PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion / solutioninjectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

La fosphénytoïne sodique injectable est une pro-drogue destinée à êtreadministrée par voie parentérale ; son métabolite actif est la phénytoïne.1,5 mg de fosphénytoïne sodique équivalent à 1 mg de phénytoïne sodique,que l’on désigne comme 1 mg d’équivalents de phénytoïne sodique (EP).La quantité et la concentration de fosphénytoïne sont toujours exprimées enmg d’EP.

Fosphénytoïne­sodique......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........75 mg

Quantité correspondant à phénytoïnesodi­que..........­.............­.............­.............­.............­...........50 mg

Pour 1 ml de solution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

PRODILANTIN est disponible en flacons de 10 ml et 2 ml.

Chaque flacon de 10 ml contient 500 mg d’EP.

Chaque flacon de 2 ml contient 100 mg d’EP.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable tamponnée avec du trométamol ajustée au pH 8,6 à9 avec de l’acide chlorhydrique.

Solution stérile, limpide, incolore à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prodilantin est indiqué chez l’adulte et l’enfant âgé de 5 anset plus:

· pour le contrôle de l'état de mal épileptique de type tonico-clonique(grand mal) (voir rubrique 4.2).

· pour la prévention et le traitement des crises convulsives survenantaprès une intervention neurochirurgicale et/ou un traumatisme crânien.

· comme substitution à la phénytoïne orale lorsque l’administrati­onorale est impossible et/ou contre-indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration

REMARQUE IMPORTANTE : Dans l’ensemble des mentions légales de PRODILANTIN,la quantité et la concentration de fosphénytoïne sont toujours exprimées enéquivalents de phénytoïne sodique (EP) pour ne pas devoir procéder à desajustements sur la base de la masse moléculaire lors de la conversion entre lesdoses de fosphénytoïne et de phénytoïne sodique. PRODILANTIN devra toujoursêtre prescrit et dispensé en équivalents de phénytoïne sodique (EP).A noter toutefois que la fosphénytoïne présente des différencesd’ad­ministration importantes avec la phénytoïne sodique parentérale (voirrubrique 4.4).

Equivalents de phénytoïne sodique (EP) :

1,5 mg de fosphénytoïne sodique équivalent à 1 mg de phénytoïnesodique que l’on désigne comme 1 mg d’équivalents de phénytoïne sodique(EP) (voir rubrique 4.4).

Chaque flacon de 10 ml de PRODILANTIN contient 500 mg d’EP.

Chaque flacon de 2 ml de PRODILANTIN contient 100 mg d’EP.

PRODILANTIN peut être administré en perfusion intraveineuse (IV) ou eninjection intramusculaire (IM). La voie IM doit être envisagée chez lespatients adultes lorsqu’il n’y a pas un besoin urgent de contrôler lescrises. Si le principal objectif est d’administrer une dose de charge rapidede phénytoïne, une administration IV de PRODILANTIN doit être privilégiéecar les concentrations plasmatiques thérapeutiques de phénytoïne sont plusrapidement atteintes après une administration IV qu’après uneadministra­tion IM.

PRODILANTIN ne doit pas être administré par voie IM dans les situationsd'urgence telles que l'état de mal épileptique.

L’injection intramusculaire (IM) n’est pas recommandée chez lesenfants.

Ne pas utiliser le produit s'il contient des particules en suspension ouprésente une coloration anormale.

PRODILANTIN est destiné à une administration parentérale à court terme,et n’a pas été étudié sur des périodes s’étendant sur plus de5 jours.

Perfusion intraveineuse (IV)

Pour une perfusion IV, diluer la fosphénytoïne dans une solution de glucoseà 5% ou de chlorure de sodium à 0,9%. La concentration doit être compriseentre 1,5 et 25 mg d'EP/ml.

Compte tenu du risque d'hypotension, le débit recommandé pour la perfusionIV dans les situations cliniques courantes est de 50 à 100 mg d'EP/min. Mêmeen cas d'urgence, il ne faut pas dépasser 150 mg d'EP/min. Il est recommandéd'u­tiliser un système contrôlant le débit de la perfusion.

Se reporter aux tableaux 1 à 10 pour trouver des exemples de calcul desdoses, de la dilution et du temps de perfusion.

Une surveillance continue de l'électrocardi­ogramme, de la pressionartérielle et des fonctions respiratoires doit impérativement être mise enœuvre pendant toute la durée de la perfusion. Il faut également surveillerétro­itement le patient pendant la période où les concentrations plasmatiquesde phénytoïne sont maximales, c'est-à-dire environ 30 minutes après la finde la perfusion de fosphénytoïne.

Le matériel nécessaire pour une réanimation cardiaque doit êtredisponible (voir rubrique 4.4).

A. POSOLOGIE CHEZ L’ADULTE

(Pour la réduction de la posologie chez le sujet âgé ou les patientsprésentant une insuffisance rénale ou hépatique, voir les recommandations àla fin de cette rubrique.)

A.1.Etat de mal épileptique

L’administration intramusculaire (IM) de fosphénytoïne n’est pasrecommandée pour traiter l'état de mal épileptique.

A.1a – Dose de charge

Pour maîtriser rapidement les crises en cas d'état de mal épileptique,ad­ministrer du diazépam ou du lorazépam par voie IV avant d'administrer de lafosphénytoïne.

La dose de charge de fosphénytoïne est de 15 mg d'EP/kg sous forme d’unedose unique administrée en perfusion IV.

Débit de perfusion IV recommandé (en dose de charge chez l’adulte) :

100 à 150 mg d'EP/min (ne pas dépasser 150 mg d'EP/min même ensituation d’urgence). Voir le tableau 1 pour les temps de perfusion.

Si l’administration de fosphénytoïne ne permet pas d’arrêter lescrises, il faut envisager d'utiliser d'autres antiépileptiques.

Tableau 1: Dose de charge à administrer dans l’état de mal épileptiquechez l’adulte

A 1b – Dose d'entretien

Les doses d'entretien initiales recommandées de fosphénytoïne de 4 à5 mg d'EP/kg/24h peuvent être administrées en dose unique ou en deux dosesséparées, en perfusion IV ou en injection IM. La dose quotidienne cumuléeinitiale ne doit pas dépasser 4 à 5 mg d’EP/kg/jour. Après administrationd’une dose de charge, les doses d’entretien doivent être généralementdé­butées lors de l’intervalle d’administration identifié suivant. Parexemple, si la fréquence d’administration à atteindre est de toutes les12 heures, alors la première dose d’entretien de PRODILANTIN devra êtreadministrée 12 heures après la dose de charge.

Il faut ajuster les doses d’entretien en fonction de la réponse du patientet des concentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne (voirSurveillance du traitement).

Débit de perfusion IV recommandé (en traitement d'entretien chezl’adulte) :

50 à 100 mg d'EP/minute (ne pas dépasser 100 mg d’EP/minute). Voir letableau 2 pour les temps de perfusion.

Dès que possible, il faut assurer le relais par un traitement d'entretienpar la phénytoïne orale.

Tableau 2 : Dose d’entretien à administrer dans l’état de malépileptique chez l’adulte

A.2. Traitement ou prévention des crises d'épilepsie

A 2a – Dose de charge

La dose de charge de fosphénytoïne est de 10 à 15 mg d'EP/kg, sous formede dose unique administrée en perfusion IV ou en injection IM.

Débit de perfusion IV recommandé (en dose de charge chez l’adulte) :

50 à 100 mg EP/minute (ne pas dépasser 100 mg d’EP/minute). Voir letableau 3 pour les temps de perfusion.

Tableau 3: Dose de charge à administrer dans le traitement ou la préventiondes crises d’épilepsie chez l’adulte

A 2b – Dose d'entretien

La dose d'entretien initiale recommandée de fosphénytoïne de 4 à 5 mgd'EP/kg/24h peut être administrée en dose unique ou en deux doses séparées,en perfusion IV ou en injection IM. La dose quotidienne cumulée initiale nedoit pas dépasser 4 à 5 mg d’EP/kg/jour. Après administration d’unedose de charge, les doses d’entretien doivent être généralement débutéeslors de l’intervalle d'administration identifié suivant. Par exemple, si lafréquence d’administration à atteindre est de toutes les 12 heures, alorsla première dose d’entretien de PRODILANTIN devra être administrée12 heures après la dose de charge.

Il faut ajuster les doses d’entretien en fonction de la réponse du patientet des concentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne (voirSurveillance du traitement).

Débit de perfusion IV recommandé (en traitement d'entretien chezl’adulte) :

50 à 100 mg d'EP/minute (ne pas dépasser 100 mg d’EP/minute). Voir letableau 4 pour les temps de perfusions.

Dès que possible, il faut assurer le relais par un traitement d'entretienpar la phénytoïne orale.

Tableau 4 : Dose d’entretien à administrer dans le traitement ou laprévention des crises d’épilepsie chez l’adulte

A.3. Substitution temporaire de la phénytoïne sodique orale par lafosphénytoïne

Utiliser les mêmes doses quotidiennes totales d’équivalents dephénytoïne sodique (EP) et les mêmes fréquences d'administration que pour laphénytoïne sodique orale. L’administration peut se faire par perfusion IV ouinjection IM.

Il peut être utile de surveiller la concentration du médicament en cas desubstitution des produits et/ou de changement des voies d’administration. Ilfaut ajuster les doses en fonction de la réponse du patient et desconcentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne (voir Surveillance dutraitement).

Débit de perfusion IV recommandé (pour la substitution temporaire chezl’adulte) :

50 à 100 mg d’EP/min (ne pas dépasser 100 mg d’EP/minute). Voir letableau 5 pour les temps de perfusion.

Tableau 5: Dose à administrer lors de la substitution temporaire de laphénytoïne sodique orale chez l’adulte

B. POSOLOGIE CHEZ L'ENFANT

Nouveau-nés et enfants âgés de moins de 5 ans

La sécurité et l’efficacité de PRODILANTIN chez les enfants âgés demoins de 5 ans n’ont pas été établies.

Enfants âgés de 5 ans et plus

On peut administrer la fosphénytoïne chez l'enfant (âgé de 5 ans etplus) en perfusion IV, aux mêmes doses (en mg d'EP/kg) que chez l'adulte. Lesdoses de fosphénytoïne à utiliser chez l'enfant ont été calculées àpartir des données pharmacocinétiques de la fosphénytoïne établies chezl'adulte et l'enfant de 5 à 10 ans et de celles de la phénytoïneparen­térale chez l'adulte et l'enfant.

L’administration par voie intramusculaire (IM) n’est pas recommandéechez l’enfant.

Pour la réduction de la posologie chez les patients présentant uneinsuffisance rénale ou hépatique, voir les recommandations à la fin de cetterubrique.

B.1. Etat de mal épileptique

B 1a – Dose de charge

Pour maîtriser rapidement les crises en cas d'état de mal épileptique, ilfaut administrer du diazépam ou du lorazépam par voie IV avant administrationde fosphénytoïne.

La dose de charge de fosphénytoïne est de 15 mg d'EP/kg, sous formed’une dose unique administrée en perfusion IV.

Débit de perfusion IV recommandé en dose de charge chez les enfants : 2 à3 mg d'EP/kg/min (ne pas dépasser 3 mg d'EP/kg/min ou 150 mg d’EP/min,prendre le débit le plus lent des deux). Voir le tableau 6 pour les temps deperfusion.

Si l’administration de fosphénytoïne ne permet pas de contrôler lescrises, il faut envisager d'utiliser d'autres antiépileptiques.

Tableau 6: Dose de charge à administrer dans l’état de mal épileptiquechez l’enfant âgé de 5 ans et plus

B 1b – Dose d'entretien

La dose d'entretien initiale recommandée de fosphénytoïne de 4 à 5 mgd'EP/kg/24h peut être administrée en dose unique ou jusqu’à quatre dosesséparées, en perfusion IV. La dose quotidienne cumulée initiale ne doit pasdépasser 4 à 5 mg d’EP/kg/jour. Après administration d’une dose decharge, les doses d’entretien doivent être généralement débutées lors del’intervalle d’administration identifié suivant. Par exemple, si lafréquence d’administration à atteindre est de toutes les 12 heures, alorsla première dose d’entretien de PRODILANTIN devra être administrée12 heures après la dose de charge.

Il faut ajuster les doses d’entretien en fonction de la réponse du patientet des concentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne (voirSurveillance du traitement).

Débit de perfusion IV recommandé (en traitement d'entretien chezl’enfant) :

1 à 2 mg d'EP/kg/minute (ne pas dépasser 2 mg d’EP/kg/minute ou100 mg d’EP/min prendre le débit le plus lent des deux). Voir le tableau7 pour les temps de perfusion.

Dès que possible, il faut assurer le relais par un traitement d'entretienpar la phénytoïne orale.

Tableau 7: Dose d’entretien à administrer dans l’état de malépileptique chez l’enfant âgé de 5 ans et plus

B.2. Traitement ou prévention des crises d’épilepsie

B 2a – Dose de charge

La dose de charge de fosphénytoïne est de 10 à 15 mg d’EP/kg sousforme d’une dose unique administrée en perfusion IV.

Débit de perfusion IV recommandé (en dose de charge chez l’enfant) :

1 à 2 mg d’EP/kg/min (ne pas dépasser 2 mg d’EP/kg/minute ou 100 mgd’EP/min, prendre le débit le plus lent des deux). Voir le tableau 8 pourles temps de perfusion.

Tableau 8 : Dose de charge à administrer dans le traitement ou laprévention des crises d’épilepsie chez l’enfant âgé de 5 anset plus

B 2b – Dose d’entretien

La dose d’entretien initiale recommandée de fosphénytoïne de 4 à 5 mgd’EP/kg/24h peut être administrées en dose unique ou jusqu’à quatre dosesséparées, en perfusion IV. La dose quotidienne cumulée initiale ne doit pasdépasser 4 à 5 mg d’EP/kg/jour. Après administration d’une dose decharge, les doses d’entretien doivent être généralement débutées lors del’intervalle d'administration identifié suivant. Par exemple, si lafréquence d’administration à atteindre est de toutes les 12 heures, alorsla première dose d’entretien de PRODILANTIN devra être administrée12 heures après la dose de charge.

Il faut ajuster les doses d’entretien en fonction de la réponse du patientet des concentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne (voirSurveillance du traitement).

Débit de perfusion IV recommandé (en traitement d’entretien chezl’enfant) :

1 à 2 mg d’EP/kg/min (ne pas dépasser 2 mg d’EP/kg/minute ou 100 mgd’EP/min, prendre le débit le plus lent des deux). Voir le tableau 9 pourles temps de perfusion.

Dès que possible, il faut assurer le relais par un traitement d'entretienpar la phénytoïne orale.

Tableau 9: Dose d’entretien à administrer dans le traitement ou laprévention des crises d’épilepsie chez l’enfant âgé de 5 anset plus

B.3. Substitution temporaire de la phénytoïne sodique orale par lafosphénytoïne

Utiliser les mêmes doses quotidiennes totales d’équivalents dephénytoïne sodique (EP) et les mêmes fréquences d’administration que pourla phénytoïne sodique orale. L’administration doit se faire parperfusion IV.

Il peut être utile de surveiller la concentration du médicament en cas desubstitution des produits et/ou de changement des voies d’administration. Ilfaut ajuster les doses en fonction de la réponse du patient et desconcentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne (voir Surveillance dutraitement).

Débit de perfusion IV recommandé (pour la substitution temporaire chezl’enfant) :

1 à 2 mg d'EP/kg/minute (ne pas dépasser 2 mg d’EP/kg/minute ou100 mg d’EP/min, prendre le débit le plus lent des deux). Voir le tableau10 pour les temps de perfusion.

Tableau 10: Dose à administrer lors de la substitution temporaire de laphénytoïne sodique orale chez l’enfant âgé de 5 ans et plus

Patients âgés

Il peut être nécessaire de diminuer la dose de charge et/ou le débit de laperfusion et d'utiliser des doses d'entretien de fosphénytoïne plus faibles oumoins fréquentes. Le métabolisme de la phénytoïne est légèrement diminuéchez les patients âgés. Il faut envisager une réduction de 10 à 25% de ladose ou du débit, et une surveillance médicale attentive est nécessaire.

Insuffisants rénaux ou hépatiques

Sauf en cas d'état de mal épileptique, il peut être nécessaire dediminuer la dose de charge et/ou le débit de la perfusion et d'utiliser desdoses d'entretien de fosphénytoïne plus faibles ou moins fréquentes en cas demaladie rénale et/ou hépatique et en cas d'hypoalbuminémie. Il faut envisagerune réduction de 10 à 25% de la dose ou du débit, et une surveillancemé­dicale attentive est nécessaire.

Chez ces patients, la vitesse de transformation de fosphénytoïne IV enphénytoïne peut être augmentée. Alors que le taux de clairance de laphénytoïne totale n’est pas affecté, les concentrations plasmatiques dephénytoïne libre peuvent quant à elles être élevées. La concentration dephénytoïne libre peut être élevée chez les patients avec unehyperbiliru­binémie (voir rubrique 4.4).Chez ces patients, il est doncpréférable de mesurer les concentrations plasmatiques de phénytoïne libreplutôt que les concentrations plasmatiques totales de phénytoïne (voirrubrique 5.2).

Surveillance du traitement

Avant biotransformation complète, les techniques immuno-analytiques risquentde surestimer notablement les concentrations plasmatiques de phénytoïne enraison d'une réactivité croisée avec la fosphénytoïne. Les méthodes dedosage par chromatographie (par exemple CLHP) permettent un dosage exact de laphénytoïne dans les liquides biologiques en présence de fosphénytoïne. Ilest recommandé d'attendre au moins 2 heures après la perfusion IV defosphénytoïne, ou 4 heures après l'injection IM, avant de prélever du sangen vue du dosage de la phénytoïne.

Un effet antiépileptique optimal sans signes cliniques de toxicité estgénéralement obtenu pour des concentrations plasmatiques totales dephénytoïne comprises entre 10 et 20 mg/l (40 et 80 micromoles/l) ou pourdes concentrations plasmatiques de phénytoïne libre comprises entre 1 et2 mg/l (4 et 8 micromoles/l).

Des concentrations plasmatiques de phénytoïne durablement supérieures àla valeur optimale peuvent provoquer des signes de toxicité aiguë (voirrubrique 4.4).

Par voie orale, la biodisponibilité de la phénytoïne (en gélules) estd'environ 90%. La phénytoïne contenue dans la fosphénytoïne a unebiodisponibilité de 100% par voie IM et IV. C'est pourquoi les concentration­splasmatiques de phénytoïne peuvent augmenter quand on remplace la phénytoïnesodique orale par la fosphénytoïne par voie IM ou IV. Il est toutefois inutiled'ajuster les doses initiales lors de la substitution de la phénytoïne oralepar la fosphénytoïne ou vice versa.

Il peut être utile de surveiller la concentration du médicament en cas desubstitution de produits et/ou de changement de voie d'administration.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la fosphénytoïne sodique, à la phénytoïne, auxautres hydantoïnes, ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

Par voie parentérale, la phénytoïne affecte l'automatisme ventriculaire­.L'usage de fosphénytoïne est donc contre-indiqué en cas de bradycardiesi­nusale, de bloc sino-auriculaire, de bloc auriculoventri­culaire du deuxièmeet du troisième degrés et de syndrome de Stokes-Adams.

Porphyrie aiguë intermittente.

Une administration concomitante de fosphénytoine avec la delavirdine estcontre-indiquée en raison du risque de perte de réponse virologique et d’unepossible résistance à la delavirdine ou à la classe des inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase inverse (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Equivalents de phénytoïne sodique (EP)

PRODILANTIN est une pro-drogue destinée à être administrée par voieparentérale ; son métabolite actif est la phénytoïne. 1,5 mg defosphénytoïne sodique équivalent à 1 mg de phénytoïne sodique, que l’ondésigne comme 1 mg d’équivalents de phénytoïne sodique (EP). La quantitéet la concentration de fosphénytoïne sont toujours exprimées enmg d’EP.

Débit de perfusion intraveineuse (IV)

Adultes :

PRODILANTIN doit être administré par voie IV à un débit ne dépassant pas150 mg d’EP/min en raison du risque de toxicité cardiovasculaire (voirrubrique 4.2).

La phénytoïne est inefficace sur les épilepsies de type absences. S'ilexiste en même temps des crises tonico-cloniques et des absences, il estrecommandé d'utiliser une association de médicaments.

Enfants (âgés de 5 ans et plus) :

PRODILANTIN doit être administré à un débit ne dépassant pas 3 mgd’EP/kg/min ou 150 mg d’EP/min, prendre le débit le plus lent des deux, enraison du risque de toxicité cardiovasculaire (voir rubrique 4.2).

A noter que PRODILANTIN présente des différences d’administrati­onimportantes avec la phénytoïne sodique parentérale.

Erreurs de posologie

Des erreurs de posologie avec PRODILANTIN ont entraîné l’administrati­ond’une dose incorrecte de PRODILANTIN à des patients. PRODILANTIN se présenteen flacons de 2 ml et 10 ml à une concentration de 50 mg d’EP/ml. Unflacon de 2 ml contient 100 mg d’EP au total et un flacon de 10 ml contient500 mg d’EP au total. Des erreurs sont survenues lorsque la concentration duflacon (50 mg d’EP/ml) a été interprétée de façon erronée comme étantla teneur totale du flacon de 50 mg d’EP. Ces erreurs ont entraîné unsurdosage correspondant à deux ou dix fois la dose normale de PRODILANTIN.

D’autres causes d’erreurs de posologie ont été rapportées, notammentune confusion entre les noms de médicaments, des erreurs de préparation duproduit, des erreurs liées à la perfusion/admi­nistration du médicament etdes calculs de doses incorrects. Certains cas de surdosage ont été associésà des décès, notamment chez des enfants âgés de moins de 5 ans.

Pour aider à minimiser la confusion, la dose prescrite de PRODILANTIN doittoujours être exprimée en milligrammes d’équivalents de phénytoïne (mgd’EP) (voir rubrique 4.2). Il faut prendre soin de prélever du flacon levolume approprié de PRODILANTIN lors de la préparation du médicament en vuede l’administration. Prêter attention à ces détails peut prévenir lasurvenue de certaines erreurs médicamenteuses avec PRODILANTIN.

Surveillance des patients

Une surveillance continue de l’électrocardi­ogramme, de la pressionartérielle et de la fonction respiratoire doit impérativement être mise enœuvre pendant toute la durée de la perfusion. Il faut également surveillerétro­itement le patient durant la période où les concentrations plasmatiquesde phénytoïne sont maximales, c’est-à-dire environ 30 minutes après lafin de la perfusion de PRODILANTIN. Le matériel nécessaire pour uneréanimation cardiaque doit être disponible.

Maladies cardiovasculaires

PRODILANTIN doit être utilisé avec précaution chez les patientsprésentant une hypotension ou une insuffisance cardiaque sévère. Desréactions cardiovasculaires sévères, notamment un ralentissement de laconduction auriculaire et ventriculaire, une fibrillation ventriculaire, uneasystolie et des décès ont été rapportés à la suite de l’administrationde phénytoïne et fosphénytoïne. Une hypotension peut également surveniraprès administration IV de fortes doses et/ou un débit de perfusion élevé defosphénytoïne et même aux doses et débits recommandés. Il peut êtrenécessaire de réduire le débit de perfusion ou d’arrêterl’ad­ministration (voir rubrique 4.2).

Des complications cardiaques graves ont été rapportées chez les sujetsâgés, les enfants (en particulier les nourrissons) ou les patients en trèsmauvais état général après administration de fosphénytoïne. Des effetsindésirables cardiaques ont également été rapportés chez des adultes et desenfants sans cardiopathie sous-jacente ou comorbidités et aux doses et débitsde perfusion recommandés. Par conséquent, une surveillance cardiaque étroite(y compris une surveillance de la fonction respiratoire) est nécessaire lors del’administration de doses de charge de fosphénytoïne par voie IV.

Les patients présentant un accident vasculaire cérébral aigu peuvent êtreexposés à une augmentation du risque d’hypotension et doivent êtreparticulière­ment surveillés.

Epilepsies de type absences

La phénytoïne est inefficace sur les épilepsies de type absences. S’ilexiste en même temps des crises tonico-cloniques et des absences, il estrecommandé d'utiliser une association de médicaments.

Crises ou état de mal épileptique déclenchés par le sevrage

Un arrêt brutal des antiépileptiques peut augmenter la fréquence descrises et provoquer un état de mal épileptique.

Risque suicidaire

Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez despatients traités avec des antiépileptiques dans plusieurs indications. Uneméta-analyse d’essais randomisés, contrôlés contre placebo de médicamentsan­tiépileptiques a également montré un risque légèrement accru d’idéeset de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu etles données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque plusélevé pour la fosphénytoïne.

Les patients doivent donc être surveillés pour détecter d’éventuelssignes d’idées et de comportements suicidaires, et un traitement adapté doitêtre envisagé. Par conséquent, il doit être conseillé aux patients (ainsiqu’au personnel soignant/leurs proches) de demander un avis médical si dessignes d’idées et de comportements suicidaires apparaissent.

Toxicité locale (incluant le “syndrome du gant pourpre”)

Des œdèmes, des décolorations et des douleurs distales au sited’injection (décrits comme le “syndrome du gant pourpre”) ont aussi étérapportés à la suite d’une injection périphérique IV de fosphénytoïne.Ceci peut être associé ou non à une extravasation. Le syndrome peut ne sedévelopper que plusieurs jours après l’injection. Bien que les symptômespuissent se résoudre sans traitement, une nécrose de la peau et une ischémiedu membre peuvent survenir et nécessiter des interventions chirurgicales etdans de rares cas une amputation.

Syndrome d'hypersensibi­lité/réaction médicamenteuse avec éosinophilieet symptômes systémiques (SHS/DRESS)

Le syndrome d’hypersensibilité (SHS) ou réaction médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) a été signalé chez lespatients prenant des antiépileptiques, y compris la phénytoïne et lafosphénytoïne. Certaines de ces réactions ont provoqué la mort ou engagé lepronostic vital.

Généralement mais pas toujours, le SHS/DRESS inclut une fièvre, uneéruption cutanée et/ou une lymphadénopathie en association avec d’autresatteintes d’organes, comme une hépatite, une néphrite, des anomalieshéma­tologiques, une myocardite, une myosite ou une pneumopathie. Les premierssymptômes peuvent ressembler à une infection virale aiguë. D’autresmanifes­tations courantes incluent une arthralgie, une jaunisse, unehépatomégalie, une leucocytose et une éosinophilie. L’intervalle entre lapremière exposition au médicament et les symptômes est généralement de2 à 4 semaines de traitement, mais ils ont également été rapportés chezdes patients traités par des anticonvulsivants pendant 3 mois ou plus. Si cessignes et symptômes apparaissent, le patient doit être examinéimmédi­atement. La fosphénytoïne doit être arrêtée s’il est impossibled’établir une autre étiologie des signes et symptômes.

L’incidence de SHS/DRESS est plus élevée chez les patients noirs, lespatients qui ont présenté ce syndrome dans le passé (avec la phénytoïne, lafosphénytoïne ou d’autres antiépileptiques), les patients ayant desantécédents familiaux et les patients immunodéprimés. Le syndrome est plussévère chez les individus déjà sensibilisés.

Effets indésirables cutanés graves

L’administration de fosphénytoïne peut provoquer des effets indésirablescutanés graves, tels que pustulose exanthématique aiguë généralisée(PEAG), dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), syndrome deLyell et syndrome DRESS, pouvant être fatals. Bien que ces réactions cutanéespuissent survenir sans signes préalables, les patients doivent être vigilantsquant aux apparitions d’éruptions cutanées et d’autres symptômes deSHS/DRESS et doivent demander un avis médical immédiat dès l’apparition dessignes indicatifs ou symptômes. Le médecin doit informer le patientd’inte­rrompre le traitement en cas d’éruptions cutanées. Si l’éruptionest modérée (de type rougeole ou scarlatiniforme), le traitement peut êtreréintroduit après disparition complète de l’éruption. Si l’éruptionréap­parait après réintroduction du traitement, l’administration defosphénytoïne ou de phénytoïne est contre-indiquée.

Le risque d'effets indésirables cutanés graves et d’autres réactionsd’hy­persensibilité à la phénytoïne peut être plus élevé chez lespatients noirs.

Des études chez les patients d’origine chinoise ont révélé une forteassociation entre le risque de développer un syndrome deStevens-Johnson/syndrome de Lyell et la présence de l’allèle HLA-B * 1502,une variante héréditaire du gène HLA B, chez les patients utilisant lacarbamazépine. Des données limitées suggèrent que l’allèle HLA-B*1502peut être un facteur de risque pour le développement de syndrome deStevens-Johnson/syndrome de Lyell chez les patients de descendance asiatique quiprennent des médicaments associés au syndrome de Stevens-Johnson et syndromede Lyell, y compris la phénytoïne. Des études cas-témoins et d’association­pangénomique menées auprès de patients taïwanais, japonais, malaisiens etthaïlandais ont mis en évidence un risque accru d’évènements indésirablescutanés graves (EICG) chez les porteurs du variant du CYP2C9*3 à activitéenzymatique diminuée.

Des rapports issus de la littérature suggèrent que l’association de laphénytoïne avec une irradiation crâniale et une réduction par palier decorticostéroïdes peut être associée au développement d’un érythèmepolymorphe et/ou un syndrome de Stevens-Johnson, et/ou une nécrolyseépider­mique toxique.

Une éruption cutanée médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques (syndrome DRESS) reflète une réaction grave d’hypersensibi­litéaux médicaments, caractérisée par un rash cutané, de la fièvre, unépanchement lymphatique et une atteinte viscérale. Des cas de syndrome DRESSont été notés chez des patients prenant de la phénytoïne.

Métabolisme du CYP2C9

La phénytoïne est métabolisée par l’enzyme CYP2C9 du CYP450. Lespatients porteurs des variants CYP2C9*2 ou CYP2C9*3 à activité enzymatiquediminuée (métaboliseurs intermédiaires ou lents des substrats du CYP2C9)peuvent présenter un risque d’augmentation des concentrations plasmatiques dephénytoïne et de toxicité ultérieure. Chez les patients connus pour êtreporteurs des allèles CYP2C9*2 ou *3 à activité enzymatique diminuée, unesurveillance étroite de la réponse clinique est conseillée et unesurveillance des concentrations plasmatiques de phénytoïne peut êtrenécessaire.

Angioœdème

Des angioœdèmes ont été signalés chez les patients traités parphénytoïne et fosphénytoïne. La fosphénytoïne doit être arrêtéeimmédi­atement en cas de survenue de symptômes d’angioœdèmes, tels qu’ungonflement au niveau du visage, de la région péri-orale ou des voiesrespiratoires supérieures.

Atteinte hépatique

Le foie est le lieu principal de biotransformation de la phénytoïne.

Une hépatite toxique et des lésions hépatiques ont été signalées avecla phénytoïne et peuvent être fatales dans de rares cas.

Des cas d’hépatotoxicité aiguë, comprenant de rares cas d’insuffisance­hépatique aiguë, ont été signalés avec la phénytoïne. Ces incidents seproduisent généralement au cours des 2 premiers mois de traitement et peuventêtre associés au SHS/DRESS. Les patients atteints de troubles hépatiques, lespatients âgés ou gravement malades peuvent présenter des signes de toxicitéprécoces.

L’évolution clinique de l’hépatotoxicité aiguë de la phénytoïnepeut aller d’un rétablissement rapide au décès. Chez les patients ayant unehépatotoxicité aiguë, la fosphénytoïne doit être arrêtée immédiatementet ne plus être administrée.

Le risque d’hépatotoxicité et d’autres réactions d’hypersensibilitéà la phénytoïne peut être plus élevé chez les patients noirs.

Système hématopoïétique

Des complications hématopoïétiques, parfois fatales, ont été signaléesocca­sionnellement en association avec l’administration de phénytoïne. Ellesont inclus des thrombocytopénies, des leucopénies, des granulocytopénies, desagranulocytoses et des pancytopénies, avec ou sans suppression de la moelleosseuse (voir rubrique 4.8).

On a signalé des adénopathies (locales ou généralisées), notammenthyper­plasie ganglionnaire bénigne, pseudolymphome, lymphome et maladie deHodgkin, sous traitement par la phénytoïne mais le lien de causalité n'estpas établi. Avant d'arrêter un traitement par la fosphénytoïne, il faut doncexclure d'autres types de pathologie ganglionnaire. Les adénopathies peuventsurvenir avec ou sans symptômes et signes évoquant un SHS/DRESS décritci-dessus. Dans tous les cas, en présence d'adénopathies, un suivi prolongédoit être mis en œuvre et il faut s'efforcer de maîtriser les crisesd'épilepsie par d'autres antiépileptiques.

Toxicité aiguë

Si les concentrations plasmatiques de phénytoïne dépassent durablement lazone thérapeutique optimale et/ou si la phénytoine est utilisée à longterme, peuvent survenir des états confusionnels décrits comme un„délire“, une „psychose“ ou une „encéphalopathie“ ou, rarement,des perturbations irréversibles des fonctions cérébelleuses et/ou uneatrophie cérébelleuse. Dès l'apparition du premier signe de toxicité aiguë,le taux plasmatique de phénytoïne doit être contrôlé (voir rubrique4.2 pa­ragraphe « Surveillance du traitement »). Si les concentration­splasmatiques de phénytoïne sont excessives, il faut réduire la dose defosphénytoïne. Si les symptômes persistent, il faut arrêter l'administrationde fosphénytoïne.

Maladies rénales ou hépatiques

La prudence est de rigueur lors de l'emploi de fosphénytoïne en cas demaladie rénale et/ou hépatique et en cas d'hypoalbuminémie.

En raison de l’augmentation de la fraction libre de phénytoïne chez lespatients atteints d’une maladie rénale ou hépatique ou chez ceux quisouffrent d’hypoalbuminémie, l’interprétation des concentration­splasmatiques en phénytoïne totale doit être faite avec précaution car ellepeut ne pas refléter la concentration libre pharmacologiquement active. Laconcentration de phénytoïne libre peut être élevée chez les patientsatteints d’hyperbiliru­binémie. Les concentrations de phénitoïne libresont plus pertinentes chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). Il peutêtre nécessaire de modifier les doses en cas de perturbation de la fonctionrénale ou hépatique, chez les patients âgés et chez les patients atteints demaladies graves (voir rubrique 4.2). Ces patients peuvent présenterpréco­cement des signes de toxicité de la phénytoïne ou des événementsindé­sirables plus sévères dus aux modifications de la pharmacocinétique dela fosphénytoïne et de la phénytoïne.

La fosphénytoïne contient 0,0037 millimoles de phosphate/mg defosphénytoïne sodique. Il faut donc être prudent lors de l'utilisation defosphénytoïne chez les patients nécessitant une restriction de l'apport enphosphate comme par exemple en cas d'insuffisance rénale sévère.

Troubles sensitifs

L'incidence globale de ces troubles est de 13% sous fosphénytoïne. On peutnoter, à titre transitoire, un prurit, une sensation de brûlure, de chaleur oudes picotements dans la région de l'aine pendant et peu après perfusion IV defosphénytoïne. Ces troubles ne correspondent pas à des réactionsaller­giques. Pour les éviter ou les atténuer, il faut ralentir le débit de laperfusion IV ou l'arrêter provisoirement.

Diabète

Chez les diabétiques, la phénytoïne peut provoquer une augmentation de laglycémie.

Consommation d'alcool

La consommation aiguë d'alcool peut augmenter les concentration­splasmatiques de phénytoïne tandis que la consommation chronique d'alcool peutles diminuer.

Femmes en âge de procréer

PRODILANTIN peut entraîner des effets néfastes pour le fœtus s’il estadministré à une femme enceinte. L'exposition prénatale à la phénytoïnepeut augmenter le risque de malformations congénitales et d'autres anomalies dudéveloppement (voir rubrique 4.6).

Teneur en sodium

La dilution de fosphénytoïne sodique injectable avec une solution dechlorure de sodium doit-être prise en compte lors du calcul de la quantitétotale de sodium (voir rubrique 6.6).

La fosphénytoïne sodique injectable 75 mg/ml contient 8,5 mg de sodiumpar ml.

PRODILANTIN est disponible en flacons de 10 ml et 2 ml.

Chaque flacon de 10 ml contient 85 mg de sodium, ce qui équivaut à4,25 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de2 g de sodium par adulte.

Chaque flacon de 2 ml contient 17 mg de sodium, ce qui équivaut à 0,85 %de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g desodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions médicamenteuses possibles après administration defosphénytoïne sont identiques à celles que l'on peut attendre avec lesmédicaments connus pour interagir avec la phénytoïne. Le métabolisme de laphénytoïne est saturable et les autres médicaments métabolisés par lesmêmes voies peuvent en modifier les concentrations plasmatiques. De nombreuxmédicaments sont susceptibles d'augmenter ou de diminuer ces concentrations. Demême, la phénytoïne peut affecter le métabolisme de divers autresmédicaments car c'est un puissant inducteur enzymatique. Le dosage desconcentrations plasmatiques de phénytoïne est particulièrement utile quand onsuspecte de possibles interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.2).

On ne connaît aucun médicament susceptible d'interférer avec labiotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne.

La phénytoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques etsusceptible de déplacement compétitif. Les médicaments fortement liés àl'albumine pourraient également augmenter la fraction libre de lafosphénytoïne et donc la vitesse de biotransformation de la fosphénytoïne enphénytoïne.

La phénytoïne est principalement métabolisée dans le foie par les enzymesdu cytochrome P450 CYP2C9 et CYP2C19.

Une inhibition du métabolisme de la phénytoïne peut induire uneaugmentation importante des concentrations plasmatiques et du risqued'apparition de ses effets toxiques. La phénytoïne est également un puissantinducteur des enzymes hépatiques du métabolisme des médicaments et peutréduire les concentrations des médicaments métabolisés par ces enzymes.

Les interactions médicamenteuses les plus fréquentes avec la phénytoïnesont les suivantes :

Produits pouvant augmenter les concentrations sériques de phénytoïnelistés selon le mécanisme probable :

Produits pouvant diminuer les concentrations plasmatiques de phénytoïnelistés selon le mécanisme probable :

Médicaments pouvant augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques dephénytoïne listés selon le mécanisme probable:

Médicaments dont les concentrations sériques et/ou l’efficacité estdiminuée par la phénytoïne, classés par mécanisme probable :

Bien qu’il ne s’agisse pas d’une véritable interactionphar­macocinétique, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines­peuvent déclencher des crises convulsives chez les patients prédisposés. Ilpeut être nécessaire d’ajuster la posologie de fosphénytoïne.

Interactions pharmacodynamiques

L’utilisation concomitante de paroxétine ou sertraline avec laphénytoïne peut diminuer le seuil épiléptogène.

La phénytoïne peut augmenter le taux plasmatique de glucose et parconséquent une adaptation de la dose d’insuline ou d’antidiabétiques oraux(glibencla­mide, tolbutamide) peut être nécessaire.

Interactions entre le médicament et les examens biologiques

La phénytoïne peut diminuer les concentrations sériques de thyroxine T4.Elle peut également diminuer l'effet des tests à la dexaméthasone ou à lamétyrapone. Il pourrait s'agir d'un artefact. La phénytoïne peut augmenter laglycémie ou les phosphatases alcalines et la gamma-glutamyltransfé­rase (GGT).

La phénytoïne peut perturber la calcémie et les explorations dumétabolisme du glucose.

Elle peut aussi diminuer les taux sériques d'acide folique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Risque lié aux médicaments anti-épileptiques en général

Dans la mesure du possible, des conseils médicaux concernant les éventuelsrisques pour le fœtus que les convulsions et le traitement anti-épileptiquepeuvent provoquer doivent être prodigués à toutes les femmes en âge deprocréer recevant un traitement anti-épileptique, et tout particulièrementaux femmes qui planifient une grossesse et aux femmes enceintes. Le traitementanti-épileptique doit être réévalué régulièrement et surtout lorsqu'unefemme planifie une grossesse. Chez les femmes enceintes recevant un traitementcontre l’épilepsie, l'arrêt brutal du médicament anti-épileptique (MAE)doit être évité car cela pourrait provoquer des crises épileptiquesi­nattendues qui pourraient avoir de graves conséquences pour la femme etl'enfant à naître. En règle générale, la monothérapie est privilégiée encas de traitement de l'épilepsie au cours d’une grossesse, chaque fois quecela est possible. En effet, une polythérapie anti-épileptique peut êtreassociée à un risque plus élevé de malformations congénitales qu’unemonothérapie, ce risque varie en fonction des anti-epileptiquesco-administrés.

Risque lié à la phénytoïne

Chez l'Homme, la phénytoïne traverse la barrière placentaire. Desconcentrations en phénytoïne similaires ont été retrouvées dans le cordonombilical et le sang maternel.

L'exposition prénatale à la phénytoïne peut augmenter le risque demalformations congénitales et d'autres anomalies du développement. Chezl’Homme, l’exposition à la phénytoïne au cours de la grossesse estassociée à une fréquence de malformations majeures 2 à 3 fois plusélevée que celle de la population générale, dont la fréquence est de 2 à3 %. Des malformations telles que des fentes bucco-faciales, anomaliescardi­aques, dysmorphie faciale, hypoplasie des ongles et des doigts et anomaliesde croissance (y compris microcéphalie) ont été rapportées chez des enfantsdont la mère atteinte d’épilepsie a pris de la phénytoïne pendant lagrossesse. Dans la descendance de rats femelles traitées par fosphénytoïne­pendant la gestation, on a observé une toxicité fœtale, des effets toxiquessur le développement des petits et une tératogénicité. Ces anomalies sontcomparables à celles observées avec la phénytoïne (voir rubrique 5.3). Destroubles neurodéveloppe­mentaux ont été rapportés chez des enfants dont lamère atteinte d’épilepsie a pris de la phénytoïne en monothérapie ou enassociation avec d'autres MAE pendant la grossesse. Les études liées au risqueneurodé­veloppemental chez les enfants exposés à la phénytoïne pendant lagrossesse sont contradictoires et le risque ne peut être exclu. On a signaléplusieurs cas d’affections malignes, notamment des neuroblastomes, chez desenfants dont la mère a reçu de la phénytoïne pendant la grossesse.Cepen­dant, le rôle respectif des médicaments anti-épileptiques et d'autresfacteurs associés à l’épilepsie dans cette augmentation du risque n'est pasdéterminé.

PRODILANTIN ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer,les femmes qui planifient une grossesse et les femmes enceintes, sauf en cas debesoin clinique. Lorsque cela est possible, la femme doit être sensibiliséeaux risques liés à la prise de fosphénytoïne au cours de la grossesse.

Les crises d'épilepsie peuvent s'aggraver pendant la grossesse en raison demodifications de la pharmacocinétique de la phénytoïne. Il est recommandé decontrôler périodiquement les concentrations plasmatiques de phénytoïne chezles femmes enceintes afin de pouvoir ajuster la posologie (voir rubrique 4.2).Toutefois, après l'accouchement, il convient généralement de revenir à laposologie initiale.

Chez les femmes en âge de procréer

PRODILANTIN ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréersauf si d'autres médicaments anti-épileptiques s’avèrent inefficaces ou nontolérés et, lorsque cela est possible, la femme doit être sensibilisée aurisque d’effets néfastes potentiels pour le fœtus et à l'importance deplanifier une grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser uneméthode contraceptive efficace pendant le traitement. Une recherche degrossesse doit être envisagée chez les femmes en âge de procréer avantl’instauration d’un traitement par PRODILANTIN.

PRODILANTIN peut conduire à un échec des contraceptifs hormonaux. Parconséquent, les femmes en âge de procréer doivent recevoir des conseilsconcernant l'utilisation d'autres méthodes contraceptives efficaces (voirrubrique 4.5).

Chez les femmes planifiant une grossesse et les femmes enceintes

Chez les femmes planifiant une grossesse, tous les efforts doivent êtredéployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant laconception, si cela est possible. PRODILANTIN ne doit pas être arrêté avantla réévaluation du traitement. Lorsque cela est possible, les patientesdoivent être informées des effets néfastes potentiels pour le fœtus. Siaprès réévaluation attentive du bénéfice/risque, le traitement parPRODILANTIN est poursuivi pendant la grossesse, il est recommandé d'utiliser ladose minimale efficace et d’instaurer un suivi prénatal adapté, orienté surla survenue éventuelle des malformations décrites.

Chez les nouveau-nés

Un syndrome hémorragique a été rapporté chez des nouveau-nés de mèresépileptiques traitées par la phénytoïne. La vitamine K s’est montréeefficace pour prévenir ou corriger ce syndrome et il est recommandé del’administrer à la mère pendant le dernier mois de la grossesse et aunouveau-né après la naissance.

Suivi post-natal/enfants

En cas d’exposition pendant la grossesse, un suivi rapproché dudéveloppement neurocomportemental de l’enfant est à instaurer afin depermettre une prise en charge adaptée le plus tôt possible, si cela s’avèrenécessaire.

On ignore si la fosphénytoïne est excrétée dans le lait humain.

Après administration orale, la phénytoïne est excrétée à de faiblesconcen­trations dans le lait humain. L'allaitement est donc déconseillé auxfemmes traitées par fosphénytoïne.

Lors d’études chez l’animal, on n’a pas noté d’effet de lafosphénytoïne sur la fertilité des rats mâles, mais une diminution de lafertilité des rats femelles a été observée (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La prudence est recommandée pour les patients qui effectuent des tâchesdélicates (par exemple conduite automobile ou utilisation de machines) car letraitement par fosphénytoïne peut provoquer des effets indésirables touchantle système nerveux central, par exemple étourdissements et somnolence (voirrubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables suivants ont été signalés dans les essaiscliniques menés chez des adultes traités par fosphénytoïne. Cette listeinclut aussi des effets indésirables signalés après utilisation aiguë etchronique de phénytoïne.

Les effets indésirables les plus importants causés par l’administrationIV de la fosphénytoïne ou de la phénytoïne sont un collapsuscardi­ovasculaire et/ou une dépression du système nerveux central. Unehypotension peut survenir lorsque l’un ou l’autre de ces médicaments estadministré rapidement par voie IV.

Lors des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquemmentobservés lors de l’utilisation de la fosphénytoïne ont été : nystagmus,étou­rdissements, prurit, paresthésie, céphalées, somnolence et ataxie. Cesévénements étaient fréquemment associés à l’administration dephénytoïne IV, sauf dans deux cas. La paresthésie et le prurit étaientbeaucoup plus souvent observés après administration IV qu’après sonadministration IM. Ces effets étaient dépendants de la dose et de la vitessed’admi­nistration.

Les effets indésirables ci-dessous ayant une incidence supérieure à celledu placebo et survenus chez plus d’un patient, sont classés par systèmeorgane et par fréquence (très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100,< 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100)) et indéterminée (nepeut pas être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables reportés après la mise sur le marché sontclassés comme fréquence « indéterminée ».

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : leucopénie, granulocytopénie, agranulocytose,pan­cytopénie avec ou sans dépression médullaire, thrombocytopénie, anémieaplasique, lymphadénopathie. Certains de ces cas ont été mortels.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : anaphylaxies/ré­actions anaphylactoïdes,syn­drome d'hypersensibilité, péri-artérite noueuse, anomalies desimmunoglobu­lines, angioœdèmes (voir rubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : hyperglycémie, troubles de l’appétit.

Affections psychiatriques

Fréquent : humeur euphorique.

Peu fréquent : nervosité, état confusionnel, troubles de la pensée.

Affections du système nerveux central

Très fréquents : nystagmus, étourdissements.

Fréquents : paresthésies, ataxie, somnolence, céphalées, tremblements,in­coordination, dysgueusie, état stuporeux (ou stupeur), dysartrie.

Peu fréquents : hyposthésie, exagération des réflexes, hyporéflexie.

Fréquence indéterminée : symptômes extrapyramidaux, dyskinésiesno­tamment chorée, dystonie et astérixis, comparables à celles induites parles phénothiazines et d'autres neuroleptiques, assoupissement, fasciculation­smotrices, insomnie, crises convulsives toniques. Chez des patients traités defaçon prolongée par phénytoïne, on a décrit une polyneuropathi­epériphérique à prédominance sensitive. L'incidence et le degré desévérité des événements indésirables touchant le SNC et des troublessensitifs étaient plus élevés pour des doses et débits de perfusionélevés.

Affections oculaires

Fréquents : vision trouble, anomalies visuelles.

Peu fréquent : diplopie.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquents : acouphènes, vertiges.

Peu fréquent : hypoacousie.

Affections cardiaques

Peu fréquent : arrêt cardiaque

Fréquence indéterminée : réactions cardiotoxiques sévères, avectroubles de la conduction auriculaire et ventriculaire (incluant bradycardie ettous les degrés de bloc cardiaque), fibrillation ventriculaire et collapsuscardi­ovasculaire. Quelques-uns de ces effets ont été fatals (voirrubrique 4.4).

Affections vasculaires

Fréquent : vasodilatation, hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée : pneumonie, altérations de la fonctionrespi­ratoire (y compris arrêt respiratoire).

Certains de ces cas ont été mortels (voir rubrique 4.2).

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents : nausées, vomissements, sécheresse de la bouche.

Peu fréquents : hypoesthésie de la langue.

Fréquence indéterminée : hyperplasie gingivale, constipation.

Affections hépato-biliaires

Fréquence indéterminée : hépatite toxique, atteintehépato­cellulaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : prurit.

Fréquents : ecchymoses.

Peu fréquent : éruption. D’autres formes plus graves et rares incluaientdes bulles, des dermatites purpuriques et exfoliatives, des lupusérythémateux, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell (voirrubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : hirsutisme, hypertrichose, accentuation destraits du visage, augmentation du volume des lèvres, maladie de La Peyronie,maladie de Dupuytren, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG),réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques(syn­drome DRESS) (voir rubrique 4.4), et urticaire.

Affections musculo-squelettiques

Peu fréquents : faiblesse musculaire, contractions musculaires, spasmesmusculaires.

Fréquence indéterminée : lupus érythémateux systémique, polyarthrite,« syndrome du gant pourpre » (voir rubrique 4.4).

Affections des reins et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : néphrite interstitielle.

Troubles généraux et liés au site d’administration

Fréquents : réaction au site d'injection, douleur au site d'injection,as­thénie, frissons.

Fréquence indéterminée : sensation de chaleur ou de picotements au niveaude l’aine.

Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d’ostéopénie,d’os­téoporose et de fractures chez les patients traités à long terme avecla phénytoïne ont été rapportés. Le mécanisme par lequel la phénytoïneaffecte le métabolisme osseux n'a pas été élucidé.

Dans des essais cliniques contrôlés ayant inclus des patients épileptiquesou ayant subi une neurochirurgie, l’incidence globale et les types d’effetsindési­rables étaient similaires chez les patients adultes et pédiatriquesaprès administration IV de fosphénytoïne. Dans une étude ouverte évaluantl‘inno­cuité, la tolérance et la pharmacocinétique de la fosphénytoïne­administrée par voie intraveineuse chez des patients pédiatriques (dunouveau-né jusqu’à l’âge de 16 ans), les effets indésirables suivantssont survenus avec une fréquence supérieure à 5 % chez 96 sujets :vomissements (20,8%), nystagmus (17,7%), ataxie (10,4%), fièvre (8,3%),nervosité (7,3%), prurit (6,3%), somnolence (6,3%) et éruption cutanée(5,2%).

Chez les patients traités par fosphénytoïne, on n'a pas observé demodifications significatives des paramètres biologiques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des nausées, vomissements, léthargie, tachycardie, bradycardie, asystole,arrêt cardiaque, hypotension, syncope, hypocalcémie, acidose métabolique etdécès ont été rapportés dans les cas de surdosage avec lafosphénytoïne.

Les symptômes initiaux de la toxicité de la fosphénytoïne sont les mêmesque ceux d'une intoxication aiguë par la phénytoïne : nystagmus, ataxie etdysarthrie. Des cas de dysfonction cérébelleuse et d’atrophie cérébelleusei­rréversibles ont été rapportés. Les autres signes comprennent tremblement,au­gmentation des réflexes, léthargie, élocution pâteuse, nausées,vomis­sements, coma et hypotension. Un surdosage fait courir le risque dedépression respiratoire ou circulatoire potentiellement mortelles. Lesconcentrations plasmatiques de phénytoïne associées aux signes de toxicitésont très variables d'un sujet à l'autre. Un nystagmus horizontal apparaîtgénéra­lement à une concentration de 20 mg/l, une ataxie à 30 mg/l et, unedysarthrie ainsi qu'une léthargie apparaissent quand la concentration­plasmatique dépasse 40 mg/l. On a toutefois signalé l'absence de signes detoxicité à des concentrations de phénytoïne atteignant 50 mg/l. La prised'une dose représentant 25 fois la dose thérapeutique de phénytoïne etproduisant des concentrations plasmatiques de phénytoïne de plus de 100 mg/la provoqué une intoxication qui a guéri complètement.

En l'absence d'antidote connu utilisable en cas de surdosage enfosphénytoïne ou en phénytoïne, le traitement est purement symptomatique. Ilfaut mettre en œuvre une surveillance étroite de l'état respiratoire etcirculatoire et des mesures thérapeutiques appropriées. Une hémodialyse peutêtre envisagée car la phénytoïne n'est pas totalement liée aux protéinesplas­matiques. Pour les intoxications sévères de l'enfant,l'ex­sanguino-transfusion complète a été utilisée. En cas de surdosage aigu,il faut tenir compte du fait que le patient peut avoir pris d'autres produitsdépresseurs du SNC y compris de l'alcool.

Le formate et le phosphate sont des métabolites de la fosphénytoïne quipeuvent contribuer aux signes de toxicité après surdosage. Les signesd'intoxi­cation par le formate sont analogues à ceux de l'intoxication par leméthanol, ils s'accompagnent d'une acidose métabolique sévère avec trouanionique. L'apport rapide de grandes quantités de phosphate peut provoquer unehypocalcémie avec paresthésies, contractures musculaires et convulsions. Letaux de calcium libre ionisé peut être mesuré et, s'il est bas, servir deguide au traitement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anti-épileptique, Code ATC : N03AB05.

La fosphénytoïne est une pro-drogue de la phénytoïne et ses effetsantiépi­leptiques sont imputables à la phénytoïne.

Les effets pharmacologiques et toxicologiques de la fosphénytoïne sodiquesont ceux de la phénytoïne.

Les effets antiépileptiques de la phénytoïne sont probablement dus auxmécanismes cellulaires suivants : modulation des canaux sodiquesvoltage-dépendants des neurones, inhibition du flux de calcium à travers lesmembranes des neurones, modulation des canaux calciques voltage-dépendants desneurones et stimulation de l'activité sodium-potassium ATPase des neurones etcellules gliales.

La modulation des canaux sodiques est probablement le principal mécanisme del'activité antiépileptique car il est partagé par plusieurs antiépileptiqu­esautres que la phénytoïne.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La fosphénytoïne est une pro-drogue de la phénytoïne, rapidementtran­sformée en phénytoïne, mole pour mole.

Pharmacocinétique de la fosphénytoïne

Lors d'une perfusion IV, les concentrations plasmatiques maximales defosphénytoïne sont atteintes à la fin de la perfusion. Après injection IM,la fosphénytoïne est totalement biodisponible ; les concentrations maximalessont atteintes environ 30 minutes après l'injection. Les concentration­splasmatiques de fosphénytoïne sont plus faibles mais plus soutenues aprèsinjection IM qu'après administration IV en raison du délai requis pourl'absorption de la fosphénytoïne à partir du site d'injection.

La fosphénytoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques humaines(à hauteur de 95% à 99%), principalement à l'albumine. Comme la liaison auxprotéines plasmatiques est saturable, la fraction libre augmente avec laconcentration totale de fosphénytoïne. La fosphénytoïne déplace laphénytoïne de ses sites de fixation aux protéines. Le volume de distributionde la fosphénytoïne augmente en fonction de la dose et du débitd'adminis­tration de fosphénytoïne sodique, il est compris entre 4,3 et10,8 litres.

Métabolisme et excrétion

L'hydrolyse de la fosphénytoïne en phénytoïne donne naissance à deuxmétabolites, le phosphate et le formaldéhyde. Le dérivé formaldéhyde estensuite transformé en formate, lequel à son tour est métabolisé par unmécanisme qui fait intervenir les folates. Bien que le phosphate et leformaldéhyde (formate), exercent des effets biologiques potentiellemen­timportants, ces effets ne s'observent qu'à des concentrations très largementsupé­rieures à celles atteintes après administration de fosphénytoïne dansles conditions thérapeutiques.

La demi-vie de la biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne estd'environ 15 minutes.

Le mécanisme de cette transformation est inconnu mais des phosphatasesjouent probablement un rôle majeur. Chaque millimole de fosphénytoïne estmétabolisée en 1 millimole de phénytoïne, phosphate et formate.

La fosphénytoïne n'est pas excrétée dans les urines.

Pharmacocinétique de la phénytoïne (après administration defosphénytoïne)

Après administration IV de fosphénytoïne, la pharmacocinétique de laphénytoïne est complexe ; des différences de disponibilité en phénytoïnepou­rraient jouer un rôle déterminant en situation d'urgence (par exemple encas d'état de mal épileptique). C'est pourquoi des études ont été menéespour déterminer empiriquement un débit de perfusion de fosphénytoïne quipermette d'obtenir une disponibilité systémique comparable à celle d'uneperfusion de 50 mg par minute de phénytoïne sodique.

Comme la fosphénytoïne est complètement absorbée et transformée enphénytoïne après injection IM, les concentrations systémiques dephénytoïne obtenues sont suffisamment proches de celles obtenues avec laphénytoïne orale pour permettre la substitution de ces deux médicaments enpratique et obtenir une dose de charge fiable après administration IM.

Le tableau ci-après indique les paramètres pharmacocinétiques de lafosphénytoïne et de la phénytoïne après administration IV et IM defosphénytoïne.

Valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques selon la voied'adminis­tration de la fosphénytoïne.

Après administration IV ou IM de fosphénytoïne, celle-ci est rapidement ettotalement transformée en phénytoïne. C'est pourquoi la biodisponibilité dela phénytoïne est la même après administration de fosphénytoïne qu'aprèsadminis­tration parentérale de phénytoïne.

La phénytoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques,prin­cipalement à l'albumine, mais à un moindre degré que la fosphénytoïne.En l'absence de fosphénytoïne, 12% environ de la phénytoïne plasmatiquetotale sont libres, dans la zone des concentrations atteintes en clinique.Toutefois, la fosphénytoïne déplace, la phénytoïne des sites de fixationaux protéines plasmatiques, augmentant ainsi la fraction libre de phénytoïne(jusqu’à 30% de phénytoïne libre) pendant la période nécessaire à labiotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne (environ 30 minutes à1 heure après la perfusion).

Le volume de distribution de la phénytoïne est compris entre 24,9 et36,8 litres.

Métabolisme et excrétion

La phénytoïne formée après administration de fosphénytoïne estlargement métabolisée dans le foie et excrétée dans les urinesprincipa­lement sous forme de 5-(p-hydroxy-phényl)-5-phénylhydantoïne et deson glucuronide ; on ne retrouve que peu de phénytoïne inchangée dans lesurines (1 à 5% de la dose de fosphénytoïne). Le métabolisme hépatique dela phénytoïne est saturable et, après administration de doses IV uniques de400 à 1 200 mg d'EP de fosphénytoïne, les surfaces sous la courbe (SSC) dephénytoïne totale et libre augmentent de façon non proportionnelle à ladose. Les demi-vies moyennes de la phénytoïne totale (12,0 à 28,9 heures)après administration de fosphénytoïne à ces doses sont similaires à cellesobtenues après administration parentérale de doses identiques de phénytoïneet ont tendance à augmenter avec l'augmentation des concentrations plasmatiquesde phénytoïne.

Caractéristiques pharmacocinétiques chez les patients

Patients présentant des maladies rénales ou hépatiques

La biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne est accéléréeen cas de maladie rénale ou hépatique en raison de la diminution de la liaisonaux protéines plasmatiques secondaire à l'hypoalbuminémie qui accompagne cesmaladies. Le degré de conversion en phénytoïne n'est pas affecté. Lafraction libre de phénytoïne libre est augmentée chez les patients atteintsd’une maladie rénale ou hépatique, ou chez ceux qui souffrentd’hy­poalbuminémie. La concentration en phénytoïne libre peut être élevéechez les patients avec une hyperbilirubinémie. En cas de perturbation de lafonction hépatique, le métabolisme de la phénytoïne peut être réduitaboutissant à une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne(voir rubrique 4.2).

Patients âgés

L'âge du patient n'a pas d'incidence notable sur la pharmacocinétique de lafosphénytoïne. La clairance de la phénytoïne tend à diminuer avec l'âge(elle est réduite de 20% chez les patients de plus de 70 ans, comparativementaux patients âgés de 20 à 30 ans) (voir rubrique 4.2).

Sexe

Le sexe du patient n'a pas d'incidence notable sur la pharmacocinétique dela fosphénytoïne ou de la phénytoïne.

Population pédiatrique

Des données limitées chez des enfants de 5 à 10 ans traités parfosphénytoïne ont montré que les courbes des concentrations defosphénytoïne et de phénytoïne en fonction du temps étaient analogues àcelles d'adultes traités par des doses comparables (en mg d'EP/kg).

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité systémique de la fosphénytoïne est similaire, qualitativementet quantitativement, à celle de la phénytoïne pour une expositioncom­parable.

Il n'existe pas d'études concernant le potentiel carcinogène de lafosphénytoïne. Comme la fosphénytoïne est une pro-drogue de la phénytoïne,on peut extrapoler les données des études de carcinogénèse de laphénytoïne. Les études de carcinogénèse chez la souris ont montré uneaugmentation de l’incidence des tumeurs hépatocellulaires à desconcentrations plasmatiques de phénytoïne proches de la marge thérapeutique.Des études similaires chez les rats ont montré une augmentation inconstantedes tumeurs hépatocellulaires. La signification clinique de ces résultatsn’est pas connue.

Les études de génotoxicité ont montré que la fosphénytoïne n'avait pasd'effet mutagène sur des bactéries ou sur des cellules de mammifères invitro. Elle est clastogène in vitro, mais pas in vivo.

Dans la descendance des rats femelles traitées par fosphénytoïne avant etpendant l’accouplement, la gestation et l’allaitement, on a observé unetoxicité fœtale, des effets toxiques sur le développement et unetératogénicité. On n’a pas noté d’anomalies du développement dans ladescendance des lapines qui ont reçu de la fosphénytoïne pendant lagestation, mais des malformations ont été observées dans la descendance quandles lapines ont reçu de la phénytoïne pendant la gestation. Les effetspérinatau­x/post-nataux observés chez les rats ont été une diminution de lacroissance chez la progéniture et un impact sur le comportement. Lafosphénytoïne n’a pas eu d’effet sur la fertilité des rats mâles. Chezles femelles, on a observé une modification des cycles œstraux, uneprolongation de la gestation et un retard de l’accouplement.

L'irritation locale après administration IV, IM ou périveineuseac­cidentelle a été moins sévère avec la fosphénytoïne qu'avec laphénytoïne. Elle a été généralement comparable à celle observée aprèsinjection de l'excipient. Il n'y a pas eu d'études visant à déterminer si lafosphénytoïne peut induire une irritation intra-artérielle.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparation injectable, trométamol, acide chlorhydrique (pourajuster le pH).

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température comprise entre +2°C et +8°C (auréfrigérateur).

Le produit non dilué peut être conservé à une température ambiantecomprise entre +8°C et +25°C pendant 24h maximum.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 ml en flacon (verre de type I clair non traité de 5 ml), doté d’unbouchon enrobé de Fluorotec et d’une capsule en aluminium avec un bouchon «flip-off » ; boîte de 5, 10, 25 et 10 boîtes de 5.

10 ml en flacon (verre de type I clair non traité de 10 ml), doté d’unbouchon enrobé de Fluorotec et d’une capsule en aluminium avec un bouchon «flip-off » ; boîte de 5, 10 et 5 boîtes de 5.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Avant la perfusion, diluer le produit jusqu'à une concentration compriseentre 1,5 et 25 mg d'EP/mI, en utilisant une solution de glucose à 5% ou unesolution de sérum physiologique injectable à 0,9%. Voir la rubrique 4.2 pourles informations relatives à la dilution.

Après dilution, le produit doit être utilisé immédiatement.

A usage unique. Après ouverture, le produit non utilisé devraêtre jeté.

Ne pas utiliser de flacon contenant des particules

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 562 025 6 0 :2 ml en flacon (verre) ; boîte de 5

· 34009 562 026 2 1 :2 ml en flacon (verre) ; boîte de 10

· 34009 561 094 4 9 :2 ml en flacon (verre) ; boîte de 25

· 34009 562 027 9 9 :2 ml en flacon (verre) ; boîte de 10 boîtes de 5(50 flacons)

· 34009 562 028 5 0 :10 ml en flacon (verre) ; boîte de 5

· 34009 561 095 0 0 :10 ml en flacon (verre) ; boîte de 10

· 34009 562 029 1 1 :10 ml en flacon (verre) ; boîte de 5 boîtes de 5(25 flacons)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

Médicament réservé à l’usage hospitalier et à l’usage en situationd’urgence selon l’article R.5121–96 du code de la santé publique.

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