mère.

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête desspermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par desinhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernantl’effet potentiel de l’amlopidine sur la fécondité. Dans une étude menéechez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité desmâles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PREMINOR peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Certains effets secondaires(par exemple des symptômes de diminution de la pression sanguine comme desvertiges, des céphalées ou une fatigue) peuvent affecter la capacité deconcentration et de réaction du patient, et donc constituer un risque dans lessituations où ces capacités revêtent une importance particulière (comme laconduite d'un véhicule ou l'utilisation d'une machine).

Ces effets peuvent survenir plus particulièrement au début du traitement oulors de changement d'un médicament à un autre. Des précautions sontrecommandées en particulier au début du traitement.

4.8. Effets indésirables

Le profil de tolérance du ramipril comporte une toux sèche et persistanteet des réactions dues à l'hypotension. Les effets indésirables graves sontles suivants : accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde,angio-œdème, hyperkaliémie, insuffisance rénale ou hépatique, pancréatite,ré­actions cutanées sévères et neutropénie/a­granulocytose.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours dutraitement par amlodipine sont des somnolences, des sensations vertigineuses,des céphalées, des palpitations, des bouffées vasomotrices, des douleursabdomi­nales, des nausées, des œdèmes des chevilles, des œdèmes et de lafatigue.

La fréquence des effets indésirables est définie en utilisant laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (nepeut être déterminée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés indépendamment aucours du traitement par ramipril et par amlodipine :

* – le plus souvent avec cholestase

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas d'informations sur le surdosage avec Ramipril/Amlodipine chezl'homme.

Liées au Ramipril

Les symptômes associés à un surdosage d’IEC peuvent être unevasodilatation périphérique excessive (avec hypotension marquée, choc), unebradycardie, des troubles électrolytiques et une insuffisance rénale. Lepatient doit faire l'objet d'une surveillance étroite et recevoir un traitementsym­ptomatique et de soutien. Les mesures proposées comportent unedétoxification primaire (lavage gastrique, administration d'adsorbants) et desmesures visant à rétablir la stabilité hémodynamique, notammentl'ad­ministration d'agonistes alpha1-adrénergiques ou d'angiotensine II(angiotensi­namide). Le ramiprilate, le métabolite actif du ramipril, estfaiblement éliminé de la circulation générale par hémodialyse.

Liées à l'amlodipine

Chez l’homme, l’expérience d’un surdosage intentionnel estlimitée.

Symptômes

Les données disponibles suggèrent qu’un surdosage important peutentraîner une vasodilatation périphérique excessive et éventuellement unetachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et probablementpro­longée pouvant atteindre un choc avec issue fatale a été rapportée.

Traitement

Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage àl’amlodipine nécessite un soutien cardio-vasculaire actif comprenant unesurveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, uneélévation des membres et une prise en charge de la volémie et du débiturinaire.

Un vasoconstricteur peut être utile pour restaurer le tonus vasculaire et lapression artérielle, à la condition qu’il n’existe aucunecontre-indication à son emploi. L’administration intraveineuse de gluconatede calcium peut être bénéfique pour inverser les effets de l’inhibition descanaux calciques.

Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez desvolontaires sains, l’utilisation de charbon jusqu’à deux heures aprèsl’adminis­tration d’amlodipine 10 mg a montré une réduction des tauxd’absorption de l’amlodipine. Dans la mesure où l’amlodipine estfortement liée aux protéines, une dialyse n’apportera probablement aucunbénéfice.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteur de l'enzyme de conversion etinhibiteur calcique, code ATC : C09 BB07.

Ramipril

Mécanisme d’action

Le ramiprilate, le métabolite actif de la promolécule ramipril, inhibel'enzyme dipeptidylcar­boxypeptidase I (synonymes : enzyme de conversion del'angiotensine ; kininase II). Dans le plasma et les tissus, cette enzymecatalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, une moléculevasocon­strictrice active, ainsi que la dégradation de la bradykinine, unvasodilatateur actif. La réduction de la formation d'angiotensine II etl'inhibition de la dégradation de la bradykinine entraînent unevasodilatation.

Comme l'angiotensine II stimule également la libération d'aldostérone, leramiprilate entraîne une réduction de la sécrétion d'aldostérone. Laréponse moyenne à une monothérapie avec un IEC est plus faible chez lespatients hypertendus à peau noire (Afro-Antillais) (généralement unepopulation hypertendue à faible taux de rénine) que chez les autrespatients.

Effets pharmacodynamiques

Propriétés antihypertensives :

L'administration de ramipril produit une réduction marquée de larésistance artérielle périphérique. On n'observe généralement aucunchangement majeur du débit plasmatique rénal et du taux de filtrationglo­mérulaire. L'administration de ramipril à des patients hypertendusentraîne une réduction de la pression artérielle en décubitus dorsal et enposition debout, sans augmentation compensatrice de la fréquence cardiaque.Chez la majorité des patients, le début de l'effet antihypertenseur d'uneadministration unique apparaît 1 à 2 heures après l'administration orale.L'effet maximal d'une administration unique est généralement atteint 3 à6 heures après l'administration orale. L'effet antihypertenseur d'une doseunique dure généralement 24 heures.

L'effet antihypertenseur maximal d'un traitement continu avec du ramiprilapparaît généralement après 3 à 4 semaines. Il a été démontré quel'effet antihypertenseur persiste lors d'un traitement de longue durée de2 ans. L'arrêt brutal du ramipril n'entraîne pas d'augmentation rebond rapideet excessive de la pression sanguine.

Efficacité et sécurité clinique

Prévention cardiovasculaire

Dans une étude préventive contrôlée par placebo (étude HOPE), leramipril a été ajouté à un traitement standard chez plus de 9.200 patients­.L'étude a inclus des patients présentant une augmentation du risque de maladiecardio­vasculaire à cause soit d'une maladie cardiovascula­ireathérothrom­botique (antécédent de coronaropathie, d'accident vasculairecérébral ou de maladie vasculaire périphérique), soit d'un diabète sucréavec au moins un facteur de risque supplémentaire (microalbuminu­riedocumentée, hypertension, taux élevé de cholestérol total, taux bas decholestérol à lipoprotéines de haute densité ou tabagisme).

L'étude a montré que le ramipril réduit de manière statistiquemen­tsignificative l'incidence des infarctus du myocarde, des décèscardiovas­culaires et des accidents vasculaires cérébraux, que ces critèressoient évalués individuellement ou qu'ils soient combinés (critèresprincipaux combinés).

L'étude MICRO-HOPE, une sous-étude prédéfinie de HOPE, a examiné l'effetde l'ajout de ramipril 10 mg au protocole médical actuel, par rapport auplacebo, chez 3 577 patients âgés d'au moins 55 ans (sans limitesupérieure d'âge) ; la majorité de ces patients présentaient un diabète detype 2 (et au moins un autre facteur de risque CV), avec une pressionartérielle normale ou une hypertension.

L'analyse primaire a montré que 117 participants (6,5 %) sous ramipril et149 (8,4 %) sous placebo ont développé une néphropathie franche, ce quicorrespond à une RRR de 24 % ; IC de 95 % [3–40], p=0,027.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Deux vastes études contrôlées randomisées (ONTARGET [ONgoing TelmisartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et VA NEPHRON-D[The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) ont évalué l'utilisation d'unIEC associé à un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant un antécédent demaladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou un diabète de type2 accompagné de signes d'insuffisance organique terminale. VA NEPHRON-D étaitune étude menée chez des patients ayant un diabète de type 2 et unenéphropathie diabétique.

Ces études n'ont démontré aucun effet bénéfique significatif sur lescritères rénaux et/ou cardiovasculaires et la mortalité, tandis qu'un risquemajoré d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotensionétait observé comparé à la monothérapie. Compte tenu de leurs propriétésphar­macodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pourd'autres IEC et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être utilisés simultanément chezles patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) était une étude conçue pour évaluer le bénéfice del'adjonction de l'aliskirène à une thérapie standard par IEC ou antagonistedes récepteurs de l'angiotensine II chez des patients ayant un diabète de type2 et une insuffisance rénale chronique, une maladie cardiovasculaire, ou lesdeux. L'étude a été arrêtée prématurément en raison d'un risque majoréd'effets indésirables. Le décès cardiovasculaire et l'accident vasculairecérébral étaient tous deux numériquement plus fréquents dans le groupealiskirène comparé au groupe placebo, et les événements indésirables etévénements indésirables graves d'intérêt (hyperkaliémie, hypotension etinsuffisance rénale) ont été plus fréquemment rapportés dans le groupealiskirène que dans le groupe placebo.

Amlodipine

Mécanisme d’action

L’amlodipine est un inhibiteur de l’influx d’ions calcium du groupe dela dihydropyridine (inhibiteur des canaux lents ou antagoniste des ions calcium)et de l’influx transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque etles muscles lisses vasculaires.

Le mécanisme de l’effet antihypertenseur de l’amlodipine est lié à uneffet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanismeprécis par lequel l’amlodipine soulage l’angor n’a pas été entièrementdé­terminé, mais l’amlodipine réduit la charge ischémique totale par lesdeux actions suivantes :

1) L’amlodipine dilate les artérioles périphériques et par conséquentréduit la résistance périphérique totale (postcharge) contre laquelle lecœur agit. Dans la mesure où la fréquence cardiaque reste stable, cetteréduction du travail du cœur diminue la consommation d’énergie myocardiqueet les besoins en oxygène.

2) Le mécanisme d’action de l’amlodipine implique aussi probablement ladilatation des principales artères coronaires et artérioles coronaires, dansles régions normales et ischémiques. Cette dilatation augmente la délivranced’oxygène au myocarde chez les patients présentant un spasme des artèrescoronaires (angor de Prinzmetal).

Chez les patients hypertendus, l’administration en une prise uniquejournalière apporte des réductions cliniquement significatives de la pressionartérielle à la fois en décubitus dorsal et en position debout pendant unintervalle de 24 heures. Grâce au délai d’action lent, une hypotensionaiguë n’est pas associée à l’administration d’amlopidine.

L’amlopidine n’a pas été associée à des effets métaboliquesin­désirables ou des changements des lipides plasmatiques, et convient auxpatients atteints d’asthme, de diabète et de goutte.

Utilisation chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque

Dans une étude à long terme contrôlée contre placebo (PRAISE-2) del'amlodipine chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classes NYHAIII et IV, sans symptômes cliniques ou résultats objectifs suggérant ousous-jacents à une maladie ischémique, sous doses stables d'IEC, dedigitaliques, et de diurétiques, l'amlodipine n'avait aucun effet sur lamortalité cardiovasculaire totale. Dans cette même population, l'amlodipine aété associée à une augmentation des notifications d'œdèmespulmo­naires.

Des études hémodynamiques et des études contrôlées basées sur desépreuves d’effort menées chez des patients atteints d’insuffisance­cardiaque de classes NYHA II-IV ont montré que l'amlodipine n’entraînaitaucune détérioration clinique de la tolérance à l’effort, de la fractiond’éjection ventriculaire gauche et de la symptomatologie clinique.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer despatients atteints d’insuffisance cardiaque de classes NYHA III-IV recevant dela digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA a montré quel'amlodipine n’entraînait pas d’augmentation du risque de mortalité ou demortalité et de morbidité combinées avec l’insuffisance cardiaque.

Dans une étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2)sur Istin chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque de classes NYHAIII et IV sans symptômes cliniques ni résultats objectifs suggérant ousous-jacents à une maladie ischémique, traités par des doses stablesd’inhi­biteurs de l’ECA, de digitaliques et de diurétiques, l'amlodipinen’a eu aucun effet sur la mortalité cardio-vasculaire totale. Dans cettemême population, Istin était associé à une augmentation des notificationsd'œdèmes pulmonaires.

Étude sur le traitement préventif de l’insuffisance cardiaque (Traitementto Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT)

Une étude en double aveugle randomisée, l'étude ALLHAT (Antihyperten­siveand Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), portant sur lamorbidité et la mortalité a été réalisée pour comparer des traitementsrécents : amlodipine 2,5 à 10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou lisinopril10 à 40 mg/jour (inhibiteur de l’ECA) comme traitement de première lignepar rapport à un diurétique thiazidique, la chlortalidone à la dose de12,5 à 25 mg/jour dans l’hypertension légère à modérée.

Au total, 33.357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont étérandomisés et suivis pendant une moyenne de 4,9 ans. Les patientsprésen­taient au moins un facteur de risque de coronaropathie supplémentaire,no­tamment : antécédents d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculairecérébral (plus de 6 mois avant l’inclusion) ou documentation d’autresmaladies cardio-vasculaires athéroscléreuses (au total 51,5 %), diabète detype 2 (36,1 %), cholestérol HDL < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrophieven­triculaire gauche diagnostiquée par électrocardiogramme ouéchocardiographie (20,9 %), tabagisme actuel (21,9 %).

Le critère d’évaluation principal composite regroupait lescoronaropathies fatales ou l’infarctus du myocarde non fatal. Il n’a étéobservé aucune différence significative au niveau du critère principal entrele traitement à base d’amlopidine et le traitement à base de chlortalidone :RR 0,98 IC 95% (0,90–1,07) p=0,65. Parmi les critères secondaires,l’in­cidence de l’insuffisance cardiaque (élément d’un critèrecardio-vasculaire composite) a été significativement supérieure dans legroupe amlodipine par rapport au groupe chlortalidone (10,2 % versus 7,7 % ;RR : 1,38 ; IC à 95 % [1,25 à 1,52] ; p < 0,001). Cependant, il n’aété observé aucune différence significative dans la mortalité de toutecause entre le traitement à base d’amlopidine et le traitement à base dechlortalidone : RR 0,96 ; IC 95% [0,89–1,02] ; p=0,20.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Ramipril

Absorption

Après une administration orale, le ramipril est rapidement absorbé dans letractus gastro-intestinal : le pic de concentration plasmatique du ramipril estobtenu en une heure. Sur la base de la récupération urinaire, l'absorption estd'au moins 56 % et n'est pas significativement influencée par la présenced'aliments dans le tractus gastro-intestinal. Après une administration orale de2,5 mg et de 5 mg de ramipril, la biodisponibilité du métabolite actif, leramiprilate, est de 45 %. Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate,le seul métabolite actif du ramipril, est atteint 2 à 4 heures après laprise du ramipril. La concentration plasmatique à l'équilibre du ramiprilateaprès une prise unique quotidienne de doses habituelles de ramipril estatteinte aux environs du quatrième jour du traitement.

Distribution

La liaison du ramipril aux protéines sériques est d'environ 73 %, et celledu ramiprilate d'environ 56 %.

Métabolisme

Le ramipril est presque complètement métabolisé en ramiprilate, en esterdicétopi­pérazine, en acide dicétopipérazine et en glucuroconjugués duramipril et du ramiprilate.

Élimination

L'excrétion des métabolites s'effectue principalement par voie rénale. Laconcentration plasmatique du ramiprilate diminue de manière polyphasique. Enraison de sa liaison forte et saturable à l'ECA et de sa dissociation lente del'enzyme, le ramiprilate présente une phase d'élimination terminale prolongéeà une concentration plasmatique très basse. Après une administration­répétée de doses quotidiennes uniques de ramipril, la demi-vie effective dela concentration de ramiprilate était de 13–17 heures pour les doses de5–10 mg, et était plus longue pour les doses plus faibles de 1,25–2,5 mg.Cette différence est liée à la capacité saturable de l'enzyme à se lier auramiprilate. L'administration d'une dose orale unique de ramipril a induit destaux indétectables de ramipril et de son métabolite dans le lait maternel.L'effet d'une administration répétée n'est cependant pas connu.

Patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.2)

L'excrétion rénale du ramiprilate est réduite chez les patients quiprésentent une atteinte de la fonction rénale, et la clairance rénale duramiprilate est proportionnellement liée à la clairance de la créatinine. Ilen résulte une augmentation de la concentration plasmatique du ramiprilate, quibaisse plus lentement que chez les sujets ayant une fonction rénalenormale.

Patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2)

Chez les patients présentant une atteinte de la fonction hépatique, lamétabolisation du ramipril en ramiprilate était retardée, à cause de lamoindre activité des estérases hépatiques, et le taux plasmatique de ramiprilétait augmenté. Cependant, le pic de la concentration plasmatique duramiprilate observé chez ces patients n'était pas différent de celui observéchez les sujets ayant une fonction hépatique normale.

Allaitement

L'administration d'une dose orale unique de 10 mg de ramipril a induit destaux indétectables dans le lait maternel. L'effet d'une administration­répétée n'est cependant pas connu.

Amlodipine

Absorption, distribution, liaison aux protéines plasmatiques

Après une administration orale de doses thérapeutiques, l’amlodipine estbien absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales intervenant 6 à12 heures post-dose. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et80%. Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Des études in vitro ontdémontré qu'environ 97,5% de l'amlodipine circulante étaient liés auxprotéines plasmatiques.

La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas affectée par la prised'aliments.

Biotransforma­tion/éliminati­on

La demi-vie d’élimination plasmatique terminale est d’environ 35 à50 heures, et compatible avec une administration en une prise journalièreunique. L'amlodipine est fortement métabolisée par le foie en métabolitesinac­tifs, 10 % de la molécule mère et 60 % de métabolites étant excrétésdans l’urine.

Utilisation en cas d'insuffisance hépatique

Des données cliniques très limitées sont disponibles concernantl’ad­ministration d’amlodipine chez les patients présentant une insuffisancehé­patique. Les patients atteints d’insuffisance hépatique ont une clairancede l’amlodipine diminuée résultant en une demi-vie plus longue et uneaugmentation de l’ASC d’environ 40–60%.

Utilisation chez les patients âgés

Le délai pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales del’amlodipine est similaire chez les sujets âgés et plus jeunes. La clairancede l’amlodipine a tendance à diminuer avec pour conséquence une augmentationde l’ASC et de la demi-vie d’élimination chez les patients âgés.L’augmentation de l’ASC et de la demi-vie d’élimination chez les patientsatteints d’insuffisance cardiaque congestive a été conforme aux attentesdans la tranche d’âge des patients étudiés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Liées au Ramipril

Le ramipril par voie orale s'est avéré dénué de toxicité aiguë chez lesrongeurs et le chien.

Des études d'évaluation de l'administration orale chronique ont étémenées sur le rat, le chien et le singe.

Des signes de modifications des électrolytes plasmatiques et del'hémogramme ont été observés dans ces 3 espèces.

Suite à l'activité pharmacodynamique du ramipril, une hypertrophie marquéede l'appareil juxtaglomérulaire a été observée chez le chien et le singe àpartir de doses quotidiennes de 250 mg/kg/j.

Le rat, le chien et le singe ont toléré des doses quotidiennes derespectivement 2, 2,5 et 8 mg/kg/j, sans présenter d'effets nocifs.

Les études de toxicologie de la reproduction menées sur le rat, le lapin etle singe n'ont mis en évidence aucune propriété tératogène.

La fécondité n'était pas affectée chez les rats mâles et femelles.

L'administration de ramipril à des rats femelles pendant la période fœtaleet la lactation a provoqué des lésions rénales irréversibles (dilatation dubassinet du rein) dans les portées avec des doses quotidiennes supérieures ouégales à 50 mg/kg de poids corporel.

Une étude approfondie du potentiel mutagène, basée sur plusieurs systèmesde test, n'a mis en évidence aucun signe de potentiel mutagène ou génotoxiquedu ramipril.

Un endommagement irréversible des reins a été observé chez de trèsjeunes rats auxquels une dose unique de ramipril avait été administrée.

Liées à l'amlodipine

Reprotoxicité

Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retardde la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la surviede la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximalerecommandée chez l’homme sur une base en mg/kg.

Altération de la fécondité

Il n’a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traitéspar amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avantl’accouple­ment) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (8 fois* la dosemaximale recommandée chez l’homme de 10 mg sur une base en mg/m2).

Dans une autre étude menée chez le rat, dans laquelle les rats mâles ontété traités par du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dosecomparable à la dose administrée chez l’homme sur une base en mg/kg, unediminution des taux plasmatiques de l’hormone folliculo-stimulante et de latestostérone, ainsi qu’une diminution de la densité du sperme et du nombrede spermatides matures et de cellules de Sertoli ont été observées.

Carcinogenèse, mutagenèse

Des rats et des souris traités par amlopidine dans l’alimentation pendantdeux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologiesquo­tidiennes de 0,5, 1,25 et 2,5 mg/kg/jour, n’ont montré aucun signe decancérogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour les ratsdeux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base enmg/m2) était proche de la dose maximale tolérée pour la souris, mais non pourle rat.

Des études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié aumédicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

*Sur la base d'un patient pesant 50 kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium anhydre, amidon demaïs prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), fumarate destéaryle sodique.

Enveloppe de la gélule :

Oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171), gélatine.

Encre :

Gomme-laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol (E1520), hydroxyded'am­monium 28%

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes PA/Aluminium/PVC/A­luminium.

Présentations : 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98, 100 gélules

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES LEURQUIN MEDIOLANUM

86/88 RUE AMPERE

ZI DES CHANOUX

93330 NEUILLY SUR MARNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 545 5 7 : Gélules sous plaquette(PA/A­luminium/PVC/A­luminium). Boîte de 28.

· 34009 301 760 6 1 : Gélules sous plaquette(PA/A­luminium/PVC/A­luminium). Boîte de 30.

· 34009 301 760 7 8 : Gélules sous plaquette(PA/A­luminium/PVC/A­luminium). Boîte de 90.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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