PROCUTA 40 mg, capsule molle - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PROCUTA 40 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Isotrétinoïne­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....40 mg

Pour une capsule molle.

Excipient à effet notoire : huile de soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Acnés sévères (telles que acné nodulaire, acné conglobata ou acnésusceptible d'entraîner des cicatrices définitives) résistantes à des curesappropriées de traitement classique comportant des antibiotiques systémiqueset un traitement topique.

PROCUTA est indiqué chez les adultes et les enfants âgés de plus de12 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

La prescription initiale de PROCUTA est réservée aux spécialistes endermatologie. La prescription peut être renouvelée par tout médecin.

L'isotrétinoïne doit être uniquement prescrite par ou sous la surveillancede médecins ayant l'expérience de l'utilisation des rétinoïdes systémiquesdans le traitement de l'acné sévère ainsi qu'une parfaite connaissance desrisques de l'isotrétinoïne et de la surveillance qu'elle impose.

Adolescents, adultes et personnes âgées

Le traitement par l’isotrétinoïne doit être débuté à la posologie de0,5 mg/kg/jour.

La réponse thérapeutique à l'isotrétinoïne et certains des effetsindésirables sont dose dépendants et varient d'un patient à l'autre. Celanécessite un ajustement individuel de la dose au cours du traitement. Pour laplupart des patients, la dose se situe entre 0,5 et 1 mg/kg/jour.

Les taux de rémission prolongée et de rechute après une cured'isotrétinoïne dépendent plus de la dose cumulée totale que de la durée detraitement ou de la posologie quotidienne. Il a été démontré que lapoursuite du traitement au-delà d'une dose cumulée de l'ordre de 120 à150 mg/kg n'entraînait aucun bénéfice supplémentaire notable. La durée detraitement dépend de la dose quotidienne individuelle. Une cure de traitementd'une durée de 16 à 24 semaines suffit habituellement à atteindre larémission.

Chez la majorité des patients, une guérison complète de l'acné estobtenue après une seule cure. En cas de rechute confirmée, une nouvelle cured'isotrétinoïne peut être envisagée avec la même posologie quotidienne etla même dose thérapeutique cumulée. Comme l'amélioration de l'acné peut sepoursuivre jusqu'à 8 semaines après l'arrêt du traitement, une nouvelle cureavant la fin de ce délai ne doit pas être envisagée.

Patients en insuffisance rénale sévère

Chez les patients en insuffisance rénale sévère, le traitement doit êtreinitié à une dose plus faible (ex : 10 mg/jour). La posologie sera ensuiteaugmentée progressivement, jusqu’à 1 mg/kg/jour, ou jusqu’à la dosemaximale tolérée par le patient (voir rubrique 4.4).

Patients intolérants

Chez les patients présentant une intolérance sévère à la doserecommandée, le traitement peut être poursuivi à une dose inférieure,exposant ainsi le patient à une plus longue durée de traitement et à unrisque accru de rechute. Afin d’assurer la meilleure efficacité possible chezces patients, le traitement doit normalement être poursuivi à la dose maximaletolérée.

Population pédiatrique

L’isotrétinoïne n’est pas indiquée dans le traitement de l’acnéprépubertaire et n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de12 ans.

Les capsules doivent être avalées au cours des repas, en une ou deux prisespar jour.

4.3. Contre-indications

L'isotrétinoïne est contre-indiquée chez les femmes enceintes ou quiallaitent (voir rubrique 4.6).

L'isotrétinoïne est contre-indiquée chez les femmes en âge de procréersauf si toutes les conditions du « Programme de Prévention de la Grossesse »sont remplies (voir rubrique 4.4).

L'isotrétinoïne est également contre-indiquée en cas de :

· hypersensibilité à l'isotrétinoïne ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· insuffisance hépatique ;

· hyperlipidémie ;

· hypervitaminose A ;

· association avec les tétracyclines (voir rubrique 4.5) ;

· allergie à l’arachide, ou au soja car PROCUTA contient de l’huile desoja ;

· prise concomitante de vitamine A (voir rubrique 4.5) ;

· prise concomitante d’autres rétinoïdes (acitrétine, alitrétinoïne)(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets tératogènes :

PROCUTA est un médicament tératogène puissant chez l’Homme entraînantune incidence élevée d’anomalies congénitales sévères et potentiellemen­tlétales chez l’enfant à naître.

PROCUTA est strictement contre-indiqué chez :

· les femmes enceintes ;

· les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du «Programme de Prévention de la Grossesse » sont remplies.

Ce médicament est TÉRATOGÈNE.

Information des patientes :

L'isotrétinoïne est contre-indiquée chez les femmes en âge de procréer,sauf si toutes les conditions du « Programme de Prévention de la Grossesse »sont remplies :

· la patiente présente une acné sévère (telle que acné nodulaire, acnéconglobata ou acné susceptible d'induire des cicatrices définitives)ré­sistante à des cures appropriées de traitement classique comportant desantibiotiques systémiques et un traitement topique (voir rubrique 4.1) ;

· le risque de survenue d’une grossesse doit être évalué pour toutesles patientes ;

· la patiente comprend le risque tératogène ;

· elle comprend la nécessité d'un suivi rigoureux chaque mois ;

· elle comprend et accepte la nécessité d'une contraception efficace, sansinterruption, à compter d’1 mois avant le début du traitement, pendant toutela durée du traitement, et pendant 1 mois supplémentaire après la fin dutraitement. L’utilisation d’au moins une méthode de contraception hautementefficace (dont l'efficacité ne dépend pas de l’utilisatrice, telle quedispositif intra-utérin ou implant), ou de deux méthodes de contraception­complémentaires (si leur efficacité dépend de l'utilisatrice/eur, telles quecontraceptif oral et préservatif), est nécessaire ;

· lors du choix de la méthode de contraception, les situationsindi­viduelles doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patientedans la discussion afin de garantir son engagement et son observance desméthodes choisies ;

· même en cas d'aménorrhée, elle doit suivre les recommandations enmatière de contraception efficace ;

· elle doit être informée et avoir compris les conséquences potentiellesd'une grossesse et la nécessité de consulter rapidement un médecin en cas derisque de grossesse ou si elle pense être enceinte ;

· elle comprend et accepte la nécessité d’effectuer des tests degrossesse réguliers : avant, dans la mesure du possible chaque mois pendant, et1 mois après l’arrêt du traitement ;

· elle reconnaît avoir compris les risques et les précautions nécessairesassociés à l'utilisation de l'isotrétinoïne.

Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas actuellementse­xuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe desraisons incontestables indiquant que le risque de grossesse est nul.

Le prescripteur doit s’assurer que :

· la patiente respecte les conditions du « Programme de Prévention de laGrossesse » décrites ci-dessus et qu'elle est en capacité de lescomprendre ;

· la patiente a pris connaissance des conditions mentionnéesci-dessus ;

· la patiente comprend qu'elle doit utiliser correctement et en continu uneméthode de contraception hautement efficace (dont l'efficacité ne dépend pasde l’utilisatrice telle que dispositif intra-utérin ou implant), ou deuxméthodes de contraception complémentaires (si leur efficacité dépend del'utilisatri­ce/eur telles que contraceptif oral et préservatif) et que cela estnécessaire pendant au moins 1 mois avant le début du traitement et qu’unecontraception efficace doit être assurée pendant toute la durée du traitementet pendant au moins 1 mois après l'arrêt du traitement ;

· des résultats négatifs ont été obtenus aux tests de grossesseréalisés avant, pendant le traitement et 1 mois après la fin du traitement.Les dates et résultats des tests de grossesse doivent être tracés.

En cas de grossesse chez une femme traitée par isotrétinoïne, letraitement doit être interrompu et la patiente doit être orientée vers unmédecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation etconseil.

Même si la grossesse survient après l’arrêt du traitement, il subsisteun risque de malformation sévère et grave du fœtus. Le risque persistejusqu’à ce que le médicament ait été complètement éliminé,c’est-à-dire 1 mois après la fin du traitement.

Contraception

Les patientes doivent recevoir des informations complètes sur la préventiondes grossesses et pouvoir bénéficier des conseils d’un médecin spécialisési elles n'utilisent pas de méthode de contraception efficace. Si leprescripteur n’est pas en mesure de fournir ce type d’informations, lapatiente doit être orientée vers un autre professionnel de santé plusà-même de le faire.

Au minimum, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins uneméthode de contraception hautement efficace (dont l'efficacité ne dépend pasde l’utilisatrice telle que dispositif intra-utérin ou implant), ou deuxméthodes de contraception complémentaires (si leur efficacité dépend del'utilisatri­ce/eur telles que contraceptif oral et préservatif). Une méthodede contraception doit être utilisée pendant au moins 1 mois avant le débutdu traitement, pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 1 moisaprès l'arrêt du traitement par isotrétinoïne, même en casd’aménorrhée.

Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles­doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans ladiscussion afin de garantir son engagement et son observance des méthodeschoisies.

Tests de grossesse

Il est recommandé de pratiquer des tests de grossesse ayant une sensibilitéd’au moins 25 mUI/mL sous surveillance médicale selon les modalitéssuivantes.

Avant le début du traitement

Un test de grossesse doit être réalisé sous surveillance médicale aumoins un mois après le début de la contraception et peu avant (depréférence, quelques jours) la première prescription du médicament. Lerésultat du test doit confirmer que la patiente n’est pas enceinte lors del’instauration du traitement par isotrétinoïne.

Visites de suivi

Des visites de suivi doivent être prévues à intervalles réguliers,idé­alement chaque mois. La nécessité d’effectuer des tests de grossessesous surveillance médicale tous les mois doit être déterminée en fonctiondes pratiques locales et en tenant compte de l'activité sexuelle de lapatiente, de ses antécédents menstruels récents (règles anormales,irré­gulières ou aménorrhée) et du moyen de contraception utilisé. Si celaest indiqué, des tests de grossesse doivent être pratiqués dans le cadre dusuivi le jour de la visite où intervient la prescription ou au cours des3 jours précédant la visite chez le prescripteur.

Fin du traitement

Un test de grossesse final doit être réalisé 1 mois après la fin dutraitement.

Restrictions à la prescription et à la délivrance

Chez les femmes en âge de procréer, la durée de prescription de PROCUTAdevrait idéalement être limitée à 30 jours afin de faciliter un suivirégulier, y compris la réalisation des tests de grossesse et la surveillanceà ce sujet ; la poursuite du traitement nécessite une nouvelleprescrip­tion.

Idéalement, le test de grossesse, la prescription et la délivrance dePROCUTA doivent avoir lieu le même jour. La délivrance de l’isotrétinoïnedoit être effectuée au plus tard 7 jours après la prescription.

Le suivi mensuel permettra de garantir la mise en œuvre d’une surveillanceet la réalisation des tests de grossesse de façon régulière et de confirmerque la patiente n’est pas enceinte avant de débuter un nouveau cycle detraitement.

Les données disponibles suggèrent que le niveau d’exposition maternelleà partir du sperme des patients traités par PROCUTA n’est pas suffisant pourêtre associé aux effets tératogènes de PROCUTA. Il doit être rappelé auxpatients qu’ils ne doivent pas donner leur médicament à d’autrespersonnes, en particulier de sexe féminin.

Il doit être demandé aux patients de ne jamais donner ce médicament àd’autres personnes et de rapporter toutes les capsules inutilisées à leurpharmacien à la fin du traitement.

Les patients ne doivent pas faire de don de sang au cours du traitement etpendant 1 mois après la fin du traitement par isotrétinoïne en raison durisque potentiel pour les fœtus des femmes enceintes transfusées.

Afin d’aider les prescripteurs, les pharmaciens et les patients à évitertoute exposition fœtale à l’isotrétinoïne, le titulaire del’Autorisation de Mise sur le Marché leur fournit des documentsd’in­formation visant à renforcer les mises en garde relatives à latératogénicité de l’isotrétinoïne, à donner des conseils pour la mise enplace d’une contraception préalable au traitement et à fournir desexplications sur les tests de grossesse nécessaires.

Dans le cadre du « Programme de Prévention de la Grossesse », le médecinprescripteur doit informer les patients hommes et femmes du risque tératogèneattendu et des mesures strictes de prévention de la grossesse et leur fournirune brochure informative.

Des cas de dépression, dépression aggravée, anxiété, tendance agressive,chan­gements de l’humeur, symptômes psychotiques et, très rarement,d’idées suicidaires, de tentatives de suicide et de suicides ont étérapportés chez des patients traités par isotrétinoïne (voir rubrique 4.8).Des précautions particulières doivent être prises chez les patients ayant desantécédents de dépression et tous les patients doivent faire l’objet d’unsuivi pour détecter des signes éventuels de dépression et mettre en œuvreles mesures thérapeutiques appropriées, le cas échéant. Cependant,l’arrêt du traitement par isotrétinoïne peut ne pas suffire à atténuerles symptômes et une évaluation psychiatrique ou psychologique complémentairepeut s’avérer nécessaire.

La sensibilisation de la famille et des amis peut être utile pour détecterune détérioration éventuelle de la santé mentale.

Une exacerbation aiguë de l’acné est parfois observée en début detraitement ; elle s’amenuise avec la poursuite du traitement habituellement en7 à 10 jours sans qu‘il soit nécessaire d’ajuster les doses.

L’exposition intense au soleil ou aux rayons UV doit être évitée. Dansle cas contraire, il faut utiliser une crème solaire à haut coefficient deprotection (SPF supérieur ou égal à 15).

Les dermabrasions chimiques agressives et le traitement par lasersdermato­logiques doivent être évités au cours du traitement parisotrétinoïne, ainsi que durant les 5 à 6 mois qui suivent son arrêt enraison du risque de cicatrices hypertrophiques dans des zones atypiques et plusrarement du risque d’hyper- ou d’hypo-pigmentation post-inflammatoire auniveau des zones traitées. L’épilation à la cire doit être évitéependant le traitement par isotrétinoïne et au moins 6 mois après son arrêten raison d’un risque de décollement épidermique.

L’application de kératolytiques locaux ou d’antiacnéiques exfoliantsdoit être évitée pendant le traitement en raison d’un risque accrud’irritation locale.

Il est recommandé d’appliquer régulièrement des crèmes hydratantesainsi qu’un baume labial dès le début du traitement pour lutter contre lasécheresse cutanée et labiale induite par l’isotrétinoïne.

Des cas de réactions cutanées sévères (tels que érythème polymorphe,syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique) ont étérapportés chez des patients traités par l'isotrétinoïne. Ces réactionsétant difficiles à distinguer des autres réactions cutanées pouvant survenir(voir rubrique 4.8), les patients doivent être avertis des signes et dessymptômes, et être étroitement surveillés pour des réactions cutanéessévères. Si une réaction cutanée sévère est suspectée, le traitement parisotrétinoïne doit être interrompu.

Sécheresse oculaire, opacités cornéennes, diminution de la vision nocturneet kératites disparaissent généralement après l’arrêt du traitement. Lasécheresse oculaire peut être prévenue par l’application d’une pommadeophtalmique lubrifiante ou de larmes artificielles. Une intolérance au port deslentilles de contact peut nécessiter le recours aux lunettes pendant la duréedu traitement.

Une diminution de la vision nocturne a également été observée,d’in­stallation brutale chez certains patients (voir rubrique 4.7). Lespatients souffrant de troubles de la vision doivent être orientés vers uneconsultation spécialisée en ophtalmologie. L’arrêt de l’isotrétinoïneest parfois nécessaire.

Des myalgies, des arthralgies et une élévation du taux de créatinephospho­kinase sérique (CPK) ont été observées chez des patients traités parisotrétinoïne, notamment en cas d’activité physique intense (voirrubrique 4.8).

Des altérations squelettiques telles que soudure prématurée des cartilagesde conjugaison, hyperostoses et calcifications tendineuses ou ligamentaires sontsurvenues après administration de très fortes doses d’isotrétinoïne durantplusieurs années, en traitement de troubles de kératinisation. Les posologiesquo­tidiennes, les durées de traitement et les doses cumulées dépassaienttrès largement chez ces patients celles habituellement recommandées dans letraitement de l’acné.

Des cas d’hypertension intracrânienne bénigne ont été observés chezdes patients traités par isotrétinoïne. Certains sont survenus lors del’utilisation concomitante de tétracyclines (voir rubriques 4.3 et 4.5). Lesmanifestations de l’hypertension intracrânienne bénigne comportent descéphalées, des nausées et des vomissements, des troubles visuels et unœdème papillaire. Le diagnostic d’hypertension intracrânienne bénigneimpose l’interruption immédiate de l’isotrétinoïne.

Les enzymes hépatiques doivent être contrôlés avant et un mois après ledébut du traitement, puis tous les trois mois, sauf lorsque des circonstances­médicales particulières justifient des contrôles plus fréquents. Desélévations transitoires et réversibles des transaminases hépatiques ontété observées. Très souvent, cette augmentation reste dans les limites de lanormale et les taux regagnent leurs valeurs préthérapeutiques malgré lapoursuite du traitement. Toutefois, en cas d'élévation significative etpersistante des transaminases, une réduction de posologie voire uneinterruption de l'isotrétinoïne, doivent parfois être envisagées.

L’insuffisance rénale n’influence pas la pharmacocinétique del’isotrétinoïne. Le médicament peut donc être prescrit aux patientsinsuf­fisants rénaux. Toutefois, il est recommandé de débuter le traitement àfaible dose et d’augmenter progressivement jusqu’à la posologie maximumtolérable (voir rubrique 4.2).

Les lipides sanguins doivent être contrôlés (à jeun) avant et un moisaprès le début du traitement, et par la suite tous les trois mois, sauf si unesurveillance plus rapprochée est indiquée. Une élévation des taux de lipidessanguins peut être observée. Elle régresse habituellement après réductiondes doses ou arrêt du traitement ; des mesures diététiques peuvent égalementêtre utiles.

Le traitement par isotrétinoïne peut entraîner une élévation destriglycérides sériques. Il doit être interrompu lorsqu’unehyper­triglycéridémie ne peut pas être contrôlée à un niveau acceptable,ou en cas de survenue de signes de pancréatite (voir rubrique 4.8). Des taux detriglycérides supérieurs à 800 mg/dL (ou 9 mmol/L) peuvent être associésà des pancréatites aiguës, parfois fatales.

Le traitement par isotrétinoïne a été associé à des poussées demaladies inflammatoires digestives, notamment des iléites régionales, chez despatients sans antécédents digestifs. L’isotrétinoïne doit êtreimmédiatement interrompue chez les patients présentant une diarrhée sévère(hémorra­gique).

Exceptionnellement des réactions anaphylactiques ont été rapportées,parfois après exposition préalable aux rétinoïdes topiques. Des réactionscutanées allergiques sont rarement signalées. Des cas de vascularitesa­llergiques sévères, souvent avec purpura (ecchymotique ou pétechial) desextrémités et manifestations systémiques, ont été rapportés. Lesréactions allergiques sévères nécessitent l’interruption du traitement etune surveillance étroite.

Une surveillance plus fréquente des taux de lipides sanguins, et/ou de laglycémie est nécessaire chez certains patients à haut risque (diabète,obésité, alcoolisme ou troubles du métabolisme lipidique). Une élévation dela glycémie à jeun a été observée, et de nouveaux cas de diabète sontapparus durant le traitement par isotrétinoïne.

Ce médicament contient de l’huile de soja et peut provoquer des réactionsd’hy­persensibilité (urticaire, choc anaphylactique).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Vitamine A

Risque de symptômes évocateurs d’une hypervitaminose A.

+ Autres rétinoïdes (acitrétine, alitrétinoïne)

Risque de symptômes évocateurs d’une hypervitaminose A.

+ Cyclines

Risque d'hypertension intracrânienne.

L'application concomitante de kératolytiques locaux ou d'antiacnéiqu­esexfoliants doit être évitée pendant le traitement par isotrétinoïne enraison d'un risque accru d'irritation locale (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La grossesse est une contre-indication absolue au traitement parisotrétinoïne (voir rubrique 4.3). La survenue, en dépit des mesurescontra­ceptives, d'une grossesse au cours d'un traitement par isotrétinoïne oudans le mois qui suit son arrêt, comporte un risque très élevé demalformations majeures et graves chez le fœtus.

Les malformations fœtales associées au traitement par isotrétinoïne­comportent des anomalies du système nerveux central (hydrocéphali­e,malformations ou anomalies cérébelleuses microcéphalie), des dysmorphiesfa­ciales, des fentes palatines, des anomalies de l’oreille externe (absenced’oreille externe, conduit auditif externe petit ou absent), des anomaliesoculaires (microphtalmie), cardio-vasculaires (anomalies cono-truncales tellesque tétralogie de Fallot, transposition des gros vaisseaux, communication­sinterventricu­laires), des anomalies du thymus et des glandes parathyroïdes.Il existe également une augmentation du risque d’avortement spontané.

En cas de survenue de grossesse chez une femme traitée parl’isotrétinoïne, le traitement doit être interrompu et la patiente doitêtre adressée à un médecin spécialiste ou compétent en tératologie pourévaluation et conseil.

Femmes en âge de procréer / Contraception :

Au minimum, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins uneméthode de contraception hautement efficace (dont l'efficacité ne dépend pasde l’utilisatrice telle que dispositif intra-utérin ou implant), ou deuxméthodes de contraception complémentaires (si leur efficacité dépend del'utilisatri­ce/eur telles que contraceptif oral et préservatif). Une méthodede contraception doit être utilisée pendant au moins 1 mois avant le débutdu traitement, pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 1 moisaprès l'arrêt du traitement par isotrétinoïne, même en cas d’aménorrhée(voir rubrique 4.4).

Etant une molécule hautement lipophile, l’isotrétinoïne passe trèsprobablement dans le lait maternel. Compte tenu des effets secondairespo­tentiels chez la mère et l’enfant exposé, l’isotrétinoïne est donccontre-indiquée au cours de l’allaitement.

Aux doses thérapeutiques, l’isotrétinoïne n’affecte pas le nombre, nila mobilité ni la morphologie des spermatozoïdes ; la prised’isotré­tinoïne par un homme n’affecte pas le développementem­bryonnaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une baisse de la vision nocturne a été observée dans certains cas au coursdu traitement par l’isotrétinoïne ; dans de rares cas elle persiste aprèsl’arrêt du traitement (voir rubriques 4.4 et 4.8). Cet effet indésirablepouvant apparaître brutalement, les patients doivent être informés de cerisque potentiel qui impose la plus grande prudence en cas de conduite devéhicule ou d’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors du traitementpar isotrétinoïne sont une sécheresse des muqueuses, notamment labiale(chéilite), nasale (épistaxis) et oculaire (conjonctivite) ; et unesécheresse de la peau. Ces effets indésirables, ainsi que certains autres,sont dose-dépendants. D’une manière générale, la plupart des effetsindésirables sont réversibles après diminution de la posologie ouinterruption du traitement ; certains cependant persistent après l’arrêt dutraitement.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon la base de donnéesMedDRA et par Classes de Systèmes d’Organes et par fréquence. Lesfréquences sont définies en utilisant la classification suivante : Trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 ; < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 ; < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000), très rare (<1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’isotrétinoïne est un dérivé de la vitamine A. Bien que sa toxicitéaiguë soit faible, des signes d'hypervitaminose A pourraient survenir en casde surdosage accidentel. Les symptômes d'hypervitaminose A comportent descéphalées intenses, des nausées ou vomissements, une somnolence, uneirritabilité et un prurit. Les symptômes d’un surdosage accidentel ouintentionnel d’isotrétinoïne seraient probablement comparables ; on peuts’attendre à ce qu’ils soient réversibles et spontanémentré­solutifs.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : préparations antiacnéiques à usagesystémique, code ATC : D10BA01.

L'isotrétinoïne est un stéréo-isomère de l’acide tout-transrétinoïque (trétinoïne). Le mécanisme d’action exact del’isotrétinoïne n’est pas encore précisément élucidé, mais il a étéétabli que l’amélioration observée dans le tableau clinique de l’acnésévère est associée à une suppression de l’activité des glandessébacées et à une diminution histologiquement prouvée de la taille de cesglandes. De plus, il a été démontré que l’isotrétinoïne exerçait uneffet anti-inflammatoire au niveau du derme.

La constitution des comédons et éventuellement des lésions inflammatoiresde l’acné passe par plusieurs étapes, dont une hyperkératinisation del’épithélium du follicule pilosébacé puis une obstruction del’infundibulum pilaire avec rétention de kératine et un excèsde sébum.

L’isotrétinoïne inhibe la prolifération des sébocytes et semblefavoriser leur dé-différenciation en kératinocytes ; elle réduit donc laproduction de sébum, qui est le substrat essentiel à la croissance dePropionibacterium acnes, et de ce fait diminue la colonisation du canal pilairepar cette bactérie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’absorption digestive de l'isotrétinoïne est variable, proportionnelleà la posologie pour les doses thérapeutiques. Sa biodisponibilité absoluen’a pas été mesurée car le médicament n’est pas disponible pour la voieintraveineuse chez l’homme. Toutefois l’extrapolation des résultats obtenuschez le chien suggère une biodisponibilité systémique variable et plutôtfaible. Lorsque l'isotrétinoïne est prise au cours des repas, sabiodisponibilité est deux fois plus élevée qu’à jeun.

L'isotrétinoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques,prin­cipalement l’albumine (99,9%). Le volume de distributiond’i­sotrétinoïne chez l’homme n’a pas été déterminé, carl’isotrétinoïne n’est pas disponible sous forme intraveineuse pourl’homme. Peu d’informations sont disponibles concernant la distributiontis­sulaire de l’isotrétinoïne chez l’homme. Les concentration­sd’isotrétinoïne dans l’épiderme représentent seulement la moitié desconcentrations sériques. Les concentrations plasmatiques de l’isotrétinoïnesont approximativement 1,7 fois celles retrouvées dans le sang, en raison dela faible pénétration de l’isotrétinoïne dans les globules rouges.

Après administration orale d’isotrétinoïne, trois métabolitesprin­cipaux ont été identifiés dans le plasma : la 4-oxoisotrétinoïne, latrétinoïne (acide tout-trans rétinoïque) et la 4-oxotrétinoïne. Cesmétabolites ont montré une activité biologique dans plusieurs tests in vitro.Un essai thérapeutique avec administration de 4-oxoisotrétinoïne a confirmél’impor­tante contribution de cette molécule à l’efficacité thérapeutiquede l’isotrétinoïne (réduction du taux d’excrétion sébacée malgrél’absence de modification des taux sanguins d’isotrétinoïne et detrétinoïne). D’autres métabolites mineurs comprennent des dérivésglycuro-conjugués. La 4-oxoisotrétinoïne est le métabolite majoritaire.A l’é­tat d’équilibre, la concentration plasmatique de ce métabolite estde 2,5 fois supérieure à celle de la molécule mère.

La transformation de l’isotrétinoïne en trétinoïne (acide tout-transrétinoïque) étant une réaction réversible (interconversion), lemétabolisme de la trétinoïne est par conséquent lié avec celui del’isotrétinoïne. On estime que 20% à 30% de la dose d’isotrétinoïne estmétabolisée par isomérisation.

La circulation entérohépatique peut jouer un rôle significatif dans lapharmacocinétique de l’isotrétinoïne chez l’homme. Des études dumétabolisme in vitro ont montré que plusieurs enzymes CYP sont impliquéesdans le métabolisme de l’isotrétinoïne en 4-oxo-isotrétinoïne et entrétinoïne. Aucun isomère ne semble avoir un rôle prédominant.L’i­sotrétinoïne et ses métabolites n’ont pas d’influence significativesur l’activité CYP.

Après administration orale d’isotrétinoïne marquée, des quantitésappro­ximativement équivalentes sont retrouvées dans les urines et dans lesfèces. Après une administration orale d’isotrétinoïne à des patientsatteints d’acné, la demi-vie d‘élimination de la substance inchangée esten moyenne de 19 heures. La demi-vie de la 4-oxo-isotrétinoïne est pluslongue, avec une moyenne de 29 heures.

L’isotrétinoïne est présente dans l’organisme à l’étatphysiologique et le retour à des concentrations endogènes de rétinoïdes estatteint environ deux semaines après l’arrêt du traitement parl’isotrétinoïne.

Insuffisance hépatique

L’isotrétinoïne étant contre-indiquée chez les insuffisantshé­patiques, peu de données sont disponibles sur la cinétique du médicamentdans cette population de patients.

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale ne réduit pas significativement la clairanceplas­matique de l’isotrétinoïne ou de la 4-oxo-isotrétinoïne.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité aiguë d’une dose orale d'isotrétinoïne a été déterminéechez plusieurs espèces animales. La DL50 est d’environ 2 000 mg/kg chez lelapin, 3 000 mg/kg chez la souris et plus de 4 000 mg/kg chez le rat.

Les effets de l’administration prolongée d’isotrétinoïne à des ratspendant plus de deux ans (aux posologies de 2, 8 et 32 mg/kg/jour)con­sistaient en une chute partielle de poils et une augmentation destriglycérides plasmatiques dans le groupe traité à forte posologie. Lespectre des effets secondaires de l’isotrétinoïne chez les rongeursressemble étroitement à celui de la vitamine A, mais sans les calcification­smassives observées avec la vitamine A chez le rat. Les altérationshé­patocytaires observées avec la vitamine A n’ont pas été observées avecl’isotréti­noïne.

Tous les effets secondaires évocateurs d’hypervitaminose A ont étéspontanément réversibles après interruption de l’isotrétinoïne. Mêmel’altération de l’état général observée chez certains animaux alargement régressé en 1 à 2 semaines.

Comme d’autres dérivés de la vitamine A, l’isotrétinoïne a montréchez l’animal des propriétés tératogènes et embryotoxiques.

Il est fondamental de tenir compte du caractère tératogène del’isotrétinoïne avant d’envisager la prescription de ce médicament à unefemme en âge de procréer (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.6).

Aux doses thérapeutiques, l’isotrétinoïne n’affecte pas le nombre, nila mobilité ni la morphologie des spermatozoïdes ; la prised’isotré­tinoïne par un homme n’affecte pas le développementem­bryonnaire.

L’isotrétinoïne n’a pas montré chez l’animal d’effets mutagènesin vitro ni d’effets carcinogènes in vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Huile de soja raffinée, huile végétale hydrogénée, cired’abeille jau­ne.

Composition de l’enveloppe de la capsule : gélatine, glycérol, eaupurifiée, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), dioxyde detitane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 capsules molles sous plaquettes thermoformées(PVC-PE-PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

A la fin du traitement, les patients et les patientes devront rapporter lescapsules non utilisées à leur pharmacien.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES EXPANSCIENCE

1 PLACE DES SAISONS

92048 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 367 880 8 4 : 30 capsules sous plaquettes thermoformées(PVC-PE-PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale réservée aux spécialistes en dermatologie.Re­nouvellement non restreint.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Pour les femmes en âge de procréer (voir Programme de Prévention de laGrossesse) :

· la prescription nécessite préalablement le recueil de l’accord desoins et de contraception de la patiente et la remise d’une carte-patientecomplétée,

· la prescription est limitée à un mois de traitement dont la poursuitenécessite une nouvelle prescription ; elle est subordonnée à l’obtentiond’un résultat négatif de test de grossesse, qui doit être réalisé tousles mois, dans les 3 jours précédant la prescription ; la date et lerésultat du test de grossesse doivent être mentionnés dans lacarte-patiente,

· la délivrance doit être effectuée au plus tard 7 jours après laprescription,

· la délivrance ne peut se faire qu’après avoir vérifié que toutes lesmentions obligatoires suivantes figurent dans la carte-patiente :

o lors de la première prescription :

Signature de l’accord de soins et de contraception.

Mise en place d’au moins une méthode de contraception efficace depuis aumoins un mois.

Evaluation du niveau de compréhension de la patiente.

Date du test de grossesse (hCG plasmatiques).

o lors des prescriptions suivantes :

Poursuite d’une contraception efficace.

Evaluation du niveau de compréhension de la patiente.

Date du test de grossesse (hCG plasmatiques).

· la date de délivrance doit être mentionnée dans la carte-patiente.

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