PRESTOLE, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PRESTOLE, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Triamtérène..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....50 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............25 mg

pour une Gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle en cas d’échec thérapeutiqued’une monothérapie par diurétique à faible dose.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie est d’une gélule par jour le matin.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

· Insuffisance rénale (créatininémie > 150 µmol/L ou clairance de lacréatinine < 60 mL/min). La clairance de la créatinine sera estimée selonla formule de Cockcroft : Clcr = (140-âge) x poids/(0,814 x créatininémie)(avec l’âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie enµmol/L. Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin, et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85 ;

· Hyperkaliémie ;

· Stade terminal de l’insuffisance hépatique ;

· Hypersensibilité aux sulfamides, au triamtérène, ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Associations aux sels de potassium ou à d’autres diurétiqueshy­perkaliémiants (sauf en cas d’hypokaliémie) (voir rubrique 4.5) ;

· Allaitement.

Ce médicament est généralement déconseillé :

· Chez le cirrhotique quand la natrémie est inférieure à 125 mmol/L.Chez le cirrhotique il existe un risque d’acidose hyperkaliémique. Quelquescas d’anémie macrocytaire ou de pancytopénie aiguë ont été observés chezces malades ;

· Chez les sujets susceptibles de présenter une acidose.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’association d’un diurétique épargneur de potassium et d’unnatriurétique n’exclut pas la survenue d’une hyperkaliémie ou d’unehypokaliémie.

Le risque de survenue d’une hypokaliémie (< 3,5 mmol/L) doit êtreprévenu dans certaines populations à risque comme les sujets âgés et/oudénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdème et ascite, lescoronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ces casl’hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque detrouble du rythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, quel’origine en soit congénitale ou iatrogénique. L’hypokaliémie (de mêmeque la bradycardie) agit alors comme facteur favorisant la survenue de troublesdu rythme sévères (en particulier des torsades de pointes potentiellemen­tlétales).

Toute prescription d’un médicament agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone est susceptible de provoquer unehyperkaliémie. Ce risque, potentiellement mortel, est majoré chez les sujetsâgés, les insuffisants rénaux et les diabétiques, et/ou en casd’association de plusieurs médicaments hyperkaliémiants, et/ou lors de lasurvenue d’évènements intercurrents (voir également rubrique 4.5).

Avant d’envisager une association de plusieurs médicaments bloquant lesystème rénine-angiotensine-aldostérone, il faut évaluer soigneusement lerapport bénéfice/risque et l’existence d’alternatives éventuelles.

Les principaux facteurs de risque d’hyperkaliémie à prendre enconsidération sont :

· Diabète, altération de la fonction rénale, âge (> 70 ans) ;

· Association avec un ou plusieurs autres médicaments bloquant le systèmerénine-angiotensine-aldostérone et/ou d’autres médicamentshy­perkaliémiants et/ou de suppléments potassiques. Certains médicaments ouclasses thérapeutiques sont en effet susceptibles de favoriser la survenued’une hyperkaliémie : sels de potassium, diurétiques hyperkaliémian­ts,inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), antagonistes de l’angiotensineII (ARA II), anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris inhibiteurssé­lectifs de la COX 2), héparines (de bas poids moléculaires ou nonfractionnées), immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letriméthoprime ;

· Evénements intercurrents, en particulier : déshydratation,dé­compensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, altération de lafonction rénale, altération importante et soudaine de l’état général (parexemple lors de maladies infectieuses), souffrance et lyse cellulaire (parexemple : ischémie aiguë d’un membre, rhabdomyolyse, traumatismesé­tendus).

Le suivi des patients, et notamment des patients à risque, devra comporterun ionogramme sanguin, avec en particulier un contrôle de la kaliémie, de lanatrémie, et de la fonction rénale :

· Avant l’instauration du traitement puis une semaine à15 jours après,

· De même (avant et après) chaque augmentation de dose ou modification detraitement.

Puis en traitement d’entretien, les contrôles devront être réalisésrégulière­ment ou lors de la survenue d’un événement intercurrent.

Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors del’utilisation des diurétiques thiazidiques.

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il estrecommandé d’interrompre le traitement. Si une ré-administration dutraitement est indispensable, il est recommandé de protéger les zonesexposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à anglefermé. Les symptômes qui incluent une apparition soudaine de la diminution del’acuité visuelle ou des douleurs oculaires surviennent en général quelquesheures ou quelques semaines après l’initiation du traitement. Un glaucomeaigu à angle fermé non traité peut conduire à la perte définitive de lavision.

Le premier traitement consiste à arrêter aussi rapidement que possiblel’hydrochlo­rothiazide. Des mesures médicales ou chirurgicales doivent êtreenvisagées si la pression intraoculaire demeure non contrôlée. Les facteursde risque de développer un glaucome aigu à angle fermé pourraient inclure desantécédents d’allergie à la penicilline ou aux sulfonamides.

Risque d’encéphalopathie hépatique en cas d’atteinte hépatique,surtout quand la natrémie est inférieure à 125 mmol/L et chez les sujetssusceptibles de présenter une acidose.

Dans ce cas, l’administration de cette association diurétique doit êtreimmédiatement interrompue.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Equilibre hydroélectrolytique

· Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite plus particulièrement chez les sujetsâgés et le cirrhotiques chez lesquels l’administration est déconseilléelorsque la natrémie est inférieure à 125 mmol/L.

· Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l’excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de lacalcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec unehyperparat­hyroïdie méconnue (interrompre le traitement avant d’explorer lafonction parathyroïdienne).

· Acide urique

Chez les patients hyperuricémiques avec ou sans crise de goutte, la tendanceaux accès de goutte peut être augmentée.

· Fonction rénale

Le triamtérène et l’hydrochlorot­hiazide ne sont pleinement efficacesque lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémi­einférieure à des valeurs de l’ordre de 25 mg/L, soit 220 µmol/L pour unadulte).

La valeur de la créatininémie peut être faussement rassurante quant à lafonction rénale : celle-ci peut être mieux évaluée par un ionogramme ou uneformule comme celle de Cockroft qui tient compte de l’âge, du poids et dusexe :

Clcr = (140 – âge) x poids/(0,814 x créatininémie)

Avec l’âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie enµmol/L.

Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin et doit êtrecorrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L’hypovolémie, secondaire à la perte d’eau et de sodium induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l’urée sanguine et dela créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire estsans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraverune insuffisance rénale préexistante.

· Sportifs

L’attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d’une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, lesantagonistes de l’angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime­.L’association de ces médicaments majore le risque d’hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple,est à moindre risque dès l’instant où sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pasl’objet d’interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ilspeuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu’ils sont associés àd’autres médicaments déjà mentionnés dans cette rubrique.

Liées au triamtérène

(sauf s’il existe une hypokaliémie)

+ Autres diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)(ami­loride, canrénoate de potassium, triamtérène)

Hyperkaliémie potentiellement létale notamment chez l’insuffisant rénal(addition des effets hyperkaliémiants).

+ Sels de potassium

Hyperkaliémie potentiellement létale en particulier chez l’insuffisantrénal (addition des effets hyperkaliémiants).

+ Ciclosporine, tacrolimus

Hyperkaliémie potentiellement létale, notamment chez l’insuffisant rénal(addition des effets hyperkaliémiants).

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (sauf s’il existe unehypokaliémie)

Sauf pour la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et50 mg/jour dans le traitement de l’insuffisance cardiaque.

Risque d’hyperkaliémie (potentiellement létale), notamment chezl’insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).

+ Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (sauf s’il existe unehypokaliémie)

Hyperkaliémie potentiellement létale notamment chez l’insuffisant rénal(addition des effets hyperkaliémiants).

+ Diurétiques hypokaliémiants

L’association rationnelle, utile pour certains patients, n’exclut pas lasurvenue d’hypokaliémie ou, en particulier chez l’insuffisant rénal et lediabétique, d’hyperkaliémie.

Surveiller la kaliémie, éventuellement l’I.C.G. et s’il y a lieu,reconsidérer le traitement.

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion dans le cas de l’insuffisance­cardiaque (traitée par l’association IEC à faibles doses + diurétiquehypo­kaliémiant à faibles doses)

Avec la spirololactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, avec desdoses d’IEC < à 75 mg en équivalent captopril ou < à 10 mg enéquivalent énalapril ou lisinopril.

Dans le cas du traitement de l’insuffisance cardiaque de classe III ou IV(NYHA) avec fraction d’éjection < 35 % et préalablement traitée parl’association inhibiteur de l’enzyme de conversion + diurétique del’anse :

Risque d’hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance­rénale. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de lacréatininémie (une fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois parmois ensuite).

Liées à l’hydrochlorot­hiazide

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes (l’hypokaliémie est un facteur favorisant).

+ Médicaments donnant des torsades de pointes : antiarythmiques de classe Ia(quinidine, hydroquinidine, disopyramide…) et de classe III (amiodarone,i­butilide, dofétilide, sotalol…), certains neuroleptiques (chlorpromazi­ne,cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine, amisulpride,sul­piride, tiapride, halopéridol, dropéridol, pimozide…), certainsanti-infectieux (halofantrine, pentamidine, sparfloxacine, moxifloxacine…),au­tres : bépridil, cisapride, diphénamil, érythromycine IV, vincamine IV,mizolastine…

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes (l’hypokaliémie est un facteur favorisant). Corriger toutehypokaliémie avant d’administrer le traitement et réaliser une surveillancecli­nique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Autres hypokaliémiants (amphotéricine B par voie IV, gluco etminéralocor­ticoïdes par voie générale, tétracosactide, laxatifsstimulants)

Risque majoré d’hypokaliémie (effet additif). Surveillance de lakaliémie et, si besoin, correction : à prendre particulièrement en compte encas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.

+ Carbamazépine

Risque d’hyponatrémie symptomatique. Surveillance clinique et biologique.Si possible, utiliser une autre classe de diurétiques.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Surveillancede la kaliémie et, éventuellemen­t, ECG.

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), antagonistes del’angiotensine II

Risque d’hypotension artérielle brutale et/ou d’insuffisance rénaleaiguë lors de l’instauration du traitement par un IEC ou un antagoniste del’angiotensine II en cas de déplétion sodée préexistante.

Dans l’hypertension artérielle : lorsqu’un traitement diurétiquepréalable peut avoir entraîné une déplétion sodée, il faut : soit arrêterle diurétique durant 3 jours avant le début du traitement par l’IEC oul’antagoniste de l’angiotensine II, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement, soit administrer des dosesinitiales réduites de l’IEC ou de l’antagoniste de l’angiotensine II etaugmenter progressivement la posologie.

Dans l’insuffisance cardiaque congestive : commencer par une dose trèsfaible d’IEC ou d’antagoniste de l’angiotensine II, éventuellement aprèsréduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (dosage decréatininémie) dans les premières semaines du traitement par l’IEC oul’antagoniste de l’angiotensine II.

+ Ciclosporine

Risque d’augmentation de la créatininémie sans modification desconcentrations plasmatiques de ciclosporine, même en l’absence de déplétionhydro­sodée.

+ Sels de calcium

Risque d’hypercalcémie par diminution de l’élimination urinaire ducalcium.

Liées à l’association

+ Lithium

Augmentation de la lithémie avec signes de surdosage, comme lors d’unrégime désodé (diminution de l’excrétion urinaire du lithium).

Si l’association ne peut être évitée, surveillance stricte de lalithémie et adaptation de la posologie du lithium.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices, due aux AINS). Par ailleurs, réduction del’effet antihypertenseur.

Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Acétylsalicylique (acide)

Pour des doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (= 1 g parprise et/ou = 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (=500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) :

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de lafiltration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse desprostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l’effetantihy­pertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelleinsuf­fisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialementaux diurétiques de l’anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/L(135 µmol/L) chez l’homme et 12 mg/L (110 µmol/L) chez la femme.

+ Baclofène

Majoration de l’effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique dudiurétique si nécessaire.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd’insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors d’utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majoré (effetadditif).

+ Corticoïdes

Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Alpha-bloquants à visée urologique : alfuzosine, doxazosine, prazosine,tam­sulosine, térazosine

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque majoré d’hypotensionor­thostatique.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque majoré d’hypotensionor­thostatique.

+ Amifostine

Majoration de l’hypotension par addition d’effets indésirables.

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’administration de ce produit est déconseillée pendant la grossesse.

Les diurétiques peuvent entraîner une ischémie foetoplacentaire avec unrisque d’hypotrophie fœtale.

Ils ne doivent jamais être prescrits au cours des oedèmes physiologiques(et ne nécessitant donc pas de traitement) de la grossesse.

Par ailleurs, dans de rares cas, des thrombocytopénies néonatales sévèresont été rapportées avec l’utilisation de diurétiques thiazidiques.

Ils demeurent néanmoins un élément essentiel du traitement des oedèmesd’origine cardiaque, hépatique et rénale survenant chez la femmeenceinte.

Chacun des composants de PRESTOLE est excrété en faible quantité dans lelait maternel.

Néanmoins, cette association ne doit pas être utilisée en périoded’alla­itement en raison :

· D’une diminution voire d’une suppression de la sécrétionlactée,

· De ses effets indésirables, notamment biologiques (kaliémie),

· De l’appartenance de l‘hydrochlorot­hiazide aux sulfamides avecrisques d’hémolyse en cas de déficit en G6PD.

Non renseignée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Ces effets indésirables ont été observés chez l’adulte.

Au plan biologique :

· Une déplétion potassique avec hypokaliémie, notamment en cas dediurèse intensive, et particulièrement grave dans certaines populations àrisque (voir rubrique 4.4).

· Possibilité plus rare d’hyperkaliémie en particulier en casd’insuffisance rénale ou de diabète.

· Une élévation de l’uricémie et de la glycémie au cours du traitement: l’emploi de ces diurétiques sera soigneusement discuté chez les sujetsgoutteux et diabétiques.

· Possibilité d’élévation modérée de la créatininémie, de l’uréesanguine.

· Des troubles hématologiques, beaucoup plus rares, thrombocytopé­nie,leucopéni­e, agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique.

· Une hypercalcémie exceptionnelle.

Au plan clinique :

· En cas d’insuffisance hépatique, possibilité de survenued’encép­halopathie hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

· Possibilité de déshydratation avec hypovolémie, hyponatrémie ethypotension orthostatique justifiant l’arrêt du traitement ou la réductionde la posologie.

· Réactions d’hypersensibilité, essentiellement dermatologiques : rash,urticaire ; peu fréquent : des cas de réaction de photosensibilité ont étérapportés (voir rubrique 4.4), purpura.

· Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes etpolypes) : cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire etcarcinome épidermoïde), de fréquence indéterminée. D'après les donnéesdisponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulativedose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussirubriques 4.4 et 5.1).

· Possibilité d’aggravation d’un lupus érythémateux aigu disséminéprée­xistant, vascularite nécrosante, syndrome de Lyell exceptionnel.

· Nausées, vomissements, constipation, diarrhée ont été observés chezles patients traités au long cours.

· Crampes musculaires, céphalées, asthénie, vertige, bouche sèche,paresthésie.

· De rares cas de néphrite interstitielle d’origine immuno-allergique,ré­versibles à l’arrêt du traitement ont été rapportés.

· De rares cas de lithiases rénales chez des patients ayant desantécédents de calculs néphrétiques, ont également été rapportés.

· Exceptionnellement, lithiases urinaires contenant du triamtérène.

· Très rares cas de néphrites interstitielles aiguës.

· Possibilité d’une coloration bleuâtre des urines par un métabolite dutriamtérène.

· Exceptionnellement : pancréatite.

· Affections oculaires : épanchement choroïdien (fréquenceindé­terminée).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Tableau clinique associant : polyurie, nausées, vomissements, asthénie,fièvre, congestion de la face et hyper-réflexie tendineuse.

Traitement :

· Correction du déséquilibre hydroélectrolytique

· Lavage gastrique en cas d’ingestion massive

· Vasopresseurs en cas de collapsus.

Il n’existe pas d’antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : DIURETIQUE EPARGNEUR POTASSIQUE ENASSOCIATION, code ATC : C03EA01.

Liées à l’hydrochlorot­hiazide :

L’hydrochlorot­hiazide, salidiurétique, agit principalement au niveau dusegment cortical de dilution. Il augmente l’élimination du sodium, du chloreet de l’eau. L’accroissement de la concentration du sodium dans le tubecontourné distal entraîne par effet de l’aldostérone une réabsorptionpar­tielle du sodium échangé avec du potassium qui est éliminé. L’usageprolongé de l’hydrochlorot­hiazide peut entraîner ainsi une perte excessivede potassium. L’effet diurétique de l’hydrochlorot­hiazide se manifestedès la première heure, atteint son maximum en 2 à 3 heures et se maintientjusqu’à environ la 9ème heure après administration.

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une populationcomposée de 71 533 cas de carcinome basocellulaire (CB) et de 8 629 cas decarcinome épidermoïde (CE) appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins dela population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dosecumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 %: 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 %: 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour uneutilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dosecumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

Liées au triamtérène :

Le triamtérène, diurétique modérément natriurétique, épargneurpotas­sique, agit en inhibant le mécanisme d’échange ionique tubulaire distal; il réduit la perte de potassium induite par l’hydrochlorot­hiazide tout enaugmentant l’excrétion du sodium.

L’effet du triamtérène se manifeste le plus souvent dès la premièreheure, atteint son maximum en 2 à 3 heures, et se maintient jusqu’àenviron la 9ème heure après administration.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Liées au triamtérène

Après administration orale, le taux sérique maximal est atteint le plussouvent entre 45 et 60 minutes : la concentration du triamtérène resteensuite sensiblement en plateau jusqu’à la deuxième heure, puis s’abaissepeu à peu jusqu’à devenir très faible à partir de la 8ème heure : depetites quantités peuvent cependant être retrouvées jusqu’à la 24ème etmême la 36ème heure.

Le triamtérène est métabolisé, au moins en partie, sous forme deparahydroxy­triamtérène puis de l’ester sulfurique acide de ce dernier.

L’élimination rénale se fait par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire.

Le triamtérène et ses métabolites sont retrouvés dans les urines dès la1ère heure. Le maximum d’élimination se situe entre la 2ème et la 4èmeheure. En 24 heures, le pourcentage d’élimination est le plus souvent de20 à 40 % de la dose absorbée, cette élimination se faisant pour 60% dansles 6 premières heures.

A l’arrêt d’une administration continue, l’élimination urinaire sepoursuit de manière dégressive pendant 5 à 7 jours.

Le triamtérène passe faiblement la barrière placentaire (3 % après uneheure chez la brebis) et passe dans le lait maternel chez l’animal.

Liées à l’hydrochlorot­hiazide

Après prise orale d’hydrochlorot­hiazide, l’absorption est rapide etporte sur 60 – 80 %, 1 à 2,5 heures après administration de 1 gélulede PRESTOLE à 25 mg, la valeur moyenne de la concentration plasmatiquemaximale de l’hydrochlorot­hiazide mesurée chez le bien portant était de514 mmol/L (153 ng/mL). La demi-vie d’élimination est d’environ1,7 heure au cours des 10 premières heures ensuite de 5,6 à 14,8 heures.Environ 70 % de la dose administrée sont éliminés dans l’urine en48 heures, et plus de 95 % sous forme inchangée.

L’hydrochlorot­hiazide franchit la barrière placentaire, est retrouvédans le sang du cordon ombilical, et passe également dans le lait maternel.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Stéarate de magnésium, lactose.

Composition de l’enveloppe de la gélule :

Coiffe (bleue) : érythrosine, indigotine, oxyde de fer jaune, dioxyde detitane, gélatine.

Corps (blanc) : dioxyde de titane, gélatine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALMIRALL SAS

IMMEUBLE LE BARJAC

1 BOULEVARD VICTOR

75015 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 318 513 5 6 : 30 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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