PREVISCAN 20 mg, comprimé quadrisécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PREVISCAN 20 mg, comprimé quadrisécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fluindione...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......20 mg

Pour un comprimé quadrisécable.

Excipients à effet notoire : lactose, amidon de blé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé quadrisécable de couleur rose, légèrement bombé à cassurecruciforme sur les deux faces.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Renouvellement d’un traitement équilibré par fluindione dans lesindications suivantes:

· Cardiopathies emboligènes : prévention des complicationsthrom­bo-emboliques en rapport avec certains troubles du rythme auriculaire(fi­brillations auriculaires, flutter, tachycardie atriale), certainesvalvu­lopathies mitrales, les prothèses valvulaires.

· Prévention des complications thrombo-emboliques des infarctus du myocardecompliqués : thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère,dyskinésie emboligène …

· Traitement des thromboses veineuses profondes et de l’embolie pulmonaireainsi que la prévention de leurs récidives.

Ces indications sont détaillées en rubrique 4.2 / Surveillancebi­ologique.

4.2. Posologie et mode d'administration

VOIE ORALE

Avaler les comprimés avec un verre d'eau.

Ce médicament doit être administré en une prise par jour. Il estpréférable que la prise ait lieu le soir, afin de pouvoir modifier laposologie dès que possible après les résultats de l’INR.

Choix de la dose

En raison d’une importante variabilité interindividuelle, la posologied’an­tivitamine K (AVK) est strictement individuelle.

La dose d’équilibre doit être recherchée et maintenue. Elle esthabituellement de 20 mg, à adapter en fonction des résultats biologiques.

La surveillance biologique d’un traitement par AVK est indispensable etrepose sur l’INR. La dose d’équilibre sera déterminée en adaptant lesdoses administrées en fonction de l’INR (voir ci-dessous).

Posologie chez le sujet âgé et très âgé

La dose moyenne d’équilibre est plus faible chez le sujet âgé que chezle sujet jeune, habituellement ½ à ¾ de la dose (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L'expérience des anticoagulants oraux chez l'enfant demeure limitée. Lasurveillance du traitement relève d'un service spécialisé.

Les AVK sont à éviter autant que possible chez les nourrissons de moinsd'un mois.

Pour cet anticoagulant oral, les posologies chez l'enfant ne reposent que surl'expérience pratique.

La dose moyenne à administrer per os, pour obtenir un INR cible à l'étatd'équilibre entre 2 et 3, doit être calculée en fonction de l'âge maissurtout du poids :

Chez l'enfant de plus de 3 ans, la dose par kg de poids corporel serapproche de celle de l'adulte.

Chez l'enfant de moins de 3 ans, et notamment avant 12 mois, les dosesmoyennes utilisées sont plus élevées et plus variables d'un enfant à l'autreque chez l'enfant plus âgé.

A titre d’information les doses initiales recommandées en mg/kg/jour sontles suivantes :

Le rythme d'administration (une ou deux fois par jour), la surveillancebi­ologique par l'INR permettant l'adaptation de la dose journalière sonteffectués suivant les mêmes principes que chez l'adulte. Une fois l'INR cibleatteint, l'intervalle entre 2 INR ne doit pas dépasser 15 jours. Chezl'enfant, les changements dans le régime alimentaire, les interactionsmé­dicamenteuses, les infections intercurrentes entraînent des variationsimpor­tantes de l'INR. Chez l'enfant de moins de 3 ans, il faudra de plus tenircompte d'une plus grande variabilité des INR et des difficultés liées àl'utilisation de ce produit (régurgitations, contrôle des prises, fréquencedes prélèvements sanguins…).

Suivi du traitement

Pour les patients traités par fluindione au long cours (plus de 6 mois) etbien équilibrés, les données de sécurité ne justifient pas de modifier letraitement. En effet, toute période de changement de traitement anticoagulantcon­stitue une situation à risque d’évènements hémorragiques et/outhrombotiques potentiellemen­t grave.

Le test biologique adapté est la mesure du temps de Quick expriméen INR.

L'INR ou International Normalized Ratio est un mode d'expression du temps deQuick, qui tient compte de la sensibilité du réactif (thromboplasti­ne)utilisé pour réaliser le test.

Ce mode d'expression réduit les causes de variabilité inter-laboratoire etpermet une meilleure surveillance du traitement que l'ancien taux deprothrombine (TP).

En dehors de tout traitement par AVK, l'INR d'un sujet normal est≤ 1,2.

Dans la majorité des situations (voir tableau ci-dessous), un INR comprisentre 2 et 3 avec une valeur cible de 2,5 est recherché, ce qui signifieque :

· l'INR idéal vers lequel il faut tendre est de 2,5,

· un INR inférieur à 2 reflète une anticoagulation insuffisante,

· un INR supérieur à 3 traduit un excès d'anticoagulation.

Dans tous les cas, un INR supérieur à 5 est associé à un risquehémorragique (voir conduite à tenir en cas de surdosage, voirrubrique 4.9).

Rythme des contrôles biologiques

Les contrôles doivent être pratiqués (1 à 2 fois par semaine) jusqu'àstabili­sation de l'INR, puis avec un espacement progressif jusqu'à unintervalle maximal de 1 mois. L'équilibre du traitement n'est parfois obtenuqu'après plusieurs semaines.

Après un changement de posologie, le premier contrôle doit être fait3 jours après une modification de dose, les contrôles doivent êtrerépétés jusqu'à stabilisation (1 à 2 fois par semaine).

INR recommandés et durées de traitement

Les zones thérapeutiques et durées de traitement conseillées sontprécisées dans le tableau ci-après, en fonction des principales situations.Elles sont conformes aux recommandations actuelles françaises etinternationales.

Quand il y a eu arrêt des AVK, suite à une hémorragie grave, lorsque lesaignement est contrôlé, et si l'indication des AVK est maintenue, untraitement par héparine non fractionnée ou HBPM à dose curative estrecommandé, en parallèle de la reprise des AVK. Il est recommandé que laréintroduction de l'anticoagulation orale se déroule en milieu hospitalier,sous surveillance clinique et biologique.

En raison du temps de latence de l'action anticoagulante des AVK, l'héparinedoit être maintenue à dose inchangée pendant toute la durée nécessaire, aumoins 5 jours et jusqu'à ce que l'INR soit dans la zone thérapeutique­recherchée 2 jours consécutifs.

En cas de thrombopénie induite par l'héparine (TIH de type Il), il estdéconseillé d'introduire précocement les AVK dès l'arrêt de l'héparine, enraison du risque d'hypercoagula­bilité par baisse précoce de la protéine S(anticoagulante). Les AVK ne seront administrés qu'après la mise en routed’un anticoagulant d’action rapide non héparinique (danaparoïde ouhirudine) et lorsque le taux de plaquettes sera à nouveau supérieur à100 Giga/L.

Cas de la fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV) stable enambulatoire :

Chez les patients pris en charge pour une fibrillation auriculaire nonvalvulaire (FANV) stable en ambulatoire, lors de l’initiation du traitement,l’u­tilisation d’un relais héparine-AVK n’est pas indiquée (voir rubrique4.4 Mise en garde et précautions d’emploi).

En cas d'oubli d'une dose, la prise est possible dans les 8 heures aprèsl'heure habituelle d'administration. Passé ce délai, il est préférable de nepas prendre la dose oubliée et de reprendre la dose suivante à l'heurehabituelle et le patient ne doit pas prendre de dose double pour compenser ladose manquée. Le patient devra signaler un oubli lors du contrôle de l'INR etle noter dans son carnet de suivi.

Prévention des complications thrombo emboliques artérielles et veineusesdes cardiopathies emboligènes

INR cibles recommandés pour les prothèses mécaniques :

a Risque thrombogénique des prothèses mécaniques :

Faible : prothèses ayant fait la preuve de leur efficacité avec uneanticoagulation modérée

Elevé : prothèses d'ancienne génération, en particulier à bille

Moyen : toutes les autres prothèses, y compris d'introduction récente

b Facteurs de risque liés au patient : position mitrale, tricuspide oupulmonaire de la prothèse ; antécédents thrombo-emboliques ; grosse OG >50 mm ; sténose mitrale quel que soit le degré ; FE < 35 % ; certainstroubles du rythme auriculaire tels que FA, flutter, tachycardie atriale.

Prévention des complications thrombo-emboliques des infarctus du myocardecompliqués : thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère,dyskinésie emboligène…

Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaireainsi que la prévention de leurs récidives

* La durée de traitement peut être allongée ou réduite en présence defacteurs de modulation tels que thrombophilie majeure connue, récidive de MTEV,risque hémorragique élevé, instabilité de l'INR…

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la fluindione ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1, ou aux dérivés de l'indanédione,

· Insuffisance hépatique sévère,

· En cas d'association avec les médicaments suivants (voir rubrique4.5) :

o l'acide acétylsalicylique :

§ pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (≥ 1 gpar prise et/ou ≥ 3 g par jour),

§ pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou< 3 g par jour) et en cas d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal,

o le miconazole utilisé par voie générale ou en gel buccal,

o les AINS pyrazolés : la phénylbutazone (toutes ses formes y comprislocales),

· En cas d'association avec le millepertuis (plante utilisée enphytothérapie),

· En cas de grossesse, excepté chez les femmes enceintes portant une valvecardiaque mécanique, qui présentent un risque élevé de thromboembolie (voirrubriques 4.4 et 4.6),

· En cas d'allaitement,

· Chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladiecœliaque).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cas de traitement par AVK, une attention particulière sera portée auxfonctions cognitives du patient ainsi qu'au contexte psychologique et social, enraison des contraintes liées au traitement.

En raison du risque de manifestations immuno-allergiques, survenantprin­cipalement dans les 6 premiers mois de traitement, PREVISCAN ne doit pasêtre prescrit lors de l’initiation d’un traitement anticoagulant (voirrubrique 4.8)

Ce médicament est généralement déconseillé :

· En cas de risque hémorragique.

La décision de continuer le traitement par AVK doit être prise en fonctiondu rapport bénéfice/risque propre à chaque patient et à chaque situation.Les situations à risque sont en particulier les suivantes :

o lésion organique susceptible de saigner,

o intervention récente neuro-chirurgicale ou ophtalmologique oupossibilité de reprise chirurgicale,

o ulcère gastro-duodénal récent ou en évolution,

o varices œsophagiennes,

o hypertension artérielle non contrôlée,

o antécédent d’accident vasculaire cérébral hémorragique (excepté encas d'embolie systémique),

· En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 ml/min),

· En association avec (voir rubrique 4.5) :

o l'acide acétylsalicylique :

§ pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou< 3 g par jour) en l'absence d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal

§ pour des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour) et en casd'antécédent d'ulcère gastro-duodénal.

o les AINS (sauf AINS pyrazolés : phénylbutazone, voir rubrique 4.3),

o le 5-fluorouracile et, par extrapolation, le tégafur et lacapécitabine.

Le patient doit être informé et éduqué au bon suivi de son traitement. Ilfaut notamment insister sur la nécessité :

o de prendre son traitement sans oubli, tous les jours à la mêmeheure ;

o d'effectuer régulièrement le contrôle biologique (INR), et ce dans lemême laboratoire ;

o d'être très vigilant sur les médicaments associés, qui peuventperturber l'équilibre du traitement (voir rubrique 4.5).

La remise au patient et l'utilisation du carnet d'information et de suiviprévu pour le traitement par AVK sont recommandés.

L'apport en vitamine K du régime alimentaire doit être régulier afin dene pas perturber l'équilibre de l'INR. Les aliments les plus riches en vitamineK sont : les choux (frisé, choux de Bruxelles, chou blanc, brocolis,…), lesépinards, les asperges.

En raison du temps de latence de plusieurs jours, les AVK ne constituent pasun traitement d'urgence.

Le risque d'accident hémorragique est maximal durant les premiers mois dutraitement. La surveillance doit donc être particulièrement rigoureuse durantcette période, en particulier lors du retour à domicile d'un patienthospitalisé.

En cas de saignement lors d'un traitement par anticoagulant, il fautrechercher un surdosage par la pratique d'un INR voir rubrique 4.9. Enl'absence de surdosage, l'origine du saignement sera recherchée et si possibletraitée. De plus, une adaptation thérapeutique transitoire sera discutée enfonction de l'indication et de la situation.

La ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque desaignement intra-rachidien. Elle devra être différée chaque fois quepossible. C'est un acte invasif qui justifie l'arrêt du traitement AVK avec unrelais si nécessaire par une héparine, voire la neutralisation du traitementAVK en cas d'urgence (voir paragraphe Chirurgie ou d’actes médicaux invasifssous AVK ci-dessous).

Au cours d'un traitement anticoagulant, éviter les injections intramusculaires qui peuvent provoquer des hématomes.

La calciphylaxie est un syndrome rare de calcification vasculaire avecnécrose cutanée, associée à une forte mortalité. Cette pathologie estprincipalement observée chez des patients atteints d’insuffisance rénaleterminale traitées par dialyse ou chez des patients présentant des facteurs derisque connus tels qu’un déficit en protéine C ou S, une hyperphosphaté­mie,une hypercalcémie ou une hypoalbuminémie. De rares cas de calciphylaxie ontété rapportés chez des patients prenant des anti-vitamines K, également enl’absence de maladie rénale. Lorsqu’une calciphylaxie est diagnostiquée,un traitement approprié doit être instauré et l’arrêt du traitement parPréviscan doit être envisagé.

Des manifestations immuno-allergiques peuvent survenir, principalement dansles 6 premiers mois de traitement, imposant l’arrêt du traitement (voirrubrique 4.8).Par conséquent, chez les patients ayant récemment débuté untraitement par fluindione (moins de 6 mois) :

o La fonction rénale doit être surveillée régulièrement au cours des6 premiers mois de traitement ainsi que tout signe pouvant évoquer un effetindésirable immuno-allergique de type cutané, hépatique ouhématologique.

o Considérer le rôle potentiel de la fluindione en cas d’altération dela fonction rénale et/ou du bilan hépatique, d’apparition d’uneneutropénie brutale ou de manifestations cutanées, surtout dans les mois quisuivent l’initiation du traitement ;

o En cas de confirmation de diagnostic d’atteinte immuno-allergique,arrêter rapidement et définitivement le traitement par fluindione, envisagerle remplacement par un autre anticoagulant et envisager la mise en place d’unecorticot­hérapie à débuter dans les meilleurs délais.

Association AVK-aspirine faibles doses :

Chez les patients ayant une indication d'AVK et nécessitant de faibles dosesd'aspirine (75–100 mg) du fait d'une pathologie artérielle confirmée,l'as­sociation AVK-aspirine faible dose doit reposer sur une analyse individuelledes risques thrombo-emboliques et hémorragiques.

Recommandation en cas de déplacement à l'étranger :

Préviscan (fluindione) n'est commercialisé qu'en France. En cas dedéplacement à l'étranger du patient, il doit emporter avec lui la quantitésuffisante pour suivre son traitement lors de son séjour et en connaître lenom en DCI qui doit figurer sur l’ordonnance.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament peut être administré en cas de maladie cœliaque. L’amidonde blé peut contenir du gluten, mais seulement à l’état de trace, et estdonc considéré comme sans danger pour les sujets atteints d’une maladiecœliaque.

Des embolies de cristaux de cholestérol peuvent survenir lors d’untraitement par anticoagulant, notamment par fluindione. Cet effet est rare maispotentiellement sévère, avec un taux de mortalité élevé.

Il se manifeste par un syndrome cutané (syndrome des orteils bleus) pouvantêtre accompagné d’une défaillance rénale et/ou d’un syndrome viscéral.Des signes neurologiques peuvent apparaitre dans les formes graves.

Les embolies des cristaux de cholestérol peuvent survenir quelques semainesà quelques mois après le début du traitement, essentiellement en présence deco-morbidités cardiovasculaires, notamment l’athérosclérose et/ou en casd’intervention chirurgicale au niveau vasculaire.

En cas de confirmation du diagnostic d’embolie des cristaux decholestérol, le traitement par fluindione doit être interrompu. Si untraitement anticoagulant est jugé nécessaire, il convient d’envisager unrelai vers un autre anticoagulant non anti-vitamine K.

Une exposition à PREVISCAN pendant la grossesse entraîne une augmentationdu risque de malformations congénitales majeures (embryopathie etfœtotoxicité), des hémorragies fœtales et/ou néonatales et un risque accrud’avortement spontané et de mortalité fœtale.

Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent être pleinementinformées des risques en cas d’exposition au cours de la grossesse, de lanécessité d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement etd’anticiper un projet de grossesse afin de permettre le relais par unealternative thérapeutique plus sûre (voir rubrique 4.6).

Chez la femme enceinte, la prescription de PREVISCAN est contre-indiquée,sauf situation exceptionnelle (voir rubriques 4.3, 4.4 « Précautionsd’emploi » et 4.6).

Utilisation chez la femme enceinte portant une valve cardiaque mécanique

En raison des effets tératogènes, fœtotoxiques et néonatals avérés dela fluindione en cas d’administration chez une femme enceinte, PREVISCAN estcontre-indiqué pendant la grossesse. Néanmoins, chez la femme enceinte portantune valve cardiaque mécanique et présentant un risque élevé dethromboembolie, les bénéfices potentiels de PREVISCAN peuvent l'emporter surles risques. Dans cette situation, la décision de poursuivre le traitement parPREVISCAN doit être discutée avec la patiente en prenant en compte, pourchaque patiente, les risques et les avantages spécifiques liés à sa situationmédicale ainsi que les recommandations médicales les plus à jour.

Si PREVISCAN est utilisé pendant la grossesse ou en cas de découverte degrossesse pendant le traitement, la patiente doit être pleinement informée desrisques pour le fœtus (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Chez le sujet âgé et très âgé, le risque hémorragique est élevé.Aussi, la poursuite de ce traitement ne devra se faire qu’après uneévaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. La décision d’untraitement et son suivi doivent notamment prendre en compte les risquesparticuliers liés au terrain :

o fréquence des pathologies associées et des associationsthé­rapeutiques,

o fréquence et gravité des accidents hémorragiques, liés en particulierau risque de chute,

o risque d'altération des fonctions cognitives entraînant un risqued'erreur de prise.

Le risque de surdosage, en particulier en début de traitement, doit êtreparticulière­ment surveillé.

En cas d'insuffisance rénale sévère, ce médicament est généralementdé­conseillé. Cependant, dans les cas où il est utilisé, la surveillance del'INR devra être plus rapprochée.

La posologie sera adaptée et la surveillance accrue en cas :

o d'insuffisance hépatique modérée,

o d'hypoprotidémie,

o au cours de tout événement pathologique intercurrent, en particulierd'é­pisode infectieux aigu.

En cas de déficit congénital connu en protéine S ou C, l'administrati­ond'AVK doit toujours se faire sous couvert d'une héparinothérapie et, dans lecas de déficits sévères en protéine C (< 20 %), la perfusion deconcentré de protéine C lors de l’introduction des AVK peut être discutéepour prévenir la survenue de nécroses cutanées observées à l’introduction­des AVK

Chirurgie ou actes médicaux invasifs sous AVK

En cas de chirurgie ou d'actes médicaux invasifs, plusieurs attitudes sontpossibles et doivent être discutées en fonction du risque thrombotique propreau patient et du risque hémorragique, lié en particulier au type dechirurgie.

Procédures qui peuvent être réalisées sans interrompre les AVK

Le traitement par AVK avec maintien de l'INR dans la zone thérapeutique­habituelle (2 à 3) peut être poursuivi dans certaines chirurgies ou actesinvasifs, responsables de saignements peu fréquents, de faible intensité ouaisément contrôlés. Des gestes d'hémostase locale peuvent s'avérernéces­saires. Toutefois, la prise d'autres médicaments interférant avecl'hémostase, ou l’existence d'une comorbidité, augmente le risquehémorragique et peut conduire à choisir l'interruption des AVK.

Ces situations concernent : la chirurgie cutanée, la chirurgie de lacataracte, les actes de rhumatologie de faible risque hémorragique, certainsactes de chirurgie bucco-dentaire, certains actes d'endoscopie digestive.

Situations qui imposent un relais par une héparine, si l’interruption desAVK est nécessaire pour un acte programmé

Si l'interruption des AVK est nécessaire pour un acte programmé, lorsque lerisque thrombo-embolique fonction de l'indication du traitement par AVK estélevé, un relais pré et post-opératoire par une héparine à doses curatives(héparine non fractionnée ou HBPM si elles ne sont pas contre-indiquées) estrecommandé.

L'interruption se fera 4 à 5 jours avant l'intervention sous surveillancede l'INR, intervention lorsque l'INR est inférieur à 1,5 puis reprise dutraitement AVK en post-opératoire sous couvert, éventuellement, d'unehéparinot­hérapie tant que l'INR est inférieur à 2.

Chez les patients porteurs de valves mécaniques cardiaques, le relais préet post-opératoire est recommandé quel que soit le type de prothèsevalvulaire mécanique.

Chez les patients en ACFA, le risque thromboembolique élevé est défini parun antécédent d'accident ischémique cérébral, transitoire ou permanent, oud'embolie systémique.

Chez les patients ayant un antécédent de MTEV, le risque thromboemboli­queélevé est défini par un accident (TVP et/ou EP) datant de moins de 3 mois,ou maladie thromboembolique récidivante idiopathique (nombre d'épisodes ≥ 2,au moins un accident sans facteur déclenchant).

Dans les autres cas, le relais post-opératoire par une héparine à dosescuratives est recommandé lorsque la reprise des AVK dans les 24 à 48 heurespost-opératoires n'est pas possible du fait de l'indisponibilité de la voieentérale.

Cas de la fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV) stable enambulatoire :

Chez les patients pris en charge pour une fibrillation auriculaire nonvalvulaire (FANV) stable en ambulatoire, lors de l’initiation du traitement,l’u­tilisation d’un relais héparine-AVK doit être évitée dans la mesureoù dans ce contexte, ce relais n’est pas indiqué et qu’il augmente lerisque hémorragique sans diminuer le risque thromboembolique artériel.

Prise en charge préopératoire du patient pour une chirurgie ou un acteinvasif urgent à risque hémorragique

En cas de chirurgie ou d'acte invasif URGENT (un acte urgent est défini parun délai d'intervention ne permettant pas d'atteindre un objectif d'un INR <1,5, ou 1,2 en neurochirurgie) à risque hémorragique (chirurgie abdominale,or­thopédique, neurochirurgie, ponction lombaire), la mesure de l'INR doit êtreréalisée à l'admission du patient.

La conduite à tenir est la suivante :

L'administration de concentrés de complexes prothrombiniques (CCP aussiappelés PPSB de type Kaskadil et Octaplex) est recommandée.

Association de 5 mg de vitamine K à l'administration des concentrés decomplexes prothrombiniques, sauf si la correction de l'hémostase estnécessaire pendant moins de 4 heures. L'administration par voie entérale doitêtre privilégiée, lorsqu'elle est possible.

Réalisation d'un INR dans les 30 minutes suivant l'administration du CCP etavant la réalisation de la chirurgie ou acte invasif recommandé. En cas d'INRinsuffisamment corrigé, il est recommandé d'administrer un complément de dosede CCP, adapté à la valeur de l'INR suivant les recommandations des RCP dumédicament.

La réalisation d'un INR 6 à 8 heures après l'antagonisation estrecommandée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les médicaments susceptibles d'interagir avec les AVK sont trèsnombreux.

Si un autre traitement doit être débuté, modifié ou supprimé, il estnécessaire d'effectuer un contrôle de l'INR 3 à 4 jours après chaquemodification.

+ Acide acétylsalicylique (aspirine à forte dose)

· Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (≥ 1 gpar prise et/ou ≥ 3 g par jour)

· Pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou< 3 g par jour) et en cas d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal.

Majoration du risque hémorragique, notamment en cas d'antécédent d'ulcèregastro-duodénal.

+ AINS pyrazolés

Pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales :

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (inhibition dela fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par lesanti-inflammatoires non stéroïdiens).

+ Miconazole (voie générale et gel buccal)

Hémorragies imprévisibles qui peuvent éventuellement être graves.

+ Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques de l'anticoagulant oral, en raisonde son effet inducteur enzymatique avec risque de baisse d'efficacité, voired'annulation, dont les conséquences peuvent être éventuellement graves(événement thrombotique).

En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise demillepertuis mais contrôler l'INR avant puis après l'arrêt dumillepertuis.

+ Acide acétylsalicylique

· Pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou< 3 g par jour) en l'absence d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal.

Majoration du risque hémorragique.

· Pour des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour) et en casd'antécédent d'ulcère gastro-duodénal.

Majoration du risque hémorragique. Nécessité d'un contrôle en particulierdu temps de saignement.

+ AINS (sauf AlNS pyrazolés voir associations contre-indiquées)

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de lamuqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologiqueétroite.

+ Fluorouracile (et, par extrapolation, tégafur et capécitabine)

Augmentation importante de l’effet de l’anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Si elle ne peut être évitée, contrôle plus fréquent de l’INR.Adaptation de la posologie de l’anticoagulant oral pendant le traitement parle cytotoxique et 8 jours après son arrêt.

+ Allopurinol

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant et du risque hémorragique(di­minution de son métabolisme hépatique).

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par allopurinol et 8 jours après son arrêt.

+ Aminogluthétimide (décrit pour warfarine et acénocoumarol)

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral (augmentation de sonmétabolisme hépatique).

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par l'aminogluthétimide et 2 semaines après son arrêt.

+ Amiodarone

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par amiodarone et 8 jours après son arrêt.

+ Androgènes

Variation de l'effet anticoagulant (modification de la synthèse hépatiquedes facteurs de la coagulation avec tendance à l'augmentation de l'effet del'anticoagu­lant oral).

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par l'androgène et 8 jours après son arrêt.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoine,phé­nobarbital, phénytoïne, primidone)

Diminution (ou, rarement, augmentation avec la phénytoïne) de l'effet del'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique parl'anticonvul­sivant inducteur.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par l'anticonvulsivant inducteur et 8 jours après son arrêt.

+ Antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ci­talopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine,ser­traline)

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant ladurée de l'association et après son arrêt.

+ Aprépitant

Risque de diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation deson métabolisme hépatique par l'aprépitant.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant et aprèsl'association.

+ Azathioprine

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral à la mise enroute du traitement par l'immunosuppresseur (ou le cytotoxique) et aprèsson arrêt.

+ Benzbromarone

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par benzbromarone et après son arrêt.

+ Bosentan

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l'INR et adaptation éventuelle de la posologiede l'anticoagulan­t oral.

+ Céphalosporines (céfamandole, céfopérazone, céfotétan,cef­triaxone)

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par la céphalosporine et après son arrêt.

+ Cimétidine (à des doses ≥ 800 mg/j)

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique(di­minution de son métabolisme hépatique).

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par la cimétidine et 8 jours après son arrêt.

+ Cisapride

Augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par le cisapride et 8 jours après son arrêt.

+ Colchicine

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par la colchicine et 8 jours après son arrêt.

+ Colestyramine

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral (diminution de son absorptionintes­tinale).

Prendre la colestyramine à distance de l'anticoagulant oral (plus de2 heures, si possible).

+ Cyclines

Augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par la cycline et après son arrêt.

+ Danazol

Augmentation du risque hémorragique par effet direct sur la coagulationet/ou les systèmes fibrinolytiques.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par ledanazol et après son arrêt.

+ Econazole

Quelle que soit la voie d'administration de l'éconazole :

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par l'éconazole et après son arrêt.

+ Fibrates

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par l'association et 8 jours après son arrêt.

+ Fluconazole, itraconazole, voriconazole

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par l'azolé et 8 jours après son arrêt.

+ Fluoroquinolones (ofloxacine, péfloxacine, énoxacine, loméfloxacine,mo­xifloxacine, ciprofloxacine, lévofloxacine, norfloxacine)

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par la fluoroquinolone et après son arrêt.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) (voiesgénérale et rectale)

Impact éventuel de la corticothérapie sur le métabolisme del'anticoagulant oral et sur celui des facteurs de la coagulation.

Risque hémorragique propre à la corticothérapie (muqueuse digestive,fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à10 jours.

Lorsque l'association est justifiée, renforcer la surveillance : contrôlebiologique au 8ème jour, puis tous les 15 jours pendant la corticothérapie etaprès son arrêt.

Pour la méthylprednisolone (en bolus de 0,5 à 1 g) : augmentation del'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle de l'INR 2 à 4 jours après le bolus de méthylprednisolone ouen présence de tous signes hémorragiques.

+ Griséofulvine

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la griséofulvine.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par la griséofulvine et 8 jours après son arrêt.

+ Héparines de bas poids moléculaire et apparentés et héparines nonfractionnées (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique.

Lors du relais de l'héparine par l'anticoagulant oral, renforcer lasurveillance clinique.

+ Hormones thyroïdiennes : lévothyroxine, Iiothyronine sodique, thyroxines,ti­ratricol

Augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique(au­gmentation du métabolisme des facteurs du complexe prothrombique).

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral lors del'instauration du traitement d'une hypothyroïdie ou d'un surdosage en hormonesthyroïdi­ennes. Un tel contrôle n'est pas nécessaire chez les patients soustraitement thyroïdien substitutif stable.

+ Inhibiteurs de l'HMG CoA-réductase (atorvastatine, fluvastatine,ro­suvastatine, simvastatine)

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulan­t oral.

+ Macrolides (azithromycine, clarithromycine, dirithromycine, érythromycine,jo­samycine, midécamycine, roxithromycine, télithromycine,tro­léandomycine)

Augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par le macrolide et après son arrêt.

+ Mercaptopurine

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral à la mise enroute du traitement par l'immunosuppresseur (ou le cytotoxique) et aprèsson arrêt.

+ Névirapine, Efavirenz

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l'INR et adaptation éventuelle de la posologiede l'anticoagulan­t oral.

+ Nitro-5-imidazolés (métronidazole, ornidazole, secnidazole,ti­nidazole)

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragiquepar diminution de son métabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par ces imidazolés et 8 jours après leur arrêt.

+ Orlistat

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par l'orlistat et après son arrêt.

+ Paracétamol

En cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j pendant au moins4 jours, risque d'augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par le paracétamol et après son arrêt.

+ Pentoxifylline

Augmentation du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par la pentoxifylline et 8 jours après son arrêt.

+ Proguanil

Risque d'augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par le proguanil et après son arrêt.

+ Propafénone

Augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique. Mécanismeinvoqué : inhibition du métabolisme oxydatif de l'anticoagulan­t oral.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par la propafénone et après son arrêt.

+ Rifampicine

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral (augmentation de sonmétabolisme hépatique).

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par rifampicine et 8 jours après son arrêt.

+ Ritonavir et autres antiviraux à action directe

Variation de l'effet de l'anticoagulant oral, le plus souvent dans le sensd'une diminution.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par le ritonavir ou par un autre antiviral à action directe commeboceprevir, daclatasvir, dasabuvir, elbasvir, grazoprevir, ledipasvir,om­bitasvir, paritaprevir, simeprevir, sofosbuvir, velpatasvir.

+ Sucralfate

Diminution de l'absorption digestive de l'anticoagulan­t oral.

Prendre le sucralfate à distance de l'anticoagulant oral (plus de deuxheures si possible).

+ Sulfaméthoxazole, sulfafurazole, sulfaméthizol

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement anti-infectieux et 8 jours après son arrêt.

+ Tamoxifène

Risque d'augmentation de l'effet anticoagulant et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulan­t oral.

+ Tibolone

Augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par la tibolone et après son arrêt.

+ Tramadol

Risque d'augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par le tramadol et après son arrêt.

+ ViIoxazine

Augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par la viloxazine et après son arrêt.

+ Vitamine E ≥ 500 mg/j (alpha-tocophérol)

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par la vitamine E et après son arrêt.

+ Alcool

Variations possibles de l'effet anticoagulant : augmentation en casd'intoxication aiguë, diminution en cas d'alcoolisme chronique (métabolismeau­gmenté).

+ Antiagrégants plaquettaires

Augmentation du risque hémorragique.

+ Acide Acétylsalicylique à doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg parjour) en l'absence d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal.

Majoration du risque hémorragique.

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'anti­biotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines, qui imposent dans ces conditions de renforcer la surveillancede l'IN­R.

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections,à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulantsoraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé detraiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence descontrôles de l'INR.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

En raison des effets tératogènes, fœtotoxiques et néonatals de lafluindione, les femmes en âge de procréer doivent être pleinement informéesdes risques en cas d’exposition au cours de la grossesse, de la nécessitéd’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et d’anticiperun projet de grossesse afin de permettre le relais par une alternativethé­rapeutique plus sûre.

Grossesse

Chez l’humain, la fluindione passe le placenta et les concentration­splasmatiques observées chez le fœtus sont proches de celles de la mère.

Chez l’humain, l’exposition aux antivitamines K (dont PREVISCAN) pendantla grossesse entraîne une augmentation du risque des malformationscon­génitales majeures (embryopathie et fœtotoxicité), des hémorragiesfœtales et/ou néonatales et un risque accru d’avortement spontané et demortalité fœtale :

· un syndrome malformatif a été décrit dans environ 4 % à 7 % desgrossesses exposées entre 6 et 9 semaines d'aménorrhée. L’embryopathie àla fluindione se caractérise par une hypoplasie nasale, des ponctuationsé­piphysaires (chondrodysplasie ponctuée) et un retard de croissance (incluantun faible poids à la naissance).

· une fœtopathie cérébrale survient dans 1 à 2 % des casd’exposition au-delà de 9 semaines d'aménorrhée. Il s’agitprincipa­lement d’anomalies du système nerveux central et des yeux avecnotamment des microcéphalies, des hydrocéphalies, des agénésies du corpscalleux, des syndromes de Dandy-Walker, des atrophies corticales,cé­rébelleuses optiques. D’autres troubles neurologiques (retard mental,cécité, schizencéphalie) ont également été rapportés.

Par conséquent, PREVISCAN est contre-indiqué chez les femmes enceintes,excepté chez les femmes enceintes portant une valve cardiaque mécanique, quiprésentent un risque élevé de thromboembolie et pour lesquelles lesbénéfices potentiels de PREVISCAN peuvent l'emporter sur les risques (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Si PREVISCAN est utilisé pendant la grossesse ou en cas de découverte degrossesse pendant le traitement, la patiente doit être pleinement informée desrisques pour le fœtus et un diagnostic prénatal spécialisé (échographiquevoire IRM) adapté en fonction de la période d'exposition doit être instauré.En cas de poursuite d'antivitamines K pendant la grossesse, le passage àl'héparine s'impose à partir de la 36ème semaine d'aménorrhée.

L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par système organe et par fréquence,selon la règle suivante : très fréquent (>1/100, < 1/10) ; peufréquent (> 1/1 000, < 1/100) ; rare (> 1/10 000, < 1/1 000) ;très rare (< 1/10 000) et les fréquences indéterminées (qui ne peuventpas être estimées sur la base des données disponibles).

Les manifestations hémorragiques représentent la complication la plusfréquente du traitement. Des cas d’hémorragies fatales ont été rapportés.Toute structure anatomique peut en être le point de départ et/ou le siège :hémorragie ou hématome intracérébral, hématome du psoas, hémorragieintra-abdominale, hémorragie intra-articulaire.

Il peut s'agir également d'hémorragies non graves par exemple : hématome,épistaxis, gingivorragie.

Fréquence indéterminée : Embolies de cristaux de cholestérol (voirrubrique 4.4)

Manifestations immuno-allergiques

Des manifestations immuno-allergiques ont été rapportées, principalementdans les 6 premiers mois de traitement, imposant l’arrêt du traitement

Ces effets non dose-dépendants sont des complications plus rares que lesmanifestations hémorragiques. Les dérivés de l'indanédione peuvent induirechez certains patients des états d'hypersensibilité humorale ou cellulaire. Letableau clinique peut associer différents symptômes :

· œdème local, œdème de Quincke, prurit, urticaire,

· cytopénie par atteinte périphérique ou médullaire (Ieuco-neutropénie,voire agranulocytose, thrombopénie, exceptionnellement pancytopénie),

· insuffisance rénale par néphrite tubulo-interstitielle ou par atteinteglomé­rulaire secondaire à une vascularite allergique, des cas d’aggravation­sd’insuffisan­ce rénale pré-existante ont été rapportés ;

· augmentation des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines, voire hépatiteavérée le plus souvent mixte à prédominance cholestatique,

· rarement une dyspnée peut être le témoin d'une pneumopathiein­terstitielle,

· rarement vascularite cutanée volontiers très purpurique, stomatite,

· eczéma, éruption maculo-papuleuse, desquamante, vésiculo-bulleuse,pustu­leuse, pustulose exanthématique aigüe généralisée ;

· fièvre, hyperéosinophilie qui peuvent être isolées et constituerchacune le premier signe du développement d'un état d'hypersensibi­litémédicamen­teuse ou DRESS syndrome (« Drug Reaction with Eosinophilia andSystemic Symptoms » syndrome).

L'arrêt du traitement s'impose. Il est en règle générale suivi d'uneguérison sans séquelles. Il est contre-indiqué de ré-administrer un dérivéde l'indanédione (réaction croisée).

Indéterminée : diarrhée, accompagnée ou non de stéatorrhée.

Très rares : arthralgies isolées.

Rare : alopécie.

Rare : nécrose cutanée localisée peut-être en rapport avec un déficitcongénital en protéine C ou en son co-facteur la protéine S.

Affections congénitales, familiales et génétiques :

Malformations congénitales, autres anomalies du développement (voirrubriques 4.4 et 4.6).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Lors d'un traitement par AVK, la prise en charge d'un surdosage devra tenircompte de la demi-vie de la spécialité, de l'indication (en particulier en casde valve mécanique pour lesquelles une correction trop rapide est redoutée) etdes caractéristiques propres au malade (âge, risque hémorragique,co­morbidités, etc.). Les mesures de correction proposées sont progressivespour ne pas provoquer un risque de thrombose.

Dans le cadre de la prise en charge d'un surdosage asymptomatique, il estrecommandé de privilégier une prise en charge ambulatoire, si le contexte lepermet.

L'hospitalisation est préférable s'il existe un ou plusieurs facteurs derisque hémorragique individuel.

En cas de traitement par AVK avec un INR cible à 2,5 (fenêtre entre2 et 3).

· INR < 4 : pas de saut de prise, pas de vitamine K.

· 4 ≤ INR < 6 : saut d'une prise, pas de vitamine K.

· 6 ≤ INR < 10 : arrêt du traitement, 1 à 2 mg de vitamine K parvoie orale (1/2 à 1 ampoule buvable forme pédiatrique).

· INR ≥ 10 : arrêt du traitement, 5 mg de vitamine K par voie orale(1/2 ampoule buvable forme adulte).

En cas de traitement par AVK avec INR cible ≥ 3 (fenêtre 2,5 – 3,5 ou3 – 4,5)

· INR < 6 : pas de saut de prise, pas de vitamine K.

· 6 ≤ INR < 10 : saut d'une prise. Un avis spécialisé (ex :cardiologue si le patient est porteur d'une prothèse valvulaire mécanique) estrecommandé pour discussion d'un traitement éventuel par 1 à 2 mg devitamine K par voie orale (1/2 à 1 ampoule buvable forme pédiatrique).

· INR ≥ 10 : un avis spécialisé sans délai, ou une hospitalisation, estrecommandé.

Dans tous les cas :

· Un contrôle de l'INR doit être réalisé le lendemain.

· En cas de persistance d'un INR supra-thérapeutique, les attitudesprécé­demment décrites restent valables et doivent être reconduites.

· La cause du surdosage doit être identifiée et prise en compte dansl'adaptation éventuelle de la posologie.

· La surveillance ultérieure de l'INR doit se calquer sur cellehabituellement réalisée lors de la mise en route du traitement.

En cas d'hémorragie grave, la restauration d'une hémostase normale(objectif d'un INR au moins inférieur à 1,5) doit être réalisée dans undélai le plus bref possible, idéalement en quelques minutes.

Outre l'arrêt des AVK, il est recommandé d'administrer en urgence un CCP(concentrés de complexes prothrombiniques) en association à de la vitamine K(10 mg) par voie orale ou intraveineuse lente, quel que soit l'INR dedépart.

La réalisation d'un INR dans les 30 minutes suivant l'administration du CCPest recommandée.

En cas d'INR persistant > 1,5, un complément de dose de CCP, adapté àla valeur de l'INR suivant le RCP du médicament utilisé, est recommandé. Laréalisation d'un INR 6 à 8 heures plus tard, puis quotidiennement pendant lapériode critique, est recommandée.

L'administration de vitamine K peut être répétée toutes les12 heures.

Après un traitement par de fortes doses de vitamine K, un délai peut êtreobservé avant le retour de l'efficacité des anti-vitamines K. Si le traitementpar AVK doit être repris, il faudra envisager une période transitoire detraitement par héparine.

En cas d'intoxication en dehors d'un traitement par AVK, le niveau del'intoxication doit être évalué par le niveau de l'INR et par l'existenceéven­tuelle de complications hémorragiques.

L'INR doit être effectué plusieurs jours de suite (2 à 5 jours) entenant compte de la demi-vie prolongée de l'AVK absorbé. Dès que l'INR estmodifiée, la vitamine K permet de corriger l'effet anticoagulant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTITHROMBOTIQUES, code ATC : B01AA.

Les AVK interviennent au niveau de l'hépatocyte dans le mécanisme deréduction de la vitamine K. La vitamine K réduite est le cofacteur d'unecarboxylase qui convertit l'acide glutamique en acide y-carboxyglutami­que.Quatre facteurs de la coagulation (facteurs Il, VII, IX, X) et deux inhibiteurs(pro­téines C et S) possèdent des résidus y-carboxyglutamiques nécessaires àleur fixation sur des surfaces phospholipidiques qui catalysent leursinteractions. Ainsi, les AVK ont un effet anticoagulant indirect en empêchantla synthèse des formes actives de plusieurs facteurs de la coagulation.

Administrées per os, les AVK induisent une hypoprothrombinémie dans les36 à 72 heures.

La demi-vie des facteurs de la coagulation dépendant de la vitamine K variede 6 h (facteur VII, protéine C) à 2 ou 3 jours (facteurs X, Il). Aprèsadministration d’AVK, les premiers facteurs dont les activités diminuent sontceux dont la demi-vie est la plus courte, tandis que les derniers seront ceuxdont la demi-vie est la plus longue. C'est pourquoi l'équilibre d'un traitementpar AVK demande plusieurs jours.

L’action anticoagulante peut persister 3 à 4 jours après l’arrêt dutraitement.

La majorité des études cliniques disponibles avec la classe des AVK ontété effectuées avec la warfarine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La fluindione est absorbée rapidement par le tube digestif. Dans le plasma,elle est fortement liée à l'albumine (à 97 %). Seule la fraction libre estactive et métabolisée.

Le pourcentage de la forme libre peut être accru et le métabolismehé­patique peut être accéléré par induction enzymatique (voirrubrique 4.5).

La demi-vie de la fluindione est de l'ordre de 31 heures.

L'élimination est urinaire sous forme de produit pur ou d'un métabolitedégradé.

La fluindione traverse le placenta. Il existe un passage dans le laitmaternel.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de blé séché, lactose, talc, acide alginique, amidon de pomme deterre séché, acide stéarique, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C..

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

8, 30 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MERCK SANTE

37 RUE SAINT-ROMAIN

69008 LYON

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 311 831 1 2 : 8 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

· 34009 334 841 3 2 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 311 832 8 0 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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