PRIMOVIST 0,25 mmol/mL, solution injectable en seringue préremplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PRIMOVIST 0,25 mmol/mL, solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL contient 0,25 mmol de gadoxétate disodique (Gd-EOB-DTPAdisodique), l’équivalent de 181,43 mg de gadoxétate disodique.

1 seringue préremplie de 5,0 mL contient 907 mg de gadoxétatediso­dique,

1 seringue préremplie de 7,5 mL contient 1361 mg de gadoxétatediso­dique,

1 seringue préremplie de 10,0 mL contient 1814 mg de gadoxétatediso­dique.

Excipient(s) à effet notoire : 11,7 mg de sodium/mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue préremplie.

Liquide limpide, incolore à jaune pâle, exempt de particules visibles.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PRIMOVIST est indiqué pour la détection de lésions hépatiques focales etfournit des informations sur la nature des lésions en séquences pondérées enT1 en imagerie par résonance magnétique (IRM).

PRIMOVIST doit être utilisé uniquement lorsque le diagnostic estnécessaire et que ce diagnostic ne peut être obtenu au moyen d’une imageriepar résonance magnétique (IRM) sans rehaussement de contraste, et lorsqu’uneimagerie en phase retardée est nécessaire.

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement, au moyen d’uneadministration intraveineuse.

4.2. Posologie et mode d'administration

PRIMOVIST est une solution aqueuse, prête à l’emploi, destinée à êtreadministrée non diluée sous forme d’une injection intraveineuse en bolusavec un débit d’environ 2 mL/s. Après l’injection du produit decontraste, la canule/ligne intraveineuse doit être rincée avec une solutionsaline stérile à 9 mg/mL (0,9 %).

Pour des informations détaillées sur l’imagerie, voir rubrique 5.1.

Pour des instructions supplémentaires, voir rubrique 6.6.

La dose la plus faible permettant un rehaussement de contraste suffisant àdes fins diagnostiques doit être utilisée. La dose doit être calculée enfonction de la masse corporelle du patient et ne doit pas dépasser la doserecommandée par kilogramme de masse corporelle, détaillée dans cetterubrique.

La dose recommandée de PRIMOVIST est :

Adultes

0,1 mL de PRIMOVIST par kg de masse corporelle.

Utilisation répétée

Aucune information clinique n’est disponible quant à l’utilisation­répétée de PRIMOVIST.

Insuffisants rénaux

L’administration de PRIMOVIST doit être évitée chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min/1,73 m²) etchez les patients en période périopératoire de transplantation hépatique,sauf si les informations diagnostiques sont indispensables et ne peuvent êtreobtenues au moyen d’une IRM sans rehaussement du contraste (voir rubrique4.4). Si l’administration de Primovist ne peut être évitée, la dose ne doitpas excéder 0,025 mmol/kg de masse corporelle. Ne pas administrer plus d’unedose au cours de l’examen IRM. En raison du manque d’information sur lesadministrations répétées, les injections de PRIMOVIST ne doivent pas êtreréitérées sauf si l’intervalle entre les injections est d’au moins7 jours.

Insuffisants hépatiques

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de PRIMOVIST n’ont pas été établieschez les patients de moins de 18 ans. Les données actuellement disponiblessont présentées à la rubrique 5.1.

Population âgée (65 ans et plus)

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. PRIMOVIST doit êtreutilisé avec prudence chez les patients âgés (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les mesures de sécurité habituelles concernant l’IRM doivent êtrerespectées, par exemple l’exclusion des patients porteurs de stimulateurscar­diaques ou d’implants ferromagnétiques.

Les examens diagnostiques nécessitant l’utilisation de produits decontraste doivent être effectués sous la direction d’un médecin disposantde la formation nécessaire et d’une connaissance approfondie de l’examen àréaliser.

Après l’injection, le patient doit être gardé en observation pendant aumoins 30 minutes, car l’expérience avec les produits de contraste montre quela majorité des effets indésirables surviennent au cours de cettepériode.

Altération de la fonction rénale

Avant l’administration de PRIMOVIST, il est recommandé de procéder à desexamens de laboratoire chez tous les patients afin de rechercher une altérationde la fonction rénale.

Des cas de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été rapportésaprès l’utilisation de certains produits de contraste contenant du gadoliniumchez des patients présentant une insuffisance rénale sévère aiguë ouchronique (DFG < 30 mL/min/1,73 m²). Les patients devant bénéficierd’une transplantation hépatique sont particulièrement à risque, carl’incidence de l’insuffisance rénale aiguë est élevée dans ce groupe.Étant donné qu’il est possible que des cas de FSN surviennent avecPRIMOVIST, l’administration de ce produit doit être évitée chez lespatients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les patientsdurant la période périopératoire d’une transplantation hépatique, sauf siles informations diagnostiques sont indispensables et ne peuvent être obtenuesau moyen d’une IRM sans rehaussement du contraste.

La réalisation d’une hémodialyse peu de temps après l’administrationde PRIMOVIST pourrait faciliter l’élimination de ce produit de l’organisme.Il n’est pas établi que l’instauration d’une hémodialyse puisseprévenir ou traiter la FSN chez les patients qui ne sont pas déjàhémodialysés.

Sujets âgés

L’élimination rénale du gadoxétate pouvant être altérée chez le sujetâgé, il est particulièrement important de rechercher tout éventueldysfon­ctionnement rénal chez les sujets âgés de 65 ans et plus.

Patients présentant une affection cardiovasculaire

PRIMOVIST doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant desproblèmes cardiovasculaires sévères, car les données disponibles à ce joursont limitées.

PRIMOVIST ne doit pas être utilisé chez les patients présentant unehypokaliémie non corrigée.

PRIMOVIST doit être utilisé avec une prudence particulière chez lespatients :

– présentant un syndrome du QT long congénital connu ou ayant unantécédent familial de syndrome du QT long congénital ;

– ayant présenté des arythmies antérieures lors de la prise demédicaments connus pour allonger la repolarisation cardiaque ;

– qui prennent actuellement un médicament connu pour allonger larepolarisation cardiaque, tel que les antiarythmiques de classe III (Amiodaroneet Sotalol par exemple).

Chez certains patients, PRIMOVIST peut provoquer un allongement transitoirede l’intervalle QT (voir rubrique 5.3).

Hypersensibilité

Des réactions de type allergique, y compris un choc, sont des événementsrares qui peuvent survenir après l’administration de produits de contrastepour IRM à base de gadolinium. La plupart de ces réactions surviennent dans lademi-heure qui suit l’administration des produits de contraste. Néanmoins,comme avec d’autres produits de contraste de cette classe, des réactionsretardées peuvent survenir dans de rares cas après plusieurs heures, voireplusieur­s jours.

Il est impératif d’avoir à disposition le traitement médicamenteux­nécessaire à la prise en charge de réactions d’hypersensibilité ; il fautégalement être prêt pour la mise en place immédiate de mesuresd’urgence.

Le risque de développer des réactions d’hypersensibilité est augmentéen cas :

· de réaction antérieure à des produits de contraste ;

· d’antécédents d’asthme bronchique ;

· d’antécédents de troubles allergiques.

Chez les patients présentant un terrain allergique (en particulier ceux quiprésentent l’un des antécédents mentionnés ci-dessus), la décisiond’utiliser PRIMOVIST ne doit être prise qu’après une évaluationpar­ticulièrement attentive du rapport bénéfice/risque.

Les réactions d’hypersensibilité peuvent être plus intenses chez lespatients sous bêtabloquants, en particulier en présence d’asthme bronchique.Il convient de tenir compte du fait que les patients sous bêtabloquants peuventêtre réfractaires au traitement standard des réactions d’hypersensibi­litépar des bêta-agonistes.

Il convient d’arrêter immédiatement l’injection du produit de contrasteen cas de survenue de réaction d’hypersensibilité.

Intolérance locale

L’administration intramusculaire peut entraîner des réactionsd’in­tolérance locales, notamment de la nécrose focale, et doit parconséquent être strictement évitée (voir rubrique 5.3).

Accumulation dans l’organisme

Après administration de gadoxétate disodique, le gadolinium peut êtreretenu dans le cerveau et dans d’autres tissus de l’organisme (os, foie,reins, peau) et peut provoquer une augmentation dose-dépendante del’intensité du signal pondéré en T1 dans le cerveau, en particulier dans lenoyau denté, le globus pallidus et le thalamus. Les conséquences cliniquessont inconnues. Les avantages diagnostiques possibles de l’utilisation degadoxétate disodique chez les patients qui nécessiteront des examensrépétés doivent être évalués au regard du risque potentiel de dépôt degadolinium dans le cerveau et dans d’autres tissus.

Excipients

Ce médicament contient 11,7 mg de sodium par mL, équivalent à 0,585 % del’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS, qui est de 2 g de sodiumpour un adulte, (4,1 % (82 mg) sur la base de la quantité administrée chezune personne qui pèse 70 kg). La posologie est de 0,1 mL par kg de massecorporelle.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le transport du gadoxétate au foie pouvant être médié par destransporteurs OATP, il ne peut pas être exclus que des puissants inhibiteursdes OATP puissent induire des interactions médicamenteuses qui réduisentl’effet du contraste au niveau hépatique. Toutefois, aucune donnée cliniquen’a été présentée pour étayer cette hypothèse.

Une étude d’interaction chez des sujets sains a démontré quel’administration concomitante d’érythromycine n’avait pas d’influenceni sur l’efficacité ni sur la pharmacocinétique de PRIMOVIST. Aucune autreétude d’interaction clinique, portant sur d’autres médicaments, n’aété réalisée.

Interférence chez les patients ayant un taux élevé de bilirubine ou deferritine

Des taux élevés de bilirubine ou de ferritine sont susceptibles de réduirel’effet de contraste hépatique de PRIMOVIST (voir rubrique 5.1).

Interférence avec des tests diagnostiques

Le dosage du fer sérique par des méthodes complexométriques (par exemplela méthode de complexation par la ferrocine) peut fournir des valeurs erronéesjusqu’à 24 heures après l’examen avec PRIMOVIST en raison de la présencede l’agent complexant libre dans la solution de produit de contraste

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de donnés sur l’utilisation du gadoxétate chez la femmeenceinte. Les études effectuées chez l’animal ont montré une toxicité surla reproduction après des doses élevées réitérées (voir rubrique 5.3).PRIMOVIST ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que lasituation clinique de la patiente ne nécessite l’administration dugadoxétate.

Les produits de contraste contenant du gadolinium sont excrétés dans lelait maternel en très petites quantités (voir rubrique 5.3). Aux dosescliniques, aucun effet n’est attendu chez le nourrisson en raison de la faiblequantité excrétée dans le lait et de la faible absorption intestinale. Lemédecin et la mère allaitante doivent décider s’il faut poursuivrel’a­llaitement ou le suspendre pendant les 24 heures suivantl’admi­nistration de PRIMOVIST.

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas montré une diminution dela fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PRIMOVIST n’a pas d’influence sur l’aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le profil général de tolérance de PRIMOVIST repose sur des donnéesportant sur plus de 1900 patients inclus dans les études cliniques, ainsi quesur celles recueillies depuis la commercialisation.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (³ 0,5 %) chez lespatients recevant PRIMOVIST sont : nausées, céphalées, sensations de chaleur,hyper­tension artérielle, douleurs dorsales et sensations vertigineuses.

L’effet indésirable le plus grave observé chez les patients recevantPrimovist est le choc anaphylactique.

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes retardées ont étéobservées plusieurs heures, voire plusieurs jours après l’administration dePRIMOVIST.

La plupart des effets indésirables ont été transitoires et d’intensitélégère à modérée.

Les effets indésirables observés avec PRIMOVIST sont présentés dans letableau ci-dessous. Ils sont présentés selon la classification système-organe(MedDRA, version 12.1). Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pourdécrire un effet indésirable donné et ses synonymes, ainsi que les affectionsappa­rentées.

Les effets indésirables issus des données des essais cliniques sontclassés par catégorie de fréquence. Les fréquences sont définies selon laconvention suivante : fréquent : ³ 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : ≥1/1000 à < 1/100 ; rare : ³ 1/10 000 à < 1/1000. Les effetsindésirables observés uniquement depuis la commercialisation et dont lafréquence ne peut être estimée, sont présentés dans la colonne intitulée« Fréquence indéterminée ».

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables issus des données des essais cliniques ourapportés en période post-commercialisation chez les patients traités parPRIMOVIST

* Des cas d’issue fatale et/ou mettant en jeu le pronostic vital ont étésignalés. Ces signalements ont été reçus depuis la commercialisation.

Prurit (prurit généralisé, prurit oculaire)

Les réactions au site d’injection (diverses formes) comprennent les termessuivants : extravasation, sensation de brûlure, sensation de froid, irritationet douleur au site d’injection.

Description de certains effets indésirables

Des perturbations des résultats d’examens biologiques telles que :élévation du fer sérique, élévation de la bilirubine, élévation destransaminases hépatiques, diminution de l’hémoglobine, élévation del’amylase, leucocyturie, hyperglycémie, élévation de l’albumine urinaire,hypo­natrémie, élévation des phosphates inorganiques, diminution desprotéines sériques, leucocytose, hypokaliémie et élévation de la LDH ontété signalées lors des essais cliniques. Des ECG ont été réalisés àintervalles réguliers au cours des études cliniques et un allongementtran­sitoire de l’intervalle QT a été observé chez certains patients sansaucun événement clinique indésirable associé.

Des cas de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été signalés avecd’autres produits de contraste contenant du gadolinium (voirrubrique 4.4)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été signalé et aucun symptôme n’a pu êtreconstaté.

Des doses uniques de PRIMOVIST allant jusqu’à 0,4 mL/kg (0,1 mmol/kg) demasse corporelle ont été bien tolérées.

Une dose de 2,0 mL/kg (0,5 mmol/kg) de masse corporelle a été étudiéechez un nombre limité de patients lors des essais cliniques et, chez cespatients, il a été observé une fréquence accrue d’événementsin­désirables, mais aucun nouvel effet indésirable n’a été observé.

En cas de surdosage excessif involontaire, le patient doit être doit fairel'objet d'une surveillance attentive incluant une surveillance cardiaque. Dansce cas, des allongements de l’intervalle QT pourraient être induits (voirrubrique 5.3).

PRIMOVIST peut être éliminé par hémodialyse. Toutefois, il n’est pasdémontré que l’hémodialyse soit adaptée à la prévention de la fibrosesystémique néphrogénique (FSN).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : produits de contraste paramagnétiqu­es,code ATC : V08CA10.

PRIMOVIST est un produit de contraste paramagnétique pour l’imagerie parrésonance magnétique (IRM).

Son effet de rehaussement du contraste est dû au gadoxétate (Gd-EOB-DTPA),un complexe ionique composé de gadolinium (III) et du dérivé éthoxybenzylede l’acide penta-acétique diéthylènetriamine (EOB-DTPA).

Lorsque des séquences pondérées en T1 sont utilisées dans l’imageriepar résonance magnétique des protons, le raccourcissement induit par les ionsgadolinium du temps de relaxation du réseau de spin des noyaux atomiquesexcités induit une augmentation de l’intensité du signal et, parconséquent, une augmentation du contraste de l’image de certains tissus.

Le gadoxétate disodique entraîne un raccourcissement distinct des temps derelaxation, même à faibles concentrations. À un pH de 7, un champ magnétiqued’une force de 0,47 T et une température de 40 °C, la relaxivité(r1) – déterminée sur la base de l’influence sur le temps de relaxationdu réseau de spin (T1) de protons dans le plasma – est d’environ8,18 l/mm­ol/s et la relaxivité (r2) – déterminée sur la base del’influence sur le temps de relaxation spin-spin (T2) – est d’environ8,56 l/mm­ol/s. À 1,5 T et 37 °C, les relaxivités respectives dans leplasma sont r1 = 6,9 l/mmol/s et r2 = 8,7 l/mmol/s. La relaxivité présenteune légère dépendance inverse à la force du champ magnétique.

L’EOB-DTPA forme un complexe stable avec l’ion gadoliniumpara­magnétique, avec une stabilité thermodynamique extrêmement élevée (logKGdl = 23,46). Le complexe Gd-EOB-DTPA est un composé hydrophile fortementhydro­soluble avec un coefficient de partition entre le n-butanol et le tampon àun pH de 7,6 d’environ 0,011.

En raison de sa portion éthoxybenzyle lipophile, le gadoxétate disodiqueprésente un mode d’action biphasique : d’abord la distribution dansl’espace extracellulaire après l’injection en bolus, puis la capturesélective par les hépatocytes. La relaxivité r1 dans le tissu hépatique estde 16,6 l/mmol/s (à 0,47 T), ce qui entraîne une augmentation del’intensité du signal du tissu hépatique. Le gadoxétate disodique estensuite excrété dans la bile.

Les lésions dépourvues de fonction hépatocytaire ou ne présentant plusqu’une fonction minime des hépatocytes (kystes, métastases, la majorité descarcinomes hépatocellulaires) n’accumuleront pas PRIMOVIST. Les carcinomeshépa­tocellulaires bien différenciés peuvent contenir des hépatocytesfon­ctionnels et peuvent présenter un certain rehaussement au cours de la phased’imagerie des hépatocytes. Par conséquent, des informations cliniquessupplé­mentaires sont nécessaires pour étayer l’exactitude dudiagnostic.

Aux concentrations cliniquement pertinentes, la substance ne présente pasd’interaction inhibitrice significative avec les enzymes.

Après injection en bolus de PRIMOVIST, l’imagerie dynamique au cours desphases artérielle, portoveineuse et d’équilibre utilise les différentsschémas temporels de rehaussement entre les différentes lésions hépatiquescomme base pour la caractérisation radiologique des lésions.

Le rehaussement du parenchyme hépatique au cours de la phase hépatocytaire­facilite l’identification du nombre, la distribution segmentaire, lavisualisation et la délimitation des lésions hépatiques, améliorant ainsi ladétection des lésions. Les différents schémas du rehaussement ducontraste/de la diminution du contraste des lésions hépatiques complètent lesinformations de la phase dynamique.

La phase tardive (hépatocytaire) peut être étudiée 20 minutes aprèsinjection, avec une fenêtre de visualisation d’une durée d’au moins120 minutes. Les résultats d’efficacité diagnostique et technique desétudes cliniques montrent une petite amélioration 20 minutes après injectionpar rapport à ceux obtenus 10 minutes après injection.

La fenêtre de visualisation est réduite à 60 minutes chez les patientssous hémodialyse et chez les patients présentant un taux de bilirubine élevé(> 3 mg/dl).

L’excrétion hépatique de PRIMOVIST entraîne un rehaussement du contrastedes structures biliaires.

Les caractéristiques physico-chimiques de la solution prête à l’emploide PRIMOVIST sont les suivantes :

Une étude observationnelle a été menée chez 52 patients pédiatriquesâgés de > 2 mois et de < 18 ans. Une IRM du foie rehaussée parPRIMOVIST a été prescrite chez les patients afin d’évaluer des lésionshépatiques focales avérées ou suspectées. Des données diagnostiques­complémentaires ont été obtenues lors de la comparaison entre, d’une part,les données combinées issues des IRM du foie rehaussées et non rehaussées,et d’autre part, les IRM non rehaussées uniquement. Des événementsindé­sirables graves ont été rapportés. Cependant, aucun de ces événementsindé­sirables n’a été considéré comme lié à PRIMOVIST parl’investigateur. En raison de la nature rétrospective et de la petite taillede l’effectif de l’étude, aucune conclusion définitive ne peut êtretirée concernant l’efficacité et la sécurité dans cette population.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intraveineuse, le profil de concentration en fonctiondu temps du Gd-EOB-DTPA se caractérisait par une diminutionbi-exponentielle.

Le Gd-EOB-DTPA se distribue dans l’espace extracellulaire (volume dedistribution à l’état d’équilibre d’environ 0,21 l/kg).

La substance ne se lie que faiblement aux protéines (moins de 10 %).

Le composé ne diffuse que faiblement au travers de la barrièreplacen­taire.

Le gadoxétate disodique est un produit de contraste gadoliné linéaire. Desétudes ont montré qu’après exposition aux produits de contraste gadolinés,le gadolinium est retenu dans l’organisme. Ceci inclut une rétention dans lecerveau et dans d’autres tissus et organes. Avec les produits de contrastegadolinés linéaires, cela peut provoquer une augmentation dose-dépendante del’intensité du signal pondéré en T1 dans le cerveau, en particulier dans lenoyau denté, le globus pallidus et le thalamus. L’intensité du signalaugmente et les données non cliniques montrent que du gadolinium est libérédes produits de contraste gadolinés linéaires.

Le gadoxétate disodique n’est pas métabolisé.

Le Gd-EOB-DTPA est éliminé en proportion équivalente par les voies rénaleet hépatobiliaire. La demi-vie du Gd-EOB-DTPA est de l’ordre de 1,0 heure.Sa pharmacocinétique est linéaire en fonction de la dose jusqu’à une dosede 0,4 mL/kg (100 micromoles/kg).

Une clairance sérique totale (Cltot) d’environ 250 mL/min a étéobservée, tandis que la clairance rénale (Clr) correspond à environ120 mL/min.

Population âgée (65 ans et plus)

En raison des modifications physiologiques de la fonction rénale liées àl’âge, la clairance plasmatique du gadoxétate disodique diminuait de210 mL/min chez des sujets non âgés à 163 mL/min chez les sujets âgés de65 ans ou plus. La demi-vie terminale et l’exposition systémique étaientsupérieures chez les patients âgés (2,3 h et 197 µmol*h, contre 1,6 h et153 µmol*h, respectivement). L’excrétion rénale était complète après24 h chez tous les sujets, sans différence entre les sujets sains âgés etnon âgés.

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère et modérée,il a été observé une augmentation légère à modérée de la concentration­plasmatique, de la demi-vie et de l’excrétion urinaire, ainsi qu’uneréduction de l’excrétion hépatobiliaire, par rapport à des individus ayantune fonction hépatique normale. Toutefois, aucune différence cliniquementper­tinente en ce qui concerne le rehaussement du signal hépatique n’a étéobservée.

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, enparticulier chez ceux présentant des taux de bilirubine sérique anormalementélevés (> 3 mg/dl), l’aire sous la courbe (ASC) était plus élevée à259 µmol*h/l, contre 160 µmol*h/l dans le groupe témoin. La demi-vied’élimination était plus élevée à 2,6 h, contre 1,8 h dans le groupetémoin. L’excrétion hépatobiliaire était nettement plus faible, jusqu’à5,7 % de la dose administrée, et le rehaussement du signal hépatique étaitréduit chez ces patients.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, l’ASC étaitplus élevée d’un facteur 6, jusqu’à environ 903 µmol*h/l tandis que lademi-vie terminale était allongée jusqu’à environ 20 h. L’hémodialyse­accélère la clairance du gadoxétate disodique (voir rubrique 4.4). Au coursd’une séance de dialyse d’une durée d’environ 3 heures en moyenne,environ 30 % de la dose de gadoxétate disodique ont été éliminés parhémodialyse démarrée 1 heure après l’injection. En plus de la clairancepar hémodialyse, une fraction significative de la dose de gadoxétateadmi­nistrée est excrétée par voie biliaire chez ces patients, commedémontré par une récupération moyenne d’environ 50 % dans les fèces dansles 4 jours (extrêmes : 24,6 % – 74,0 %, n=6 patients).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues d’études conventionnelles de toxicitéaiguë et subchronique, de génotoxicité et de potentiel de sensibilisation parcontact ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme.

Sécurité cardiaque

Chez le chien conscient en télémétrie, il a été observé un allongementfaible et transitoire de l’intervalle QT à la dose testée la plus élevéede 0,5 mmol/kg, ce qui signifie 20 fois la dose chez l’homme. Sur lesmuscles papillaires isolés du cobaye, les concentrations élevées de Gd-EOB-DTPA bloquaient le canal HERG et allongeaient la durée du potentield’action. Cela indique que PRIMOVIST pourrait éventuellement provoquer unallongement de l’intervalle QT en cas de surdosage.

Aucune particularité n’a été mise en évidence lors des études desécurité pharmacologique dans d’autres systèmes d’organes.

Toxicité sur la reproduction et la lactation

Lors d’une étude d’embryotoxicité chez le lapin, un nombre accru depertes post-implantation et un taux d’avortements plus élevé ont étéconstatés après administration réitérée de 2,0 mmol/kg de Gd-EOB-DTPA, cequi représente 25,9 fois (sur la base de la surface corporelle) ou environ80 fois (sur la base de la masse corporelle) la dose recommandée chezl’homme.

Chez des rates allaitantes, moins de 0,5 % de la dose administrée par voieintraveineuse (0,1 mmol/kg) de gadoxétate marqué radioactivement étaitexcrété dans le lait maternel. Chez les rats, l’absorption après uneadministration orale était très faible, à 0,4 %.

Données chez l’animal juvénile

Aucune différence qualitative n’a été observée au niveau des résultatsdes études de toxicité à dose unique et à doses répétées chez le ratnouveau-né et jeune par rapport au rat adulte, mais les rats jeunes étaientcependant plus sensibles.

Tolérance locale

Des réactions d’intolérance locales ont été observées uniquementaprès administration intramusculaire de Gd-EOB-DTPA.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Caloxétate trisodique

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Trométamol

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

5 ans (seringue préremplie en verre).

3 ans (seringue préremplie en plastique).

Ce médicament doit être utilisé immédiatement après ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Seringues en verre : seringues préremplies de 10 mL constituées d’uncylindre en verre siliconé incolore de type I (Ph. Eur), d’un bouchon àpiston en élastomère chlorobutyle siliconé, d’un capuchon pour embout encaoutchouc élastomère chlorobutyle, d’un adaptateur Luer Lock en polysulfoneet d’un capuchon de sécurité en polypropylène.

Seringues en plastique : seringues préremplies de 10 mL constituées d’uncylindre en plastique (polymère de cyclo-oléfine) incolore avec un opercule deprotection en élastomère thermoplastique, fermées avec un bouchon de pistonen bromobutyle siliconé.

Tailles des conditionnements :

1, 5 et 10 × 5 mL (en seringue préremplie de 10 mL)

1, 5 et 10 × 7,5 mL (en seringue préremplie de 10 mL) (uniquementen ve­rre)

1, 5 et 10 × 10 mL (en seringue préremplie de 10 mL)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Inspection

Ce médicament est une solution limpide, incolore à jaune pâle. Elle doitêtre examinée visuellement avant son utilisation.

PRIMOVIST ne doit pas être utilisé en cas de changement majeur de lacouleur, en présence de particules ou si le conditionnement est endommagé.

Manipulation

La seringue préremplie doit être retirée de la boîte et préparée pourl’injection immédiatement avant l’examen.

Le capuchon doit être enlevé de la seringue préremplie immédiatementavant l’utilisation.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

L’étiquette détachable de traçabilité placée sur les seringuesprérem­plies doit être collée dans le dossier du patient afin de permettre latraçabilité du produit de contraste à base de gadolinium utilisé. La doseadministrée doit également être enregistrée. En cas d’utilisation dedossier médical électronique, le nom du produit, le numéro de lot et la doseadministrée doivent être enregistrés dans le dossier du patient.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE SAS

220, AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 108 2 6 : 5 mL en seringue préremplie (verre). Boîtede 1.

· 34009 302 108 3 3 : 5 mL en seringue préremplie (plastique). Boîtede 1.

· 34009 302 108 4 0 : 7.5 mL en seringue préremplie (verre). Boîtede 1.

· 34009 302 108 5 7 : 10 mL en seringue préremplie (verre). Boîtede 1.

· 34009 302 108 6 4 : 10 mL en seringue préremplie (plastique). Boîtede 1.

· 34009 550 743 4 2 : 5 mL en seringue préremplie (verre). Boîtede 5.

· 34009 550 743 5 9 : 5 mL en seringue préremplie (verre). Boîtede 10.

· 34009 550 743 7 3 : 5 mL en seringue préremplie (plastique). Boîtede 5.

· 34009 550 743 8 0 : 5 mL en seringue préremplie (plastique). Boîtede 10.

· 34009 550 743 9 7 : 7.5 mL en seringue préremplie (verre). Boîtede 5.

· 34009 550 744 0 3 : 7.5 mL en seringue préremplie (verre). Boîtede 10.

· 34009 550 744 1 0 : 10 mL en seringue préremplie (verre). Boîtede 5.

· 34009 550 744 3 4 : 10 mL en seringue préremplie (verre). Boîtede 10.

· 34009 550 744 4 1 : 10 mL en seringue préremplie (plastique). Boîtede 5.

· 34009 550 744 5 8 : 10 mL en seringue préremplie (plastique). Boîtede 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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