PROFEMIGR 150 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PROFEMIGR 150 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Couche inférieure :

Kétoprofène..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............75,00 mg

Couche supérieure :

Kétoprofène..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............75,00 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipients à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antalgique et anti-inflammatoire dukétoprofène, de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles lemédicament donne lieu, et de sa place dans l'éventail des produitsanti-inflammatoires actuellement disponibles.

Elles sont limitées, chez l'adulte et l'enfant à partir de 15 ans, autraitement de la crise de migraine avec ou sans aura.

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour atténuer les symptômes, la dose efficace la plus faible devra êtreutilisée pendant la durée la plus courte possible (voir rubrique 4.4).

Traitement de la crise de migraine

Il est recommandé de prendre le traitement le plus tôt possible, dès ledébut de la crise de migraine.

Débuter le traitement par un demi-comprimé de PROFEMIGR 150 mg, comprimésécable (soit 75 mg) par crise.

L'efficacité est généralement significative dans les 2 heures qui suiventla prise du traitement.

En cas d'inefficacité de la dose de 75 mg, une dose de 150 mg (soit uncomprimé de PROFEMIGR 150 mg, comprimé sécable) pourra être prise lorsd'une crise suivante.

Si un patient n'est pas soulagé après la première prise, une seconde dose(qu'elle soit de 75 mg ou de 150 mg) ne doit pas être prise au cours de lamême crise. Toutefois, la crise peut être traitée avec un autre traitementqui ne soit ni un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), ni del'aspirine.

Si un patient a été soulagé mais que les symptômes réapparaissent ou siune nouvelle crise débute dans la même journée :

· Si la dose initiale était de 75 mg, une deuxième dose de 75 mg peutêtre prise à condition de respecter impérativement un intervalle d'au moins12 heures entre les deux prises.

· Si la dose initiale était de 150 mg, une deuxième dose ne doit pasêtre prise au cours des 24 heures suivant la dose initiale. Toutefois, lacrise peut être traitée avec un autre traitement qui ne soit ni unanti-inflammatoire non stéroïdien ni de l'aspirine.

NE JAMAIS DEPASSER 1 comprimé à 150 mg par 24 heures.

Les comprimés sont à prendre, si possible au cours d'un repas ou à défautavec une collation.

Insuffisants rénaux et sujets âgés : Il est recommandé de réduire laposologie initiale puis d'adapter si nécessaire celle-ci en fonction de latolérance rénale.

Patients hypovolémiques : voir rubrique 4.4

Voie orale.

Les comprimés sont à avaler tels quels, avec un grand verre d'eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au kétoprofène ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

· Antécédents de réactions d'hypersensibilité telles que bronchospasme,as­thme, rhinite, urticaire ou autres réactions allergiques au kétoprofène, àl'acide acétylsalicylique ou autres AINS. Des réactions anaphylactiqu­essévères, rarement fatales, ont été rapportées chez ces patients (voirrubrique 4.8).

· Grossesse, à partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd’a­ménorrhée) (voir rubrique 4.6).

· Ulcère peptique évolutif ou tout antécédent d’hémorragiegastro-intestinale, d’ulcération ou de perforation.

· Hémorragie gastro-intestinale, hémorragie cérébro-vasculaire ou autrehémorragie en évolution.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Insuffisance rénale sévère.

· Insuffisance cardiaque sévère.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une allergieau blé (autre que la maladie cœliaque).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation concomitante de PROFEMIGR 150 mg, comprimé sécable avecd'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2(cox-2), doit être évitée.

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation dela dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courtenécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et paragraphes «Effets gastro-intestinaux » et « Effets cardiovasculaires etcérébrovascu­laires » ci-dessous).

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à unesinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestationa­llergique lors de la prise d'aspirine et/ou d'anti-inflammatoires nonstéroïdiens, plus élevé que le reste de la population. L'administration decette spécialité peut entraîner la survenue de crise d'asthme ou debronchospasme, notamment chez les sujets allergiques à l'aspirine ou à un AINS(voir rubrique 4.3).

Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables auxAINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforations pouvantêtre fatales (voir rubrique 4.2 et ci-dessous).

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfoisfatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment dutraitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte oud'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves.

Certaines données épidémiologiques ont suggéré que le kétoprofènepourrait être associé à un risque plus élevé de toxicitégastro-intestinale grave par rapport à d'autres AINS, en particulier à doseélevée (voir également les rubriques 4.2 et 4.3).

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinaleaugmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédentsd'ul­cère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou deperforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujet âgé et chez le sujetde faible poids corporel. Chez ces patients, le traitement doit être débutéà la posologie la plus faible possible. Un traitement protecteur de la muqueuse(par exemple misoprostol ou inhibiteur de la pompe à protons) doit êtreenvisagé pour ces patients, comme pour les patients nécessitant un traitementpar de faible dose d'aspirine ou traités par d'autres médicaments susceptiblesd'au­gmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).

Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'ils'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel(en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début detraitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant destraitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération oud'hémorragie, comme les glucocorticoïdes, les anticoagulants oraux tels que lawarfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS),les antiagrégants plaquettaires comme l'aspirine, et le nicorandil (voirrubrique 4.5).

En cas d'apparition d'hémorragie ou d'ulcération survenant chez un patientrecevant PROFEMIGR 150 mg, comprimé sécable, le traitement doit êtrearrêté.

Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroitesurveillance chez les malades présentant des antécédents de maladiesgastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raisond'un risque d'aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez lespatients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance­cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d'œdèmeayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doseélevée et sur une longue durée de traitement) peut être associée à unelégère augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (parexemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les donnéessont actuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation du risque pourle kétoprofène.

Comme pour tous les AINS, les patients présentant une hypertension noncontrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathieis­chémique, une maladie artérielle périphérique, et/ou un antécédentd'ac­cident vasculaire cérébral (y compris l'accident ischémique transitoire)ne devront être traités par le kétoprofène qu'après un examen attentif.

Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d'untraitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risquespour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, unehyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique).

Une augmentation du risque d’évènements thrombotiques artériels a étérapportée chez les patients traités par les AINS (hors aspirine) pour lesdouleurs péri-opératoires dans le cadre d’un pontage aorto-coronarien.

Des réactions cutanées graves, dont certaines d'évolution fatale, incluantdes dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des syndromesde Lyell ont été très rarement rapportées lors de traitements par AINS (voirrubrique 4.8).

L'incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début detraitement, le délai d'apparition se situant, dans la majorité des cas,pendant le premier mois de traitement. Le traitement par PROFEMIGR 150 mg,comprimé sécable devra être arrêté dès l'apparition d'un rash cutané, delésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

Dissimulation des symptômes d’une infection sous-jacente

PROFEMIGR 150 mg, comprimé sécable peut masquer les symptômes d’uneinfection, ce qui peut retarder la mise en place d’un traitement adéquat etainsi aggraver l’évolution de l’infection. C’est ce qui a été observédans le cas de la pneumonie communautaire d’origine bactérienne et descomplications bactériennes de la varicelle. Lorsque PROFEMIGR 150 mg,comprimé sécable est administré pour soulager la fièvre ou la douleur liéeà l’infection, il est conseillé de surveiller l’infection. En milieu nonhospitalier, le patient doit consulter un médecin si les symptômes persistentou s’ils s’aggravent.

Les AINS, en inhibant l'action vasodilatatrice des prostaglandines rénales,sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle pardiminution de la filtration glomérulaire. Cet effet indésirable est dosedépendant.

En début de traitement ou après une augmentation de la posologie, unesurveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée chez lespatients présentant les facteurs de risque suivants :

· sujets âgés,

· médicaments associés tels que : IEC, sartans, diurétiques (voirrubrique 4.5),

· hypovolémie quelle qu'en soit la cause,

· insuffisance cardiaque,

· insuffisance rénale chronique,

· syndrome néphrotique,

· néphropathie lupique,

· cirrhose hépatique.

Rétention hydro-sodée avec possibilité d'œdèmes, d'HTA ou de majorationd'HTA, d'aggravation d'insuffisance cardiaque. Une surveillance clinique estnécessaire, dès le début de traitement en cas d'HTA ou d'insuffisance­cardiaque. Une diminution de l'effet des antihypertenseurs est possible (voirrubrique 4.5).

Une hyperkaliémie peut survenir, en particulier chez les patientsdiabé­tiques, insuffisants rénaux, et/ou en cas de traitement concomitant pardes médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5). Une surveillanceré­gulière de la kaliémie doit être effectuée dans ces circonstances.

L'utilisation d'AINS peut altérer la fertilité féminine et n'est pasrecommandée chez les patientes souhaitant concevoir un enfant. Chez lespatientes ayant des difficultés pour procréer ou étant en cours d'explorationpour infertilité, l'arrêt du traitement par AINS doit être considéré.

Les patients présentant des antécédents de réactions de photosensibilitéou de phototoxicité devront être étroitement surveillés.

Chez les patients présentant un bilan hépatique perturbé ou ayant desantécédents de maladie hépatique, un suivi régulier des transaminases estrecommandé, en particulier lors de traitement prolongé.

De rares cas d'ictère et d'hépatites ont été décrits avec lekétoprofène.

Au cours de traitement prolongé, il est recommandé de contrôler la formulesanguine, les fonctions hépatique et rénale.

Si des troubles visuels tels qu'une vision floue surviennent, le traitementdoit être arrêté.

La prise de ce médicament doit être évitée en cas de traitement avec unautre anti-inflammatoire non stéroïdien, avec un anticoagulant oral, avec dulithium, avec de l'aspirine à doses antalgiques, antipyrétiques ouanti-inflammatoires, avec du méthotrexate à des doses supérieures à 20 mgpar semaine, avec les héparines de bas poids moléculaire et apparentés et leshéparines non fractionnées (aux doses curatives et/ou chez le sujet âgé),avec le pemetrexed, chez les patients ayant une fonction rénale faible àmodérée (voir rubrique 4.5).

Excipients à effets notoires :

Ce médicament contient une très faible teneur en gluten (provenant del’amidon de blé). Il est considéré comme « sans gluten » et est donc peususceptible d’entraîner des problèmes en cas de maladie cœliaque. Uncomprimé ne contient pas plus de 3,80 microgrammes de gluten. Les patientsavec une allergie au blé (différente de la maladie cœliaque), ne doivent pasprendre ce médicament (voir rubrique 4.3).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letriméthoprime.

L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est àmoindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois certaines substances, comme le trimethoprime, ne font pas l'objetd'inte­ractions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, elles peuventagir comme facteurs favorisant lorsqu'elles sont associées à d'autresmédicaments comme ceux sus mentionnés.

L'administration simultanée de kétoprofène avec les produits suivantsnécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique dumalade.

+ Autres AINS (y compris l'aspirine à dose élevée)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif (synergieadditive).

Pour l'acide acétylsalicylique, sont concernées les dosesanti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) et les dosesantalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et ou < 3 gpar jour).

+ Anticoagulants : antivitamine K (comme la warfarine), inhibiteurs de lathrombine (comme le dabigatran), inhibiteurs direct du facteur Xa (commel’apixaban, le rivaroxaban, l’édoxaban)

Augmentation du risque hémorragique.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite,voire biologique.

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires etapparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueusegastro-duodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémieet adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt del'AINS.

+ Méthotrexate, utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le débutd'un traitement par le kétoprofène et la prise de méthotrexate.

+ Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale faible à modérée,clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min)

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de laclairance rénale du pemetrexed par les AINS).

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes des récepteursde l'angiotensine II

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé,déshydratation, traitement associé avec diurétiques, altération de lafonction rénale), par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices due aux AINS).

Ces effets sont généralement réversibles. Par ailleurs, réduction del'effet anti-hypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant le traitement.

+ Diurétiques

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices due aux AINS).

Par ailleurs, réduction de l'effet anti-hypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Méthotrexate, utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à20 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines del'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonctionrénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale normale)

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de laclairance rénale du pemetrexed par les AINS).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

+ Ciclosporine, tacrolimus

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez lesujet âgé.

Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.

+ Ténofovir disoproxil

Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir, notamment avec desdoses élevées de l’anti-inflammatoire ou en présence de facteurs de risqued’insuf­fisance rénale.

En cas d’association, surveiller la fonction rénale.

+ Glycosides cardiaques

Une interaction pharmacocinétique entre le kétoprofène et la digoxinen’a pas été démontrée. Cependant, la prudence est conseillée, enparticulier chez les patients ayant une insuffisance rénale car les AINSpeuvent réduire la fonction rénale et diminuer la clairance rénale desglycosides cardiaques.

+ Acide acétylsalicylique à doses anti-agrégantes (de 50 mg à 375 mgpar jour en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale(voir rubrique 4.4).

+ Antiagrégants plaquettaires

Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale (voirrubrique 4.4).

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Majoration du risque hémorragique (voir rubrique 4.4).

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires (dosespréventives)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Deferasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les AINS et rétention hydrosodée avec laphénylbutazone).

+ Pentoxifylline

Augmentation du risque de saignement.

Surveillances cliniques et du temps de saignement plus fréquentesnéces­saires.

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.

+ Nicorandil

Chez les patients recevant concomitamment du nicorandil et des AINS, il y aun risque augmenté de complications graves telles que la survenued’ulcé­rations gastro-intestinales, de perforations et d’hémorragies (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les AINS peut affecterle déroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon oudu fœtus.

Risques associés à l’utilisation au cours du 1er trimestre

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation durisque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, aprèstraitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début degrossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moinsde 1% dans la population générale, à approximativement 1,5 % chez lespersonnes exposées aux AINS. Le risque paraît augmenter en fonction de la doseet de la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré quel’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines­provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de lalétalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certainesmalfor­mations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animauxayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de laphase d’organogénèse de la gestation.

Risques associés à l’utilisation à partir de la 12ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

· A partir de la 12ème semaine d’aménorrhée et jusqu’à lanaissance, tous les AINS, par l’inhibition de la synthèse desprostaglandines, peuvent exposer le fœtus à une atteinte fonctionnelle­rénale :

o in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise enroute de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible àl'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une expositionpro­longée.

o à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peutpersister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec unrisque d'hyperkaliémie sévère retardée).

Risques associés à l’utilisation au-delà de la 24ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

Au-delà de la 24ème semaine d’aménorrhée, les AINS peuvent exposer lefœtus à une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canalartériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canalartériel peut survenir à partir du début du 6ème mois (au-delà de la 24èmesemaine d’aménorrhée) et peut conduire à une insuffisance cardiaque droitefœtale ou néonatale voire à une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autantplus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Ceteffet existe même pour une prise ponctuelle.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

· un allongement du temps de saignement du fait d’une actionanti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faiblesdoses de médicament ;

· une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de termeou un accouchement prolongé.

En conséquence :

· Sauf nécessité absolue, ce médicament ne doit pas être prescrit chezune femme qui envisage une grossesse ou au cours des 5 premiers mois degrossesse (24 premières semaines d’aménorrhée). Si ce médicament estadministré chez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de6 mois, la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitementla plus courte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

· A partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd'a­ménorrhée): toute prise de ce médicament, même ponctuelle, estcontre-indiquée. Une prise par mégarde à partir de cette date justifie unesurveillance cardiaque et rénale, fœtale et/ou néonatale selon le termed'exposition. La durée de cette surveillance sera adaptée à la demi-vied'élimination de la molécule

Les A.I.N.S. passant dans le lait maternel, ce médicament est déconseilléchez la femme qui allaite.

Comme tous les AINS, l'utilisation de ce médicament peut temporairemen­taltérer la fertilité féminine en agissant sur l’ovulation ; il est doncdéconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmesrencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests defertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Prévenir les patients de l'apparition possible de vertiges, de somnolence,de convulsions ou de troubles visuels. Il est conseillé de ne pas conduire oud'utiliser de machines si l'un de ces symptômes apparaît.

4.8. Effets indésirables

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à dosesélevées et sur une longue durée) peut être associée à une légèreaugmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple,infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voirrubrique 4.4).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de naturegastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragiesgastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez lesujet âgé (voir rubrique 4.4).

Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie,stomatite ulcérative, douleur abdominale, melæna, hématémèse, exacerbationd'une recto-colite ou d'une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4) ont étérapportés à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, desgastrites ont été observées.

Œdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés enassociation au traitement par AINS. Très rarement des réactions bulleuses(syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell) ont été observées.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence enutilisant la classification suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000,

< 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (nepeut être estimée sur la base des données disponibles).

· Fréquent : dyspepsie, nausées, douleurs abdominales, douleursgastriques, vomissements,

· Peu fréquent : diarrhée, constipation, flatulence, gastrite,

· Rare : stomatite, ulcère peptique, colite,

· Fréquence indéterminée : exacerbation de colite et maladie de Crohn,hémorragie gastro-intestinale et perforation, pancréatite.

A la dose de 200 mg par jour, le kétoprofène par voie orale provoque uneaugmentation des pertes de sang digestives occultes : celles-ci sont d'autantplus fréquentes que la posologie utilisée est élevée et la durée detraitement prolongée.

· Fréquence indéterminée : œdème de Quincke, réactions anaphylactiqu­es(incluant le choc anaphylactique).

· Peu fréquent : éruption, rash, prurit,

· Fréquence indéterminée : urticaire, aggravation d'urticaire chronique,pho­tosensibilité, alopécie et dermatoses bulleuses (syndrome deStevens-Johnson et syndrome de Lyell).

· Rare : crise d'asthme,

· Fréquence indéterminée : bronchospasme, en particulier chez les sujetsallergiques à l'aspirine et aux autres AINS, rhinites.

· Peu fréquent : céphalées, étourdissements, somnolence,

·

· Rare : paresthésies,

· Fréquence indéterminée : méningite aseptique, convulsions, vertige,troubles du goût.

· Fréquence indéterminée : confusion, troubles de l'humeur.

· Rare : flou visuel.

· Rare : acouphènes.

· Fréquence indéterminée : rétention hydrosodée.

Insuffisance rénale aiguë (IRA) fonctionnelle chez les patients présentantdes facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

Atteintes rénales organiques pouvant se traduire par une IRA : des casisolés de néphrite interstitielle, de nécrose tubulaire aiguë, de syndromenéphro­tique, de nécrose papillaire ont été rapportés.

Anomalies de la fonction rénale.

· Rare : anémie due à une hémorragie,

· Fréquence indéterminée : agranulocytose, thrombocytopé­nie,insuffisan­ce médullaire, anémie hémolytique, leucopénie.

· Rare : augmentation du taux des transaminases, hépatite, augmentation dela bilirubine liée à des troubles hépatiques.

· Peu fréquent : œdème,

· Fréquence indéterminée : insuffisance cardiaque.

· Fréquence indéterminée : hypertension, vasodilatation, vascularite(dont la vascularite leucocytoclasique).

· Peu fréquent : fatigue,

· Rare : prise de poids.

· Fréquence indéterminée : hyperkaliémie (voir rubriques4.4 et 4­.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage ont été rapportés pour des doses allant jusqu'à2,5 g de kétoprofène.

Chez l'adulte, les principaux signes de surdosage sont des céphalées, desvertiges, une somnolence, une léthargie, des nausées, des vomissements, unediarrhée et des douleurs abdominales ou épigastriques. En cas d'intoxication­grave, hypotension, dépression respiratoire et hémorragie gastro-intestinaleont été observées.

Il n'existe pas d'antidote spécifique.

Le patient doit être transféré immédiatement en milieu hospitalierspé­cialisé où un traitement symptomatique sera instauré pour compenser unedéshydratation, surveiller la fonction rénale et corriger une acidoseéventuelle.

Si une insuffisance rénale survient, l'hémodialyse pourra être utiliséeafin d'éliminer le médicament.

Un lavage gastrique ou l'administration de charbon actif peuvent êtrepratiqués afin de limiter l'absorption du kétoprofène.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTI-INFLAMMATOIRES, ANTIRHUMATISMAUX, NONSTEROIDIENS, code ATC : M01AE03

(M : Muscle et Squelette).

Le kétoprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien dérivé del'acide aryl carboxylique, du groupe des propioniques. Il possède lespropriétés suivantes :

· propriété antalgique périphérique et centrale,

· propriété antipyrétique,

· propriété anti-inflammatoire,

· propriété d'inhibition de courte durée des fonctions plaquettaires.

L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse desprostaglandines.

Sur plusieurs modèles expérimentaux, il a été observé pour lekétoprofène à l'instar d'autres AINS une composante antalgique centrale.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Elle est aussi rapide pour la couche supérieure que celle observée avec dukétoprofène sous forme de gélule.

Le délai d'apparition du taux sérique est de 1,21 ± 0,88 h et laconcentration plasmatique de 7,72 ± 1,6 mg.

La libération à partir de la couche inférieure se superpose à lalibération à partir de la couche supérieure.

Les concentrations plasmatiques présentent un plateau de la 45ème à la90ème minutes, puis sont supérieures à celles observées avec les gélules àpartir de la 3ème heure.

Lorsque le kétoprofène est administré avec de la nourriture, le tauxd'absorption est ralenti, provoquant un retard et une diminution du picplasmatique (Cmax). Cependant, sa biodisponibilité totale n'est pasmodifiée.

La demi-vie plasmatique moyenne est de 3,6 heures.

Le kétoprofène est lié à 99 % aux protéines plasmatiques.

Il diffuse dans le liquide synovial et y persiste à des taux supérieurs auxconcentrations sériques après la 4ème heure suivant une prise orale.

Il traverse la barrière placentaire et la barrièrehémato-encéphalique.

Le volume de distribution est d'environ 7 l.

La biotransformation du kétoprofène s'effectue selon deux processus : l'untrès mineur (hydroxylation), l'autre largement prédominant (conjugaison àl'acide glucuronique).

Moins de 1 % de la dose de kétoprofène administrée est retrouvée sousforme inchangée dans les urines, alors que le glucuroconjugué représenteenviron 65 à 75 %.

L'excrétion, essentiellement urinaire, est rapide, puisque 50% de la doseadministrée sont éliminés au cours des 6 heures suivant la prise, quelle quesoit la voie d'administration.

Dans les 5 jours suivant l'administration orale, 75 à 90 % de la dosesont excrétés par le rein et 1 à 8 % dans les fècès.

Sujets âgés : Chez le sujet âgé, l'absorption du kétoprofène n'est pasmodifiée, en revanche la demi-vie d'élimination est allongée.

Insuffisants rénaux : Chez ces patients, la clairance totale est allongéepropor­tionnellement au degré d'insuffisance rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Couche inférieure :

Lactose monohydraté, amidon de blé, silice colloïdale hydratée,gélatine, stéarate de magnésium.

Couche supérieure :

Hydroxyéthylce­llulose, hydrogénophosphate de calcium dihydraté,phosphate sodique de riboflavine (E106), stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

4 comprimés sous plaquettes (PVC-Aluminium).

10 comprimés sous plaquettes (PVC-Aluminium).

20 comprimés sous plaquettes (PVC-Aluminium).

30 comprimés sous plaquettes (PVC-Aluminium).

100 comprimés sous plaquettes (PVC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 362 745 5 6 : 4 comprimés sous plaquette (PVC-Alu).

· 34009 375 224 9 6 : 10 comprimés sous plaquette (PVC-Alu).

· 34009 325 413 2 4 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC-Alu).

· 34009 325 414 9 2 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC-Alu).

· 34009 558 980 7 8 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC-Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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