TARKA LP 240 mg/2 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TARKA LP 240 mg/2 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate devérapamil..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...240,00 mg

Trandolapril.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...2,00 mg

Pour un comprimé pelliculé à libération prolongée

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 107 mg de lactose(sous forme monohydratée) et 37,3 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé à libération prolongée.

Comprimé ovale de couleur ocre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TARKA LP 240 mg/2 mg est indiqué pour le traitement de l'hypertensio­nartérielle :

· chez les patients dont la pression artérielle est insuffisammen­tcontrôlée par 240 mg de vérapamil en monothérapie,

· chez les patients dont la pression artérielle est normalisée par lesdeux composants pris en association libre, à ces doses.

4.2. Posologie et mode d'administration

TARKA LP 240 mg/2 mg est administré par voie orale à la posologie d'uncomprimé par jour à prendre le matin, de préférence à heure fixe, au moinsune demi-heure avant le petit déjeuner.

Enfant et adolescent : TARKA LP 240 mg/2 mg n'est pas indiqué chez l'enfantet l'adolescent de moins de 18 ans, en l'absence de travaux cliniqueseffectués sur cette catégorie de patients (voir rubrique 4.4).

Patient âgé : la biodisponibilité de TARKA LP 240 mg/2 mg étant plusimportante chez les patients âgés hypertendus que chez les sujets plus jeunes,certains patients âgés ont présenté un effet antihypertenseur majoré (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale sévère : TARKA LP 240 mg/2 mg est contre-indiqué encas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min)en raison de la nécessité d'ajuster la dose de trandolapril et en cas dedialyse, le vérapamil n'étant pas dialysable (voir rubriques4.3 et 5­.2).

Insuffisance hépatique sévère : une adaptation posologique des deuxprincipes actifs étant nécessaire, TARKA LP 240 mg/2 mg n'est pas recommandéen cas d'insuffisance hépatique sévère et est contre-indiqué en cas decirrhose hépatique avec ascite (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· hypersensibilité au trandolapril, à un inhibiteur de l’enzyme deconversion, au vérapamil ou à l’un des excipients,

· dialyse (voir rubrique 5.2),

· cirrhose hépatique avec ascite (voir rubrique 5.2),

· utilisation chez les enfants et les adolescents (< 18 ans),

· patients traités simultanément par les antagonistes aux récepteursb-adrénergiques par voie intraveineuse (à l’exception d’un usage en soinsintensifs),

· aldostéronisme primaire.

Liées au vérapamil

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· bloc auriculoventri­culaire du 2ème ou 3ème degré non appareillé,

· choc cardiogénique,

· bloc sino-auriculaire,

· insuffisance cardiaque congestive,

· antécédent récent d’infarctus du myocarde avec complications,

· hypotension artérielle (pression artérielle systolique inférieure à90 mm Hg),

· dysfonction sinusale, notamment maladie sinusale chez les patients sanspacemaker fonctionnel,

· fibrillation auriculaire/flutter auriculaire associé à un syndrome deWolff-Parkinson-White,

· en association avec (voir rubrique 4.5) :

o le dantrolène (en perfusion),

o l’ivabradine,

o le millepertuis,

o les bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque.

Liées au trandolapril

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion,

· 2ème et 3ème trimestres de grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6),

· angio-œdème héréditaire ou idiopathique,

· sténose aortique ou mitrale, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/mn).

· utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan.TARKA ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose desacubitril/val­sartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5).

L’association de TARKA à des médicaments contenant de l’aliskiren estcontre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisancerénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,7­3 m²)(voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Communes aux deux constituants

La lecture de la pression artérielle dans le cadre de l’évaluation de laréponse thérapeutique au TARKA LP doit toujours être réalisée avant laprochaine dose.

Altération de la fonction hépatique

En cas d'insuffisance hépatique, la métabolisation du vérapamil estconsidérablement ralentie ; la demi-vie apparente d'élimination est trèsallongée. La posologie doit être fortement diminuée, par exemple par unfacteur 5.

Le trandolapril étant transformé en métabolite actif dans le foie, cetraitement nécessite des précautions particulières et une surveillanceé­troite.

Une adaptation posologique des deux principes actifs étant nécessaire,TARKA LP 240 mg/2 mg n'est pas recommandé en cas d'insuffisance hépatiquesévère.

TARKA LP 240 mg/2 mg est contre-indiqué en cas de cirrhose hépatique avecascite (voir rubrique 4.3). Les IEC ont été rarement associés à un syndromedébutant par un ictère cholestatique ou une hépatite qui peut évoluerjusqu'à une nécrose fulminante hépatique et (parfois) à un décès. Lemécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé.

Chez les patients recevant du vérapamil, des atteintes cytolytiques etcholestatiques d'origine immunoallergique, accompagnées ou non de symptômescliniques à type de malaise, fièvre, ictère et/ou douleurs du quadrantsupérieur droit de l'abdomen ont été rarement rapportées. Si de telssymptômes apparaissent, il est recommandé de doser les enzymeshépatiques.

En cas d'élévation des enzymes hépatiques et à plus forte raison, en casd'ictère, le traitement par TARKA LP 240 mg/2 mg doit être interrompu demanière définitive et les patients doivent recevoir un suivi médical.

Maladies affectant la transmission neuro-musculaire

TARKA LP 240 mg/2 mg doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant une maladie dans laquelle la transmission neuro-musculaire estaffectée (myasthénie grave, syndrome de Lambert-Eaton, dystrophie musculairede Duchenne avancée).

Patient âgé

TARKA LP 240 mg/2 mg a été étudié chez un nombre limité de patientshypertendus âgés. Les données de pharmacocinétique montrent que labiodisponibilité de TARKA LP est supérieure chez les patients âgés parrapport aux sujets plus jeunes. Certains patients âgés peuvent présenter uneffet antihypertenseur majoré. L'évaluation de la fonction rénale en débutde traitement est recommandée.

Enfant et adolescent de moins de 18 ans

TARKA LP 240 mg/2 mg n'est pas indiqué chez l'enfant et l'adolescent demoins de 18 ans, en l'absence de travaux cliniques effectués sur cettecatégorie de patients (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Allaitement

L'allaitement est déconseillé durant le traitement par TARKA LP 240 mg/2mg (voir rubrique 4.6).

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient 37,3 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à1,9% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 gde sodium par adulte. Il faut en tenir compte chez les patients qui suivent unrégime hyposodé strict.

Associations déconseillées

L'utilisation de TARKA LP 240 mg/2 mg est déconseillée en cas detraitement concomitant par les bêta-bloquants, par l'esmolol en casd'altération de la fonction ventriculaire gauche, le triazolam, la colchicine,le fingolimod, l’eribuline, la fidaxomicine, la quinidine, les diurétiquesépar­gneurs de potassium, les sels de potassium, le lithium et l'estramustine(voir rubrique 4.5).

Liées au vérapamil

Bloc auriculoventri­culaire du premier degré

Celui-ci peut être majoré et conduire à un bloc complet (en particulier aupic de concentration). Utiliser TARKA LP 240 mg/2 mg avec précaution.

Bradycardie

Utiliser TARKA LP 240 mg/2 mg avec précaution.

Liées au trandolapril

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc.)

Chez les patients hypertendus sans complication, une hypotensionsym­ptomatique peut être observée après la première administration ou aprèsune augmentation de la dose.

Ce risque est élevé chez les patients ayant une stimulation importante dusystème rénine-angiotensine-aldostérone, en particulier au cours desdéplétions hydrosodées importantes (régime désodé strict ou traitementdiu­rétique prolongé, dialyse, déshydratation, diarrhées ou vomissements), encas de sténose artérielle rénale, de diminution de la fonction ventriculaire­gauche, d’hypertension rénovasculaire, de cirrhose œdémato-ascitique oud'insuffisance cardiaque congestive.

En effet, le blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone chez cespatients par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer,surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines detraitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoique rarement et dans undélai plus variable, une élévation de la créatinine plasmatique traduisantune insuffisance rénale fonctionnelle parfois aiguë.

Chez ces patients, la volémie et la déplétion sodique doivent êtrecorrigées avant traitement et il est préférable d’initier le traitement enmilieu hospitalier. Si une hypotension survient pendant la titration, le patientdoit être mis en position couchée et si nécessaire, un remplissage volémiquepeut être effectué par une supplémentation orale de liquide ou par uneperfusion intraveineuse de chlorure de sodium isotonique. Une réponsehypotensive transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite dutraitement, qui pourra généralement être poursuivi sans problème une fois lapression artérielle remontée suite à l'augmentation de la volémie.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit êtreréalisée sous stricte surveillance médicale et de façon progressive et unajustement posologique envisagé.

L'hypotension artérielle peut comporter un risque particulier chez lessujets ayant une insuffisance coronaire ou une insuffisance circulatoirecé­rébrale (par exemple, risque d'infarctus du myocarde, d'accident vasculairecéré­bral).

En cas d'hypotension artérielle ou d'insuffisance rénale durant letraitement, une diminution de la posologie ou l'arrêt du trandolapril peutêtre nécessaire.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation. Néanmoins, les IEC peuvent être utiles aux maladesprésentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente de l'intervention­correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible. Il existe unrisque accru d'hypotension et d'insuffisance rénale lorsque des patientsprésentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose surrein fonctionnellement unique sont traités avec des IEC. La perte de lafonction rénale peut survenir avec seulement des modifications mineures de lacréatinine sérique. Chez ces patients, le traitement sera initié soussurveillance médicale étroite avec de faibles doses puis avec une augmentationpro­gressive de la posologie et un contrôle de la fonction rénale. Letraitement par diurétique étant un facteur supplémentaire de risque, celui-cidoit être arrêté et la fonction rénale ainsi que la kaliémie doivent êtresurveillées pendant les premières semaines de traitement.

Insuffisance rénale (voir rubrique 4.3)

Certains patients hypertendus sans altération rénale préexistante ontprésenté des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sériquelorsque le trandolapril a été prescrit en même temps qu'un diurétique. Uneprotéinurie peut être observée.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, une insuffisancecar­diaque ou une sténose bilatérale des artères rénales ou sténose del'artère sur rein unique, il y a un risque d'altération aiguë de la fonctionrénale (insuffisance rénale aiguë). Si elle est diagnostiquée rapidement,cette altération de la fonction rénale est réversible après l'arrêt dutraitement.

Surveillance de la fonction rénale

La fonction rénale des patients ayant une insuffisance rénale modéréedoit être surveillée avant l'initiation du traitement puis au cours dutraitement.

Transplantation rénale

Il n'existe pas de données relatives à l'administration de trandolaprilchez les patients ayant subi une transplantation rénale récente. Un traitementpar le trandolapril n'est donc pas recommandé.

Protéinurie

Une protéinurie peut être observée chez des patients présentant unealtération de la fonction rénale ou en cas d'administration de dosesrelativement élevées d'IEC.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Angio-œdème (œdème de Quincke)

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traitéspar un inhibiteur de l'enzyme de conversion, trandolapril inclus. Dans de telscas, le trandolapril doit être arrêté immédiatement et le patient surveilléjusqu'à disparition de l'œdème.

Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution esten général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aientété utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) doit être administrée rapidement et les autrestraitements appropriés doivent être appliqués. La prescription d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus être envisagée par la suitechez ces patients (voir rubrique 4.3).

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème deQuincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion. Des précautions sont àprendre chez les patients ayant un antécédent d’angio-œdème idiopathique.TARKA LP 240 mg/2 mg est contre-indiqué chez les patients ayant unantécédent d'angio-œdème lié à la prise d'un IEC (voir rubrique 4.3).

Il a été rapporté une incidence plus élevée d'angio-œdème sous IECdans la population noire par rapport aux autres races.

L’utilisation concomittante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de trandolapril. Letraitement par trandolapril ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubrique4.3 et 4­.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Angio-œdème intestinal

Un angio-œdème intestinal a été très rarement rapporté chez despatients traités par IEC. Ces patients ont présenté des douleurs abdominales(avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, il n'y avait pasd'angio-œdème de la face préalable et les taux de C-1 estérase étaientnormaux. L'angio-œdème était diagnostiqué par différents moyens incluant lescanner, l'échographie ou lors d'une intervention chirurgicale et lessymptômes ont disparu après l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doitêtre inclus dans le diagnostic différentiel des patients sous IEC présentantdes douleurs abdominales (voir rubrique 4.8).

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des IEC. Elle estcaractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l'arrêt dutraitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de cesymptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme deconversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut êtreenvisagée.

Hémodialyse

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avecdyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au coursd'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité(po­lyacrylonitri­le) chez des patients traités par inhibiteurs de l'enzyme deconversion. Il est recommandé d'éviter cette association.

Kaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Intervention chirurgicale

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquéeavec des agents à potentiel hypotenseur, les IEC sont à l'origine d'unehypotension. Si une hypotension se produit, elle peut être corrigée par uneaugmentation de la volémie. L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle estpossible, est donc recommandée l'avant-veille de l'intervention chirurgicale,no­tamment pour les IEC à durée d'action longue comme le trandolapril.

Sténose des valves aortique et mitrale/cardi­omyopathie hypertrophique

TARKA LP 240 mg/2 mg est contre-indiqué chez les patients ayant unesténose de la valve mitrale et une obstruction du débit ventriculaire gauchetelle qu'une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique (voirrubrique 4.3).

Risque de neutropénie/a­granulocytose sur terrain immunodéprimé

Le risque de neutropénie semble être dépendant du type d’IEC, de la doseet de l’état clinique du patient.

Des IEC ont exceptionnellement entraîné une agranulocytose et/ou unedépression médullaire lorsqu'ils étaient administrés :

· à doses élevées,

· chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système(colla­génoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie),avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.

La neutropénie est réversible après l'arrêt de l'IEC.

Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleureprévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un inhibiteur del'enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, lerapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.

Le trandolapril doit être utilisé avec une extrême prudence chez lespatients ayant une maladie du collagène vasculaire, un traitementimmu­nosuppresseur, un traitement par allopurinol ou procaïnamide ou chez lespatients présentant une association de ces facteurs de risque,particu­lièrement en cas d'insuffisance rénale pré-existante. Chez cespatients, un contrôle régulier des leucocytes et des protéines urinaires doitêtre réalisé.

Anémie

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chezdes patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plusimportante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pasdose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des IEC. Cette baisseest modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puis reste stable. Elleest réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peut être poursuivi chez cetype de patient, en pratiquant un contrôle hématologique régulier.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation aux piqûresd'hymé­noptères

Rarement, des patients recevant des IEC lors de désensibilisation avec duvenin d'hyménoptère ont présenté des réactions anaphylactoïdes­potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées en arrêtanttempo­rairement le traitement par l'IEC avant chaque désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes lors d'aphérèses des LDL

Rarement, des patients recevant des IEC lors d'aphérèses des lipoprotéinesde basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées enarrêtant temporairement le traitement par l'IEC avant chaque aphérèse.

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou parl'insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillépendant le premier mois de traitement par l'IEC (voir rubrique 4.5).

Différences ethniques

Comme avec les autres IEC, le trandolapril peut être moins efficace pourdiminuer la pression artérielle chez les patients de race noire que chez lesautres, en raison d'une prévalence plus élevée de faibles taux de réninedans la population hypertendue de race noire.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Sujet ayant une athérosclérose connue

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on seraparticulière­ment prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou uneinsuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faibleposologie.

Ne pas interrompre brutalement un traitement par bêta-bloquant chez unhypertendu atteint d'insuffisance coronarienne : l'inhibiteur de l'enzyme deconversion sera ajouté dans un premier temps au bêta-bloquant.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions avec d’autres médicaments peuvent être le résultatd’une interaction pharmacodynamique ou pharmacocinétique ou d’uneassociation des deux. Dans le cas où les effets sont associés à desinteractions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques, une référence croiséeà la rubrique concernée est inclus.

Liées à l'association :

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Allopurinol, cytostatiques, immunosuppresseurs, corticoïdes ouprocaïnamide

Une administration concomitante avec un IEC peut entraîner à uneaugmentation du risque de leucopénie (voir interactions pharmacocinéti­quesavec le vérapamil).

+ Anesthésiques

Augmentation des effets hypotenseurs de certains anesthésiques (voirinteractions pharmacocinétiques avec le vérapamil).

+ Antihypertenseurs

Augmentation de l’effet hypotenseur de TARKA LP (voir interactionsphar­macocinétiques avec le vérapamil).

+ Baclofène

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Myorelaxant

L’effet des relaxants musculaires (tels que les bloquants neuromusculai­res)peut être accru.

+ Stupéfiants/An­tipsychotiques

Hypotension orthostatique.

+ Tranquillisan­ts/antidépres­seurs

Comme avec tous les antihypertenseurs, les tranquillisants ouantidépresseurs contenant de l’imipramine peuvent augmenter le risqued’hypotension orthostatique lors de l’association avec TARKA LP (voirinteractions pharmacocinétiques avec le vérapamil).

Associations à prendre en compte

+ Alcool

Augmentation de l’effet antihypertenseur de TARKA LP.

+ Alphabloquants à visée urologique : alfuzosine, doxazosine, prazosine,tam­sulosine, térazosine

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Amifostine

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Comme avec tous les antihypertenseurs, les AINS (incluant l’acideacétyl­salicylique à des doses plus importantes en tant que médicamentanti-inflammatoire, par exemple pour le soulagement des douleurs) peuventdiminuer l’effet antihypertenseur du trandolapril. Le contrôle de la pressionartérielle doit être renforcé lors de la prise concomitante d’AINS ou letraitement par AINS doit être arrêté chez un patient traité partrandolapril. De plus, il a été décrit que les AINS et les IEC ont un effetadditif sur l’augmentation du potassium sérique, alors que la fonctionrénale peut être diminuée. Ces effets sont en principe réversibles, etapparaissent en particulier chez des patients qui ont une fonction rénalealtérée.

Chez les patients avec une insuffisance cardiaque, la prise d’AINS incluantl’acide acétylsalicylique, sauf si celui-ci est utilisé à doses faiblescomme inhibiteur de l’agrégation plaquettaire, en association avec des IECdoit être évitée. L’association d’acide acétylsalicylique avec levérapamil peut modifier le profil de tolérance de l’acide acétylsalicyli­que(peut augmenter le risque de saignement).

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) etminéralocor­ticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

Liées au vérapamil :

Médicaments antiarythmiques

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de laconduction et de la contractilité cardiaques.

L'association d'antiarythmiques de classes différentes peut apporter uneffet thérapeutique bénéfique, mais s'avère le plus souvent très délicate,néces­sitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG.L'association d'antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone,di­sopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.

L'association d'antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf casexceptionnel, en raison du risque accru d'effets indésirables cardiaques.

L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropesnégatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conductionauriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique etun contrôle de l'ECG.

Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le casnotamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certainsantia­rythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, desdigitaliques, de la pilocarpine, des anticholinesté­rasiques… etc.

Interactions pharmacocinétiques avec le vérapamil

Les études in vitro sur le métabolisme montrent que le vérapamil estmétabolisé par les cytochromes P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C18.Le vérapamil est un inhibiteur connu des enzymes CYP3A4 et de la glycoprotéineP (P-gp). Des interactions cliniquement significatives ont été rapportéesavec les inhibiteurs du CYP3A4, entraînant des augmentations des tauxplasmatiques de vérapamil alors que les inducteurs du CYP3A4 ont entraîné unediminution des taux plasmatiques de vérapamil. Par conséquent, les patientsdoivent être surveillés en ce qui concerne les interactions médicamenteuses­.L’administra­tion concomitante de vérapamil et de médicaments métabolisésprin­cipalement par le CYP 3A4 ou substrats de la P-gp peut être associée avecune augmentation des concentrations de ces médicaments qui pourraient augmenterou prolonger aussi bien leur effet thérapeutique que leurs effetsindésirables. Exemples de ce type d’interactions :

· Le vérapamil peut augmenter les concentrations plasmatiques de :almotriptan, buspirone, carbamazépine, ciclosporine, digoxine, digitoxine,an­ticoagulants oraux directs (ex : dabigatran, rivaroxaban), doxorubicine,é­vérolimus, glyburide (glibenclamide), imipramine, métoprolol, midazolam,pra­zosine, propranolol, quinidine, sirolimus, tacrolimus, térazosine ettheophylline, ce qui peut augmenter le risque de toxicité de ces produits. Sinécessaire, des ajustements posologiques ou une surveillance renforcée desconcentrations plasmatiques devront être mis en place.

· Le vérapamil peut augmenter les concentrations plasmatiques desinhibiteurs de l’hmg-CoA reductase : une augmentation de l’exposition aété rapportée avec la simvastatine (métabolisée par le CYP3A4)lorsqu’elle était administrée avec le vérapamil. L’administrati­onconcomitante de vérapamil et de hautes doses de simvastatine augmente le risquede myopathie / rhabdomyolyse.

· Les concentrations de vérapamil peuvent être augmentées par :atorvastatine, cimétidine, clarithromycine, érythromycine ettélithromycine.

· Les concentrations de vérapamil peuvent être diminuées par :phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, sulfinpyrazone et millepertuis.

(voir rubrique 4.3)

+ Dantrolène (perfusion) (par mesure de prudence)

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sontconstamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolènepar voie IV. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène estdonc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçul'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

+ Ivabradine

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et de seseffets indésirables, notamment cardiaques (inhibition de son métabolismehé­patique par le vérapamil), qui s’ajoutent aux effets bradycardisants deces molécules.

+ Millepertuis

Réduction importante des concentrations de vérapamil, avec risque de pertede son effet thérapeutique.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance­cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.

(voir rubrique 4.4)

+ Bêta-bloquants par voie intraveineuse

L’association de vérapamil avec des bêta-bloquants peut provoquer uneforte perturbation de la conduction auriculo-ventriculaire, qui peut entraînerune bradycardie sévère dans certains cas. Un effet cardiodépresseur importantpeut aussi se produire.

+ Autres bêta-bloquants (sauf esmolol)

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sinoauriculaire et auriculoventri­culaire, et défaillancecar­diaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance cliniqueet ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début detraitement.

+ Colchicine

Risque de majoration des effets indésirables de la colchicine, paraugmentation de ses concentrations plasmatiques par le vérapamil.

La colchicine est un substrat du CYP3A et du transporteur glycoprotéine P(P-gp). Le vérapamil est connu pour inhiber le CYP3A et la P-gp. Lorsque levérapamil et la colchicine sont administrés ensemble, l'inhibition de la P-gpet / ou du CYP3A par le vérapamil peut conduire à une exposition accrue à lacolchicine.

+ Eribuline

Augmentation des concentrations plasmatiques d’éribuline.

+ Esmolol, en cas d'altération de la fonction ventriculaire gau­che

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sinoauriculaire et auriculoventri­culaire et défaillancecar­diaque.

+ Fidaxomicine

Augmentation des concentrations plasmatiques de fidaxomicine.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales. Surveillance clinique et ECG continu pendant 24 heures suivant lapremière dose.

+ Lithium

Des cas d’augmentation ou de diminution des effets du lithium utilisé enassociation avec le vérapamil ont été rapportés. Surveillance fréquente dela lithémie (voir rubrique 4.4).

+ Quinidine

Risque de majoration importante des effets hémodynamiques du vérapamil,avec hypotension et bradycardie sévères (voir interactions pharmacocinéti­quesavec le vérapamil).

+ Triazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution deson métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.

+ Aliskiren

Augmentation des concentrations plasmatiques d’aliskiren et majoration durisque de ses effets indésirables.

Surveillance clinique.

+ Amiodarone

Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez lespersonnes âgées.

Surveillance clinique et ECG.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : carbamazépine, phénobarbital,phé­nytoïne, fosphénytoïne, primidone

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptationéven­tuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitementpar l'inducteur et après son arrêt.

+ Atorvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type derhabdomyolyse par diminution du métabolisme hépatique del'hypocholes­térolémiant. Utiliser des doses plus faiblesd'hypocho­lestérolémian­t. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint,utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.

+ Autres anticoagulants oraux à action directe (AODs)

La biodisponibilité systémique des AODs, qui sont des substrats de la P-gpet/ou métabolisés par le CYP 3A4 devrait augmenter lorsque le vérapamil estco-administré. Des données suggèrent une possible augmentation du risque desaignement, particulièrement chez les patients ayant d’autres facteurs derisques. La dose d’AODs avec le vérapamil peut nécessiter d’être réduite(voir les adaptations posologiques dans les résumés des caractéristiques desproduits des spécialités d’AODs).

+ Buspirone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone par diminutionde son métabolisme hépatique par le vérapamil avec augmentation de ses effetsindésirables. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de labuspirone si nécessaire.

+ Ciclosporine

Augmentation des concentrations sanguines de la ciclosporine (diminution deson métabolisme hépatique) et majoration du risque de gingivopathie. Dosagedes concentrations sanguines de la ciclosporine, contrôle de la fonctionrénale et adaptation de la posologie pendant l'association et aprèsl'arrêt.

+ Dabigatran

L’administration concomitante de vérapamil et de dabigatran peutentraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du dabigatran. Desprécautions doivent être prises étant donné le risque de saignement. Lorsquele dabigatran étexilate (150 mg) a été co-administré avec le vérapamil parvoie orale, la Cmax et l’ASC du dabigatran ont augmenté, mais l’importancede ce changement diffère en fonction du moment de l’administration et de laforme pharmaceutique du vérapamil. L’exposition au dabigatran a augmenté encas d’administration concomitante de vérapamil 240 mg à libérationprolongée (augmentation de la Cmax d’environ 90 % et de l’ASC d’environ70 %).

Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le vérapamil estassocié au dabigatran étexilate et particulièrement en cas de saignement,no­tamment chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère àmodérée.

+ Digoxine et digitoxine

Il a été rapporté qu’une utilisation concomitante de digoxine et devérapamil a entraîné une augmentation de 50 à 75% des concentration­splasmatiques de digoxine, nécessitant une diminution des doses de digoxine etdigitoxine. Il a également été montré que le vérapamil diminuaitl’éli­mination rénale et extrarénale de la digitoxine de 27% et de 29%respectivement (voir Interactions pharmacocinétiques avec le vérapamil).

Bradycardie excessive et bloc auriculoventri­culaire, par majoration deseffets de la digoxine sur l'automatisme et la conduction et par diminution del'élimination rénale et extrarénale de la digoxine.

Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle de la digoxinémie.S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la digoxine pendant le traitementpar le vérapamil et après son arrêt.

+ Dronédarone

Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez lesujet âgé. Par ailleurs, légère augmentation des concentrations dedronédarone par diminution de son métabolisme par le vérapamil. Débuter letraitement par le vérapamil aux posologies minimales recommandées, et ajusterles doses en fonction de l’ECG.

+ Erythromycine

Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, pardiminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l'érythromyci­ne.Surveillan­ce clinique et ECG ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie duvérapamil pendant le traitement par l'érythromycine et après son arrêt.

+ Esmolol, si la fonction ventriculaire gauche est normale

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sinoauriculaire et auriculoventri­culaire et défaillancecar­diaque.

Surveillance clinique et ECG.

+ Evérolimus

Augmentation des concentrations sanguines de l’évérolimus par diminutionde son métabolisme hépatique par le vérapamil. Dosage des concentration­ssanguines de l’immunosuppres­seur, contrôle de la fonction rénale etadaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, pardiminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l’inhibiteur.Sur­veillance clinique et ECG. S’il y a lieu, adaptation de la posologie duvérapamil pendant le traitement par l’inhibiteur, et après son arrêt, lecas échéant.

+ Médicaments dépresseurs cardiaques

L’utilisation simultanée de vérapamil et de dépresseurs cardiaques, àsavoir de médicaments qui inhibent la génération et la conduction del’impulsion au niveau cardiaque (par exemple, bêta-bloquants,anti­arrythmiques, anesthésiques par voie inhalée) peut conduire à des effetsadditifs indésirables (voir Interactions pharmacocinétiques avec levérapamil).

+ Médicaments donnant des torsades de pointes : antiarythmiques de classe Ia(quinidine, hydroquinidine, disopyramide); antiarythmiques de classe III(amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol) ; certains neuroleptiques­phénothiazini­ques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine), benzamides(ami­sulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol,ha­lopéridol), autres neuroleptiques (pimozide, fluphenazine, pipamperone,pi­potiazine, zuclopenthixole), autre : bépridil, cisapride, diphémanil,éryt­hromycine IV, halofantrine, luméfantrine, mizolastine, moxifloxacine,mét­hadone, pentamidine, spiramycine IV, vincamine IV.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Midazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam (diminution de sonmétabolisme hépatique avec majoration de la sédation). Surveillance cliniqueet réduction de la posologie pendant le traitement par le vérapamil.

+ Quinidine

Chez les patients atteints d’une cardiomyopathie hypertrophiqu­e(obstructive), une hypotension et un œdème pulmonaire ont été rapportésdans un petit nombre de cas lors de l’utilisation concomitante de quinidine etde vérapamil par voie orale (voir Interactions pharmacocinétiques avec levérapamil).

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et aprèsson arrêt.

+ Simvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type derhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique del'hypocholes­térolémiant). Ne pas dépasser la posologie de 20 mg/j desimvastatine ou utiliser une autre statine non concernée par ce typed’interaction.

+ Sirolimus

Augmentation des concentrations sanguines du sirolimus (diminution de sonmétabolisme hépatique par le vérapamil). Dosage des concentrations sanguinesde l’immunosuppres­seur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de laposologie pendant l'association et après son arrêt.

+ Tacrolimus

Augmentation des concentrations sanguines du tacrolimus (diminution de sonmétabolisme hépatique par le vérapamil). Dosage des concentrations sanguinesde l’immunosuppres­seur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de laposologie pendant l'association et après son arrêt.

+ Tamsulosine

Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, parinhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la tamsulosine pendantle traitement par l’inhibiteur enzymatique et après son arrêt, le caséchéant.

+ Clonidine, guanfacine

Troubles de l'automatisme (troubles de la conduction auriculo-ventriculairepar addition des effets négatifs sur la conduction).

+ Doxorubicine

Risque de majoration de la toxicité de la doxorubicine par augmentation deses concentrations plasmatiques.

+ Jus de pamplemousse

Augmentation des concentrations plasmatiques de vérapamil, avec risque desurvenue d’effets indésirables.

+ Metformine

La co-administration de vérapamil avec de la metformine peut réduirel'efficacité de la metformine.

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Ticagrelor

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de ticagrelor pardiminution de son métabolisme hépatique.

Liées au trandolapril

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Médicaments hyperkaliémiants

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letriméthoprime.

L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est àmoindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objetd'inte­ractions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agircomme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicamentsdéjà mentionnés dans ce chapeau.

+ Aliskiren (chez le patient diabétique ou insuffisant rénal)

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardio-vasculaire.

+ Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

+ Aliskiren

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardio-vasculaire.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités partrandolapril. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts desel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significativesde la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de trandolapril avec d’autres médicamentshy­perkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du trandolapril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdèmeangio-neurotique (angio-œdème).

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'usage d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion est indispensable,sur­veillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.

+ Antidiabétiques : insulines, sulfamides hypoglycémiants

L'utilisation des IEC peut entraîner une majoration de l'effethypogly­cémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamideshypo­glycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle(a­mélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence uneréduction des besoins en insuline ou en sulfamides hypoglycémiants).

Renforcer l'autosurveillance glycémique et une adaptation posologique desantidiabétiques ou de TARKA LP peut être nécessaire, surtout au début dutraitement car risque d’hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l’augmentation de la posologie d’un traitementpar un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodéepré-existante et/ou hypovolémie.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'IEC, etréintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaireulté­rieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'IEC et augmenterprogres­sivement la posologie.

· soit augmenter la volémie et la prise de sel avant le traitement.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'IEC, éventuellement après réduction de la dose dudiurétique hypokaliémient associé. Surveiller la fonction rénale(créati­ninémie) dans les premières semaines du traitement par l'IEC.

+ Eplérénone

Majoration du risque d’hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendantl’asso­ciation.

+ Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avecdes doses faibles d'IEC.

Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque classes III ou IV (NYHA) avecfraction d'éjection inférieure à 35% et préalablement traitée parl'association IEC + diurétique de l'anse : risque d'hyperkaliémi­e,potentielle­ment létale en cas de non-respect des conditions de prescription decette association.

Vérifier l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale préalables.Sur­veillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(1 fo­is par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Dans les indications où cette association est possible, risque accru dedégradation de la fonction rénale, voire insuffisance rénale aiguë, etmajoration de l'hyperkaliémie, ainsi que de l'hypotension et des syncopes.

Antiacides

Diminution de la biodisponibilité des IEC.

+ Gliptines

Majoration du risque de la survenue d’angio-oedèmes, par réduction del’activité de l’enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine,chez les patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion.

+ Sels d'or

Avec les sels d'or administrés par voie IV : risque de réaction «nitritoïde » à l'introduction de l'IEC (nausées, vomissements, effetsvasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).

+ Sympathomimétiques

Réduction de l’effet anti-hypertenseur des IEC ; les patients doiventêtre étroitement surveillés pour s’assurer que l’effet souhaité est bienobtenu.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Données liées au trandolapril :

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voutedu crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveilléssur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Données liées au vérapamil :

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Enl'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dansl'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au coursd'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique duvérapamil lorsqu'il est administré pendant le premier et le deuxièmetrimestre de la grossesse. En conséquence, par mesure de précaution, il estpréférable de ne pas utiliser le vérapamil pendant le premier et le deuxièmetrimestre de la grossesse.

Pendant le troisième trimestre de la grossesse, l'utilisation du vérapamilau cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effetfœtotoxique particulier à ce jour. En conséquence, l'utilisation duvérapamil au cours du troisième trimestre de la grossesse ne doit êtreenvisagée que si nécessaire.

Le vérapamil peut inhiber les contractions s’il est utilisé à la fin dela grossesse. Une bradycardie fœtale et une hypotension ne peuvent êtreexclues compte-tenu des propriétés pharmacologiques.

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation dutrandolapril au cours de l'allaitement, le trandolapril est déconseillé et ilest préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécuritéétabli pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

L'allaitement est déconseillé lors de l'utilisation de TARKA LP (voirrubrique 4.4), le trandolapril et le vérapamil étant excrétés dans le laitmaternel.

Le passage du vérapamil dans le lait maternel est faible. Cependant,compte-tenu des propriétés pharmacologiques du produit, l'allaitement estdéconseillé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur la capacité à conduire et à utiliser desmachines n’a été réalisée. Une prudence particulière devra êtreobservée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs demachines, en raison du risque de sensation de vertiges ou de fatigue.

TARKA LP peut augmenter le taux d’alcoolémie et ralentir son élimination.Par conséquent, les effets de l’alcool peuvent être amplifiés.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

La tolérance de TARKA LP 240 mg/2 mg a été évaluée et est conforme àcelle attendue pour chacun des principes actifs ou chacune des classesmédica­menteuses.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la toux,les céphalées, la constipation, les vertiges, les sensations de vertiges etles flushes.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables présentés dans le tableau ci-dessous sont ceuxrapportés par la notification spontanée ou observés au cours des étudescliniques. Les effets indésirables sont listés selon la classification MedDRApar système-organe et par ordre de fréquence en utilisant la conventionsuivante : fréquents : ≥ 1/100 et < 1/10, peu fréquents : ≥1/1 000 et < 1/100, rare : ≥ 1/10 000 et < 1/1000, très rares :< 1/10 000 et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Les effets indésirables suivants n'ont pas été observés avec TARKA LP240 mg/2 mg ; cependant, ces effets sont généralement rapportés avec lesIEC :

· Infections et infestations : rarement, sinusites et rhinites.

· Affections hématologiques et du système lymphatique : diminution del'hémoglobine et de l'hématocrite et, des cas d’agranulocytose. Des casd'anémies hémolytiques isolées ont été rapportés chez les patientsprésentant un déficit congénital en G6PD.

· Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperkaliémie,ha­bituellement transitoire.

· Affections psychiatriques : occasionnellement confusion et rarement,troubles du sommeil.

· Affections du système nerveux : rarement, troubles de l’équilibre etaccident ischémique transitoire.

· Affections de l'oreille et du labyrinthe : acouphènes.

· Affections cardiaques/Af­fections vasculaires : des cas d'arythmies etd'infarctus du myocarde ont été rapportés avec les IEC associés à unehypotension.

· Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : rarementbronchos­pasme.

· Affections gastro-intestinales : angio-oedème intestinal etoccasionnelle­ment, dyspepsie. Des cas d'iléus et de glossite ont étérapportés.

· Affections hépatobiliaires : cas d'ictère cholestatique.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané : occasionnelle­ment,réactions d'hypersensibilité telles que syndrome de Stevens-Johnson et denécrolyse épidermoïde toxique. Ces syndromes sont accompagnés de fièvre,myalgies, arthralgies, éosinophilie et/ou augmentation des anticorpsanti­nucléaires.

· Investigations : l'augmentation de l'urée sanguine et de lacréatininémie peut survenir notamment en cas d'insuffisance rénale,d'insuf­fisance cardiaque sévère et d'hypertension rénovasculaire. Cesaugmentations sont, cependant, réversibles à l'arrêt du traitement.

Des cas d'hypotension symptomatique ou sévère sont survenusoccasi­onnellement après initiation d'un traitement par IEC. Ces événementssur­viennent spécialement chez certaines populations à risque telles lespatients avec une stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone.

Les effets indésirables suivants n'ont pas été observés avec TARKA LP240 mg/2 mg ; cependant, ces effets sont généralement rapportés avec lesinhibiteurs des canaux calciques de type phénylalkylamine :

· Affections endocriniennes : des hyperprolactinémies ont étédécrites.

· Affections du système nerveux : dans certains cas, il peut être observédes symptômes extrapyramidaux (maladie de Parkinson, choréo-athétose,dystonie). L'expérience a montré que ces symptômes disparaissent à l'arrêtdu traitement. Des cas isolés de myasthénie grave, de syndrome myasthénique(tel que le syndrome de Lambert-Eaton) et des cas de dystrophies musculaires deDuchenne avancés ont été rapportés.

· Affections gastro-intestinales : des cas extrêmement rares d'hyperplasie­gingivale ont été rapportés lors de traitements à long terme. Ces cas sontréversibles à l'arrêt du traitement.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané : des observations desyndrome de Stevens-Johnson et érythromélalgie ont été décrites. Des casisolés de dermatites de type érythème ont été rapportés.

· Affections des organes de reproduction et du sein : des galactorrhées ontété décrits.

Une hypotension excessive chez des patients présentant un angor ou unepathologie cérébrovasculaire traités par vérapamil peut conduire à uninfarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral.

Un cas unique de paralysie (tétraparésie) associé à une utilisationcon­comitante de vérapamil et de colchicine a été rapporté aprèscommerci­alisation. Il peut être dû au passage de la colchicine à travers labarrière hémato-encéphalique en raison de l’inhibition du CYP3A4 et de laglycoprotéine P par le vérapamil. L’utilisation concomitante de vérapamilet de colchicine n’est pas recommandée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

La dose maximale administrée au cours des essais cliniques était 16 mg detrandolapril. Il n’y a pas eu de manifestation ou de symptômed'into­lérance.

En cas de surdosage avec TARKA LP, les signes et symptômes suivants liés auvérapamil peuvent survenir : hypotension, bradycardie, blocauriculo-ventriculaire, asystole et action inotrope négative, et syndrome dedétresse respiratoire aiguë. Certains surdosages ont été d'évolutionfatale.

En cas de surdosage avec TARKA LP, les signes et symptômes suivants liés àl’inhibiteur de l’enzyme de conversion peuvent survenir : hypotensionsévère, choc, stupeur, bradycardie, déséquilibre électrolytiqu­e,insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, sensationsver­tigineuses, anxiété et toux.

Traitement

Un lavage intestinal total doit être envisagé après l’administrati­ond’une dose élevée (surdosage) de TARKA LP. Une absorption du vérapamil auniveau gastro-intestinal doit être évitée par un lavage gastrique,l'ad­ministration d’un adsorbant (charbon activé) et d'un laxatif.

En dehors des mesures générales pour lutter contre l’hypotension sévère(par exemple, choc) (maintien d’une volémie correcte par transfusion), untraitement de support inotrope à base de dopamine, dobutamine oud’isoprénaline peut aussi être administré.

Lié au vérapamil :

Le traitement du surdosage en TARKA LP doit être un traitement de support.Le traitement d’un surdosage en chlorhydrate de vérapamil comprendl’admi­nistration parentérale de calcium, la stimulation béta-adrénergiqueet l’irrigation gastro-intestinale.

En raison d'une possible absorption retardée du vérapamil à libérationpro­longée, les patients doivent être hospitalisés pour mise en observationpendant 48 heures. Le chlorhydrate de vérapamil ne peut pas être éliminépar hémodialyse.

Lié au trandolapril :

L’injection intraveineuse d’une solution saline constitue le traitementrecom­mandé en cas de surdosage au trandolapril. Si une hypotension importantese produit, le patient doit être mis en position de choc (décubitus). Sidisponible, un traitement par injection d'angiotensine II et/ou paradministration intraveineuse de catécholamines peut également êtreenvisagé.

Si l'ingestion est récente, il est nécessaire de prendre les mesuresnécessaires pour éliminer le trandolapril (vomissement, lavage gastrique,admi­nistration d'adsorbants et de sulfate de sodium). On ne sait pas si letrandolapril (ou son métabolite actif, le trandolaprilate) peut être éliminépar hémodialyse. Un entraînement électro-systolique est indiqué en cas debradycardie résistante au traitement. Les signes vitaux, les concentrations desélectrolytes et de la créatinine doivent être surveillésrégu­lièrement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION (IEC)ET INHIBITEURS CALCIQUES, code ATC : C09BB10, Trandolapril et inhibiteurscal­ciques

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Liées au vérapamil

Le vérapamil est un antagoniste calcique spécifique, c'est-à-dire qu'ildiminue les mouvements transmembranaires du calcium sans modifier, auxconcentrations représentatives des concentrations thérapeutiques, lesmouvements des autres ions.

Au niveau cardiaque :

· dépression de l'activité du nœud sinusal,

· ralentissement de la vitesse de conduction et allongement des périodesréfrac­taires au niveau du nœud auriculo-ventriculaire proportionnels auxconcentrations. Ces effets expliquent que le vérapamil soit le prototype desantiarythmiques de classe IV et qu'il soit efficace sur les troubles du rythmeimpliquant la jonction auriculoventri­culaire,

· le vérapamil ne modifie ni la vitesse de conduction, ni les périodesréfrac­taires des oreillettes du système His-Purkinje, des ventricules, desvoies accessoires,

· le vérapamil déprime la contractilité du myocarde (effet inotropenégatif).

Au niveau artériel :

· le vérapamil entraîne une relaxation et s'oppose à la contraction desfibres musculaires lisses artérielles. L'abaissement des résistances s'observedans tous les territoires et entraîne une baisse de la pressionartérielle.

La bradycardie (habituellement modérée), la dépression de lacontractilité, la diminution de la post-charge concourent à une diminution dutravail cardiaque et donc à une diminution de la consommation d'oxygène par lemyocarde. La vasodilatation coronaire entraîne une augmentation du débitcoronaire sans effet de vol.

· le débit sanguin rénal est augmenté,

· chez la plupart des malades, l'effet dépresseur myocardique estcontrebalancé par la diminution de la post-charge et par la mise en jeuréflexe du système sympathique, comme en témoigne l'absence de diminution del'index cardiaque. Cependant, chez les sujets à fonction cardiaque altérée,une détérioration de la fonction ventriculaire peut se produire en cas deprise de bêta-bloquants ou d'autres médicaments dépresseurs cardiaques.

Liées au trandolapril

Le trandolapril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortexsurrénalien.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du trandolapril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le trandolapril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, letrandolaprilate, les autres métabolites étant inactifs.

Caractéristiques de l'activité antihypertensive

Le trandolapril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en decubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la1ère heure et se maintient au moins pendant 24 heures, sans modification durythme circadien de la pression artérielle.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : ilse situe aux environs de 80%.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient aubout de 3 semaines à 1 mois de traitement et se maintient sanséchappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle

Double blocage du système rénine-angiotensine-Aldostérone (SRAA) :

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables.

Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculairescé­rébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans legroupe placebo ; de même les événements indésirables et certainsévénements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotensionet l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Efficacité clinique et sécurité

Liées à l'association

L'activité synergique qui a été observée avec les deux produits est dueà leurs effets pharmacodynamiques complémentaires. Au cours des essaiscliniques, l'effet antihypertenseur de l'association s'est montré supérieur àcelui de chacun de ses composants utilisé seul. Dans les essais à long terme,la tolérance de l'association s'est révélée aussi satisfaisante que celle dechacun des composants utilisés seul. TARKA LP 240 mg/2 mg a eu un effet neutresur le profil métabolique.

Etudes additionnelles chez les patients hypertendus :

Effets observés chez les patients hypertendus atteints de maladiecoronaire :

Dans une étude randomisée, ouverte, dont l’évaluation des critèresprincipaux a été réalisée en aveugle, la INternational VErapamilSR/tran­dolapril STudy (INVEST), les résultats sur la mortalité et lamorbidité d'un traitement à base de vérapamil LP par rapport à un traitementpar aténolol ont été évalués chez 22 576 patients âgés de 50 ans ouplus ayant une hypertension artérielle et une maladie coronarienne. Les sujetsdes deux groupes pouvaient être recevoir la dose maximum tolérée et/ou unmédicament antihypertenseur autre que ceux étudiés. Le trandolapril étaitrecommandé pour tous les patients atteints d'insuffisance rénale, de diabèteou d'insuffisance cardiaque quel que soit le groupe de traitement. Le suivimoyen était de 2,7 ans. Le traitement à base de vérapamil était équivalentà celui à base d'aténolol dans la prévention de la mortalité toutes causesconfondues, de l'infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébralchez les patients souffrant d'hypertension et de maladie coronarienne. Lecontrôle de la pression artérielle sur deux ans était similaire entre lesgroupes. Plus de 80% des patients ont nécessité deux médicaments ou plus pouratteindre les objectifs de pression artérielle cible. Le trandolapril a étéutilisé dans le groupe vérapamil chez 63% des patients et chez 52% despatients traités par aténolol.

Plus de 70% de la population totale INVEST a atteint une pression artériellecible <140/90 mm Hg. Les patients à haut risque tels que les personnesatteintes de diabète ou de maladie rénale, devaient avoir une pressionartérielle inférieure pour être considérée comme contrôlée. Dansl'ensemble, les évènements indésirables rapportés étaient minimes etsimilaires en fréquence entre les stratégies de traitement. Chez les sujetsnon diabétiques au début de l'étude, le diagnostic d’apparition de diabèteétait moins fréquent dans le groupe vérapamil LP par rapport au groupeaténolol (7,0% vs 8,2%, risque relatif 0,85, p <0,01).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Liées au vérapamil

Le chlorhydrate de vérapamil est un mélange racémique constitué del’énantiomère-R et de l’énantiomère-S en proportions égales. Lamétabolisation du vérapamil est importante. Le norvérapamil est un des12 métabolites identifiés dans les urines, il a une activité pharmacologiqu­eéquivalente à 10 à 20% de celle du vérapamil et représente 6% dumédicament éliminé. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibrede norvérapamil et de vérapamil sont similaires. L’état d’équilibreaprès administration répétée en une prise est atteint après trois àquatre jours.

Plus de 90% du vérapamil est rapidement absorbé à partir de l’intestingrêle après administration orale. La disponibilité systémique moyenne duvérapamil sous forme inchangée après une dose unique est de 22%, en raisond'un métabolisme de premier passage hépatique important. La biodisponibili­témoyenne est après administration répétée peut être augmentée à 30%. Lesconcentrations plasmatiques maximales de vérapamil sont atteintes en 4 à15 heures. Le pic de concentration plasmatique de norvérapamil est atteint en5 à 15 heures environ après administration. La présence de nourriture n'apas d'effet sur la biodisponibilité du vérapamil.

Le vérapamil est largement distribué dans les tissus. Le volume dedistribution est compris entre 1,8 et 6,8 l/kg chez les sujets sains. Laliaison du vérapamil aux protéines plasmatiques est de 90%.

La métabolisation du vérapamil est importante. In vitro, les étudesconcernant le métabolisme indiquent que le vérapamil est métabolisé par lescytochromes P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C18. Chez l’homme sain,le chlorhydrate de vérapamil administré par voie orale subit une importanteméta­bolisation dans le foie, avec 12 métabolites identifiés, la plupartseulement à l’état de traces. Les principaux métabolites identifiés sontdivers dérivés du vérapamil N et O désalkylés. Parmi ces métabolites,seul le norvérapamil a un effet pharmacologique visible (environ 20% de celuide la molécule mère) qui a été observé dans une étude chez le chien.

Après administration répétée, la demi-vie d’élimination moyenne est de8 heures. Environ 50% de la dose administrée est éliminée par le rein en24 heures, 70% en 5 jours. Jusqu’à 16% de la dose est éliminée dans lesfèces. Environ 3 à 4% de la dose éliminée par voie rénale l’est sousforme inchangée. La clairance totale du vérapamil est presque aussi élevéeque le débit sanguin hépatique, environ 1 l/h/kg (intervalle : 0,7 à1,3 l/h/kg).

Populations particulières

Population pédiatrique

Il existe peu d’information concernant la pharmacocinétique dans lapopulation pédiatrique. Après administration intraveineuse, le demi-viemoyenne du vérapamil était de 9,17 heures et la clairance moyenne de 30l/halors qu’elle est d’environ 70l/h chez un adulte de 70kg. Les concentration­splasmatiques à l’état d’équilibre après administration orale semblentêtre un peu plus faibles dans la population pédiatrique que celles observéeschez l’adulte.

Sujets âgés

Le vieillissement peut affecter la pharmacocinétique du vérapamiladmi­nistrés à des patients hypertendus. La demi-vie d'élimination peut êtreprolongée chez les personnes âgées. L'effet antihypertenseur du vérapamiln’est pas lié à l'âge.

Insuffisance rénale

Comme observé dans des études comparatives chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale au stade terminal et chez des sujets avec une fonctionrénale normale, l’altération de la fonction rénale n'a pas d'effet sur lapharmacocinétique du vérapamil. Le vérapamil et le norvérapamil ne sont paséliminés par hémodialyse.

Insuffisance hépatique

En cas d'atteinte hépatique, la métabolisation du vérapamil estconsidérablement ralentie ; la demi-vie apparente d'élimination est trèsallongée.

Liées au trandolapril

Le trandolapril est une prodrogue qui est hydrolysée en métabolite diacideactif, le trandolaprilate. Après administration répétée de trandolapril enprise unique quotidienne, l'état d'équilibre pour le trandolaprilate estatteint en 4 jours en moyenne, chez l'hypertendu ou chez l'insuffisantcar­diaque.

Par voie orale, le trandolapril est rapidement absorbé.

La quantité absorbée représente 40 à 60 % de la dose administrée etn'est pas influencée par la prise d'aliments.

La biodisponibilité absolue du trandolaprilate après une dose detrandolapril est d’environ 13 %.

La quantité de trandolaprilate formée n'est pas modifiée par la prised'aliments. Le pic de concentration plasmatique du trandolaprilate est atteinten 3 à 8 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 80 %.

Il se fixe avec une forte affinité et de façon saturable sur l'enzyme deconversion.

La majeure partie du trandolaprilate circulant est, par ailleurs, fixée àl'albumine de façon non saturable.

Métabolisme

Le trandolapril est hydrolysé par des estérases en métabolite diacideactif, le trandolaprilate.

Chez le volontaire sain, le trandolapril disparaît rapidement du plasma avecune demi-vie moyenne de moins d’une heure. Après administration répétée detrandolapril en prise unique quotidienne, l'état d'équilibre pour letrandolaprilate est atteint en 4 jours en moyenne, chez l'hypertendu ou chezl'insuffisant cardiaque. La demi-vie effective d'accumulation du trandolaprilateest comprise entre 15 et 23 heures.

Le trandolaprilate éliminé dans les urines sous forme inchangéereprésente 9 à 14 % de la dose administrée.

La clairance rénale du trandolaprilate varie de 0,15 à 4 litres parheure, en fonction de la dose.

Après administration orale de produit marqué chez l'homme, 33% de laradioactivité sont retrouvés dans les urines et 66% dans les fèces.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Chez l'insuffisant rénal, la clairance rénale du trandolaprilate estproportionnelle à la clairance de la créatinine. Les concentration­splasmatiques de trandolaprilate sont significativement plus élevées chez lespatients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à30 ml/min.

Insuffisance hépatique

En cas de cirrhose hépatique, les concentrations plasmatiques detrandolapril sont 10 fois supérieures à celles obtenues chez le volontairesain. Les concentrations plasmatiques et l'élimination rénale dutrandolaprilate sont également majorées chez le patient cirrhotique, quoiqu'àun degré moindre.

Liées à l'association

Les études qui ont été effectuées chez le volontaire sain, n'ont pas misen évidence d'interaction pharmacocinétique entre le vérapamil et letrandolapril.

La biodisponibilité de TARKA LP 240 mg/2 mg est supérieure chez lespatients âgés que chez les sujets plus jeunes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets de toxicité systémique ont été observés chez l'animal, maisà des expositions suffisamment en excès par rapport à l'exposition maximalechez l'homme pour pouvoir considérer comme négligeable le risque enclinique.

Les essais de génotoxicité n'ont pas montré de risque particulier pourl'homme.

Des études chez l'animal ont montré que les IEC ont tendance à avoir uneffet délétère sur le développement fœtal tardif, pouvant entraîner undécès du fœtus et des anomalies congénitales, notamment du crâne. Unefœtotoxicité, un retard de croissance intra-utérine et une persistance ducanal artériel ont également été rapportés. Ces anomalies sont probablementdues en partie à l'activité pharmacologique de ces principes actifs etpourraient être liées à l'oligoamnios induit par les IEC. Ces anomaliesdoivent également être en partie dues à l'ischémie résultant del'hypotension maternelle et aux diminutions du débit sanguin fœto-placentaireet de l'apport en oxygène et en nutriments du fœtus.

Il n'a pas été mis en évidence de potentiel tumorigène soit avec letrandolapril, soit avec le vérapamil.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Granulés de vérapamil :

Cellulose microcristalline, alginate de sodium, povidone K 30, stéarate demagnésium.

Granulés de trandolapril :

Amidon de maïs, povidone K 25, fumarate de stéaryle sodique, lactosemonohydraté, hypromellose.

Pelliculage :

Hypromellose, hydroxypropyl­cellulose, macrogol 400, macrogol 6000, docusatede sodium, talc, silice colloïdale anhydre, dioxyde de titane (E171), oxyde defer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

84 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN MEDICAL SAS

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 393 141 4 3 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 393 142 0 4 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 393 143 7 2 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 393 144 3 3 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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