PRIMALAN, sirop - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PRIMALAN, sirop

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méquitazine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....0.5 mg

Pour 1 ml de sirop.

Une cuillère-mesure de 2,5 ml contient 1,25 mg de méquitazine

Excipients à effet notoire :

Parahydroxybenzoate de méthyle(E218)­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...... 1mg

Parahydroxybenzoate de propyle(E216),­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.. 0.2mg

Saccharose...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............781,8 mg

Ethanol......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..... 9,45mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Sirop liquide de transparent à jaune pâle avec une odeur fruitée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des manifestations allergiques de l’adulte et del’enfant de plus de 2 ans :

· Rhinite allergique (saisonnière ou perannuelle),

· Conjonctivite,

· Urticaire

4.2. Posologie et mode d'administration

RESERVE A L'ADULTE ET A L'ENFANT DE PLUS DE 2 ANS.

Une cuillère-mesure de 2,5 ml contient 1,25 mg de méquitazine.

Adulte et adolescents (de plus de 40 kg de poids corporel et de plus de12 ans) La dose quotidienne est de 8 cuillères-mesure de 2,5 ml (1,25 mg)répartie en une ou deux prises par jour.

Enfants et adolescents (de moins de 40 kg de poids corporel et de moins de12 ans)

Entre 30 et 40 kg de poids pédiatrique (10–12 ans) : la dose quotidienneest de 1,25 mg/5kg/jour, soit entre 7,5 et 10 mg correspondant à1 cuillère-mesure/5 kg/jour, soit 6 à 8 cuillère-mesures par jour,réparties en une ou deux prises par jour.

Entre 20 et 30 kg de poids corporel (6–10 ans) : la dose quotidienne estde 1,25 mg/5 kg/jour, soit 5 à 7,5 mg correspondant à 1 cuillère-mesure/5kg/jour, soit 4 à 6 cuillère-mesures par jour, réparties en une ou deuxprises par jour.

Entre 10 et 20 kg de poids corporel (2–6 ans) : la dose quotidienne estde 1,25 mg/5 kg/jour, soit 2,5 à 5 mg correspondant à 1 cuillère-mesure/5kg/jour, soit 2 à 4 cuillère-mesures par jour, réparties en une ou deuxprises par jour.

Les données disponibles chez les enfants de 2–6 ans sont limitées.

En dessous de 2 ans : PRIMALAN sirop est contrindiqué chez les enfants demoins de 2 ans (voir rubrique 3).

Voie orale.

Il peut être souhaitable de privilégier les prises vespérales en raisond'un éventuel effet sédatif de la méquitazine chez certains sujets plussensibles (enfants, sujets âgés).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Enfant de moins de 2 ans,

· Allaitement,

· Traitement concomitant par un médicament connu pour allonger l'intervalleQT (voir rubrique 4.5.),

· Patients présentant un syndrome du QT long congénital,

· Patients ayant un allongement connu ou suspecté de l'intervalle QT ou undéséquilibre électrolytique, en particulier une hypokaliémie,

· Bradycardie cliniquement significative,

· Antécédents d’agranulocytose liés à la prise de phénothiazines,

· Risque de glaucome par fermeture de l'angle,

· Risque de rétention urinaire liée à des troublesurétro-prostatiques.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

PRIMALAN est un racémique dont l'énantiomère L (lévoméquitazine), amontré, lors d'une étude clinique spécifique avec électrocardio­gramme, unallongement significatif de l'intervalle QT, en particulier chez lemétaboliseur lent du cytochrome P-450 2 D6 (CYP2D6). L'utilisation de PRIMALANdoit, dans ces conditions, être prudente au-delà de dix jours en raison d'unrisque d'accumulation de l'énantiomère L (lévoméquitazine).

PRIMALAN doit être déconseillée chez les patients connus comme étant desmétaboliseurs lents du cytochrome P-450 2 D6 (CYP2D6) ou prenant desmédicaments inhibiteurs du CYP2D6 (paroxétine, fluoxétine, bupropion,dulo­xétine, terbinafine, cinacalcet) (voir rubrique 4.5). Par analogie avec lacinétique de la lévoméquitazine, des concentrations sanguines élevées chezces patients peuvent induire un risque d'allongement du QT

Compte tenu de ce risque, la prise de méquitazine avec la méthadone,certains neuroleptiques et certains antiparasitaires est déconseillée (voirrubrique 4.5).

La prise de ce médicament est déconseillée avec des boissons alcooliséeset des médicaments contenant de l’alcool (voir rubrique 4.5).

La prise de ce médicament est déconseillée avec l'oxybate de sodium, enraison du risque de majoration de la dépression du système nerveux central(Voir rubrique 4.5).

En cas de persistance ou d'aggravation des symptômes, la conduitethéra­peutique devra être réévaluée.

Des cas d'agranulocytoses ont été décrits avec les phénothiazines. Ilconvient d'avertir le patient qu'en cas d'apparition de fièvre ou d'uneinfection sous traitement, il doit rapidement consulter un médecin. En cas demodifications franches de l'hémogramme, le traitement devra êtreinterrompu.

Ce médicament contient :

· du « Parahydroxybenzoate » et peut provoquer des réactions allergiques(é­ventuellement retardées),

· du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patientsprésentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase.

1,20 vol% d'éthanol (alcool), c.-à-d. jusqu’ à 189 mg par dosejournalière, ce qui équivaut à 5 ml de bière, 2 ml de vin par dose.L’utilisation de ce médicament est dangereuse chez les sujets alcooliques etdoit être prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfantset les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou lesépileptiques.

La méquitazine doit être utilisée avec prudence :

· Chez le sujet âgé, du fait d'une plus grande sensibilité à lasédation,

· En cas d'insuffisance hépatique sévère, en raison du risque dediminution de la clairance et d'accumulation de la méquitazine,

· Chez les sujets épileptiques en raison de la possibilité d'abaissementdu seuil épileptogène connue avec les phénothiazines

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certainnombre de médicaments, antiarythmiques ou non.

L'hypokaliémie (voir médicaments hypokaliémiants) est un facteurfavorisant, de même que la bradycardie (voir médicaments bradycardisants) ouun allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments à l’origine de cet effet indésirable sont notamment desantiarythmiques de classes la et Ill, certains neuroleptiques. D’autresmolécules n’appartenant pas à ces classes sont également en causes. Pourl'érythromycine et la vincamine, seules les formes administrées par voieintraveineuse sont concernées par cette interaction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicamenttor­sadogène est contre-indiquée en règle générale.

Certains d'entre eux, en raison de leur caractère incontournable, fontexception à la règle, en étant seulement déconseillés avec les autrestorsadogènes. Il s'agit de la méthadone, des antiparasitaires (chloroquine,ha­lofantrine, luméfantrine, pentamidine), de l’arsénieux, del’hydroxychlo­roquine, de la méthadone, du crizotinib, du cotrimoxazole etdes neuroleptiques. Cependant, le citalopram, l'escitalopram, la dompéridone,l'hy­droxyzine et la pipéraquine ne suivent pas cet assouplissement et sontcontre-indiqués avec tous les torsadogènes, suite à un arbitrageeuropéen.

Médicaments torsadogènes (sauf antiparasitaires et neuroleptiques­susceptibles d'entraîner des torsades de pointes, les dérivés d’arsenic,l’hy­droxychloroqu­ine, le crizotinib, le cotrimoxazole et la méthadone, voir« associations déconseillées ») (voir rubrique 4.3) : bépridil, cisapride,dip­hémanil, disopyramide, dofétilide, dolasétron intraveineux, dompéridone,dro­nédarone,)

· Antiarythmiques de classe IA (par exemple, disopyramide, hydroquinidine,qu­inidine),

· Antiarythmiques de classe III (par exemple, amiodarone, dronédarone,so­talol),

· Certains antiparasitaires (exemple, pipéraquine,di­hydroartémisi­nine),

· Certains antibiotiques (par exemple, érythromycine par voieintraveineuse, moxifloxacin, spiramycine par voie intraveineuse),

· Certains antiémétiques (par exemple, dompéridone),

· Certains médicaments utilisés en cancérologie (par exemple,torémifene, vandetanib),

· Certains vasodilatateurs (par exemple, vincamine),

· Certains antidépresseurs (par exemple, citalopram, escitalopram,hy­droxyzine),

· Antihistaminiques (par exemple, mizolastine).

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes(chloro­quine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine) :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Si cela est possible, interrompre l'un des deux traitements.

Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT etsurveillance ECG monitorée.

+ Hydroxychloroquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (amisulpride,chlor­promazine, cyamémazine, dropéridol, fluphenazine, flupentixol,ha­lopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine,ser­tindole, sulpiride, tiapride, zuclopenthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Parce que PRIMALAN, sirop est principalement métabolisé par le CYP2D6, laprise concomitante de médicaments connus pour être des inhibiteurs puissantsde cette enzyme, tels que la paroxétine, fluoxétine, duloxétine ou lebupropion, cinacalcet, terbinafine, n’est pas recommandée (voirrubrique 4.4).

Le risque de majoration des effets indésirables de la méquitazine est dûà l’inhibition de son métabolisme

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de la méquitazine. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules etl'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Dérivés d’arsenic

Augmentation du risque d’arythmies ventriculaires, surtout de torsades depointe.

+ Cotrimoxazole (sulfaméthoxazole + triméthoprime)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Si l’association ne peut être évitée, contrôle clinique etélectrocardi­ographique régulier.

+ Crizotinib

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Si l’association ne peut être évitée, contrôle clinique etélectrocardi­ographique régulier.

+ Delamanid

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Si l’association ne peut être évitée, contrôle clinique etélectrocardi­ographique régulier.

+ Anagrelide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendant l'association.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol,mé­toprolol, nébivolol) et autres agents bradycardisants

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendant l'association.

+ Ciprofloxacine, lévofloxacine, norfloxacine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendant l'association.

+ Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, deslaxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et del'amphotéricine B (par voie intraveineuse))

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser unesurveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Ondansétron

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendant l'association.

+ Médicaments atropiniques et substances apparentées

Antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1atropiniques, antiparkinsoniens anticholinergiques, antispasmodiqu­esatropiniques, disopyramide, neuroleptiques phénothiaziniques ainsi queclozapine :

Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétentionurinaire, poussée aiguë de glaucome constipation, sécheresse de labouche, etc.

+ Autres médicaments dépresseurs du système nerveux central

Dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements desubstitution), neuroleptiques, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiquesautres que les benzodiazépines (par exemple le méprobamate), hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, antihypertenseurs centraux,baclofène et thalidomide

Majoration des effets dépresseurs du système nerveux central. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules etl'utilisation de machines.

+ Inhibiteur de la cholinestérase (donézépil, rivastigmine,ga­lantamine)

Risque possible de moindre efficacité de l’inhibiteur de lacholinestérase dû à l'effet antagoniste de la méquitazine sur le récepteurde l'acétylcholine. Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre deconclure concernant la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de laméquitazine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

Chez les nouveau-nés de mères traitées au long cours par de fortesposologies de médicaments anticholinergiques ont été rarement décrits dessignes liés aux propriétés atropiniques (distension abdominale, iléusméconial, retard à l'émission du méconium, difficulté de la mise en routede l'alimentation, tachycardie, troubles neurologiques…).

Compte-tenu de ces données, l'utilisation de PRIMALAN n'est pas recommandéependant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas decontraception.

Si l'administration de ce médicament a eu lieu en fin de grossesse, ilsemble justifié d'observer une période de surveillance des fonctionsneuro­logiques et digestives du nouveau-né.

Le passage de la méquitazine/ses métabolites dans le lait maternel n'estpas connu.

Compte tenu des possibilités de sédation ou d'excitation paradoxale dunouveau-né, et des risques d'apnée du sommeil évoqués avec lesphénothiazines, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peutêtre exclu.

La méquitazine est contre-indiquée en cas d'allaitement.

Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre deconclure concernant la toxicité sur la fertilité chez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PRIMALAN a une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

L'attention est appelée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi dece médicament, surtout en début de traitement.

Ce phénomène est accentué par la prise de boissons alcoolisées ou demédicaments contenant de l'alcool.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés selon la classification de systèmesd’organes MedDRA en fonction de leur fréquence, selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, une surveillance symptomatique générale, avecmonitorage cardiaque, incluant intervalle QT et rythme cardiaque pendant48 heures, est recommandée.

Risque de convulsions, surtout chez le nourrisson et l'enfant.

Troubles de la conscience, coma.

Traitement symptomatique en milieu spécialisé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIHISTAMINIQUE A USAGE SYSTEMIQUE, codeATC : R06AD07.

La méquitazine est un antihistaminique H1 phénothiazinique qui secaractérise par :

· Un effet sédatif d'origine histaminergique et adrénolytique centrale,qui est moindre que celui des autres antihistaminiques H1 de premièregénération. L'absence de sédation a été mise en évidence à la dose de5 mg sur un effectif limité de volontaires sains. Elle pourrait ne pas sevérifier chez certains sujets plus sensibles (enfants, sujets âgés). Laméquitazine est habituellement non sédative à la posologie de 5 mg, mais lamarge thérapeutique est faible, car elle est sédative à 10 mg.

· Un effet anticholinergique à l'origine d'effets indésirablespé­riphériques : Les antihistaminiques ont en commun la propriété des'opposer, par antagonisme compétitif aux effets de l'histamine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La méquitazine est rapidement absorbée dans le tractusgastro-intestinal.

Le volume apparent de distribution a une valeur élevée, traduisant unetrès forte diffusion de la méquitazine vers les milieux extravasculaires

La biotransformation constitue la voie d'élimination essentielle duproduit.

In vitro, la méquitazine subie une hydroxylation par les microsomes du foiechez l’homme. Les CYP2D6 et CYP3A4 catalysent de façon majoritaire lemétabolisme in vitro de la méquitazine en métabolites hydroxylés etS-oxydés respectivement.

In vivo, la méquitazine est le principal composant circulant, lesmétabolites hydroxylés et S-oxydés sont quantifiés approximativement 9 foismoins après administration de doses répétées.

La demi-vie apparente d'élimination, après prise en dose unique, estd’environ 25 heures.

L'excrétion de la méquitazine et de ses métabolites se fait principalementpar voie biliaire. L'excrétion urinaire de la méquitazine inchangée est trèsfaible.

In vitro, la méquitazine présent une activité inhibitrice puissante duCYP2D6 (IC50 moyen d’environ 2,5 µM). Il n’y a pas de preuved’inhibition du CYP3A4 (IC50 > 50 µM).

5.3. Données de sécurité préclinique

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide ascorbique, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxyben­zoatede propyle (E216), essence soluble de mandarine, saccharose liquide, eaupurifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

24 mois à l’abri de la lumière

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

60 ml en flacon (verre teinté) fermé par un bouchon à vis sécuritéenfant avec une cuillère-mesure de 2,5 ml.

120 ml en flacon (verre teinté) fermé par un bouchon à vis sécuritéenfant avec une cuillère-mesure de 2,5 ml.

125 ml en flacon (verre teinté) fermé par un bouchon à vis sécuritéenfant avec une cuillère-mesure de 2,5 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PIERRE FABRE MEDICAMENT

Les Cauquillous

81500 Lavaur

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 32636808 : 60 ml en flacon (verre teinté) fermé par un bouchonà vis sécurité enfant + cuillère-mesure

· 34009 34734663 : 120 ml en flacon (verre teinté) fermé par un bouchonà vis sécurité enfant + cuillère-mesure

· 34009 36273085 : 125 ml en flacon (verre teinté) fermé par un bouchonà vis sécurité enfant + cuillère-mesure

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page