PROGESTERONE SANDOZ 100 mg, capsule molle ou capsule molle vaginale - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PROGESTERONE SANDOZ 100 mg, capsule molle ou capsule molle vaginale

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Progestérone.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........100,00 mg

Pour une capsule molle.

Excipients à effet notoire : huile d’arachide, lécithine de soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle ou capsule molle vaginale.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Voie orale

Troubles liés à une insuffisance en progestérone en particulier :

· syndrome prémenstruel,

· irrégularités menstruelles par dysovulation ou anovulation,

· mastopathies bénignes,

· préménopause,

· traitement substitutif de la ménopause (en complément du traitementestro­génique).

· substitution en progestérone au cours des insuffisances ovariennes oudéficits complets des femmes ovarioprives (dons d'ovocytes),

· supplémentation de la phase lutéale au cours des cycles de fécondationin vitro (FIV),

· supplémentation de la phase lutéale au cours de cycles spontanés ouinduits, en cas d'hypofertilité ou de stérilité primaire ou secondairenotamment par dysovulation,

· en cas de menace d'avortement ou de prévention d'avortement àrépétition par insuffisance lutéale, jusqu'à la 12ème semaine degrossesse.

Dans toutes les autres indications de la progestérone, la voie vaginalereprésente une alternative à la voie orale en cas d'effets secondaires dus àla progestérone (somnolence après absorption par voie orale).

4.2. Posologie et mode d'administration

Dans toutes les indications thérapeutiques, il est important des respecterstric­tement les posologies préconisées.

Quelles que soient l'indication et la voie d'utilisation (orale ou vaginale)de PROGESTERONE SANDOZ 100 mg, capsule molle ou capsule molle vaginale, laposologie ne devra pas dépasser 200 mg par prise.

Voie orale

Dans les insuffisances en progestérone, la posologie moyenne est de 200 à300 mg de progestérone micronisée par jour.

Il est recommandé d'utiliser le médicament à distance des repas, depréférence le soir au coucher.

· Dans les insuffisances lutéales

Syndrome prémenstruel, mastopathies bénignes, irrégularités menstruelles,pré­ménopause : le schéma thérapeutique habituel est de 200 à 300 mg parjour :

o soit 200 mg en 1 prise le soir au coucher,

o soit 300 mg en 2 prises, 10 jours par cycle, habituellement du 17èmeau 26ème jour inclus.

· Dans le traitement substitutif de la ménopause

L'estrogénothérapie isolée est déconseillée (risque d'hyperplasie del'endomètre) : on adjoindra de la progestérone à raison de 200 mg parjour :

o en deux prises de 100 mg chacune,

o ou en une seule prise de 200 mg le soir au coucher, soit 12 à 14 jourspar mois, soit les deux dernières semaines de chaque séquence thérapeutique.Ce traitement sera suivi d'une interruption de tout traitement substitutifpendant une semaine environ, au cours de laquelle il est habituel d'observer unehémorragie de privation.

Pour ces indications, on utilisera la voie vaginale, aux mêmes posologiesque la voie orale, en cas d'effets secondaires dus à la progestérone(som­nolence après absorption orale).

Voie vaginale

Chaque capsule doit être insérée profondément dans le vagin.

· Substitution en progestérone au cours des insuffisances ovariennes oudéficits complets des femmes ovarioprives (dons d'ovocytes) : le schémathérapeutique (en complément d'un traitement estrogénique approprié) est lesuivant :

o 100 mg de progestérone micronisée/jour les 13ème et 14ème jour ducycle de transfert puis,

o 200 mg de progestérone micronisée par jour du 15ème au 25ème jour ducycle, répartis en une ou deux prises par jour puis,

o à partir du 26ème jour du cycle et en cas de grossesse débutante, cettedose peut atteindre au maximum 600 mg/jour réparties en 3 prises. Cetteposologie sera poursuivie jusqu'au 60ème jour, et au plus tard jusqu'à la12ème semaine de grossesse.

· Supplémentation de la phase lutéale au cours des cycles de FIV : laposologie recommandée est de 400 à 600 mg/jour, en deux prises à troisprises/jour, à partir du jour de l'injection d'hCG jusqu'à la 12ème semainede grossesse.

· Supplémentation de la phase lutéale au cours des cycles spontanés ouinduits, en cas d'hypofertilité ou de stérilité primaire ou secondaire,no­tamment par dysovulation : la posologie conseillée est de 200 à300 mg/jour, en deux prises, à partir du 17ème jour du cycle pendant10 jours. Le traitement sera repris rapidement en cas d'absence de retour desrègles et de diagnostic de grossesse, jusqu'à la 12ème semaine degrossesse.

· Menace d'avortement précoce ou prévention d'avortement à répétitionpar insuffisance lutéale : la posologie recommandée est de 200 à400 mg/jour en deux prises, jusqu'à la 12ème semaine de grossesse.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Ce médicament est contre-indiqué en cas d’altérations graves de lafonction hépatique.

En raison de la présence d’huile d’arachide, ce médicament estcontre-indiqué en cas d’allergie à l’arachide ou au soja.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· plus de la moitié des avortements spontanés précoces sont dus à desaccidents génétiques. De plus, des phénomènes infectieux et des troublesmécaniques peuvent être responsables d'avortements précoces. L'administrationde progestérone aurait alors pour seul effet de retarder l'expulsion d'un œufmort (ou l'interruption d'une grossesse non évolutive).

· l'utilisation de la progestérone doit être réservée aux cas où lasécrétion du corps jaune est insuffisante.

· le traitement, dans les conditions d'emploi préconisées, n'est pascontraceptif.

· l'utilisation de PROGESTERONE SANDOZ 100 mg au cours de la grossesse estréservée au premier trimestre et à la voie vaginale. PROGESTERONE SANDOZ100 mg n'est pas un traitement de la menace d'accouchement prématuré.

· des cas d'atteinte hépatique de type cytolytique et des cas de cholestasegra­vidique ont été exceptionnellement rapportés lors de l'administration deprogestérone micronisée au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse.

Ce médicament contient de l’huile d’arachide et peut provoquer desréactions d’hypersensibilité (urticaire, choc anaphylactique).

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d’une importante méta-analysesuggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant untraitement hormonal substitutif par estrogènes seuls ou par combinaisond’es­trogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant ledébut de l’utilisation du produit et diminue progressivement aprèsl’arrêt du traitement.

D’autres études, y compris l’essai WHI (Women’s Health Initiative),sug­gèrent qu’un risque similaire ou légèrement inférieur peut êtreassocié avec une utilisation d’un traitement hormonal substitutif combiné(voir rubrique 4.8).

Troubles psychiatriques

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Sans objet.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

De nombreuses études épidémiologiques portant sur plus d'un millier depatientes ne retrouvent pas d'association entre progestérone et malformationsfœta­les.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules etles utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence et/ou de sensationsver­tigineuses attachés à l’emploi de ce médicament par voie orale.

4.8. Effets indésirables

· Anxiété, dépression (Fréquence indéterminée)

· Somnolence ou sensations vertigineuses fugaces, survenant 1 à 3 heuresaprès ingestion du produit. Dans ce cas,

o diminuer la posologie par prise,

o ou modifier le rythme des prises (par exemple, pour une posologie de200 mg/jour, prendre les 200 mg le soir au coucher en une seule prise, àdistance des repas),

o ou adopter la voie vaginale.

· Raccourcissement du cycle menstruel ou saignements intercurrents. Décalerle début du traitement plus tard dans le cycle (par exemple débuter au 19èmejour du cycle au lieu du 17ème).

Ces effets témoignent, le plus souvent, d'un surdosage.

En raison de la présence d’huile d’arachide et de lécithine de soja,risque de survenue de réactions d’hypersensibilité (choc anaphylactiqu­e,urticaire).

Dans le cas d’une association avec un estrogène

Cancer ovarien

L’utilisation d’un traitement hormonal substitutif par œstrogènes seulsou par combinaison d’œstrogène et de progestatif a été associée à unelégère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voirrubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé unrisque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement untraitement hormonal substitutif par rapport aux femmes n’en ayant jamais pris(RR 1,43, IC 95 % 1,31 – 1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ansprenant un traitement hormonal substitutif pendant cinq ans entraînel’appa­rition d’un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez lesfemmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de traitement hormonalsubsti­tutif, un diagnostic sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur unepériode de cinq ans.

Voie vaginale

· Aucune intolérance locale (brûlure, prurit ou écoulement graisseux) n'aété observée au cours des différentes études cliniques.

· Aucun effet secondaire général, en particulier somnolence ou sensationverti­gineuse, n'a été rapporté au cours des études cliniques aux posologiesrecom­mandées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Voir rubrique 4.8.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : PROGESTERONE, code ATC : G03DA04 : systèmegénito-urinaire et hormones sexuelles.

Les propriétés de PROGESTERONE SANDOZ 100 mg sont comparables à celles dela progestérone naturelle, en particulier : gestagène, antiœstrogène,­faiblement antiandrogène, antialdostérone.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La progestérone micronisée est absorbée par voie digestive.

L'élévation de la progestéronémie débute dès la première heure et lestaux plasmatiques les plus élevés s'observent 1 à 3 heures aprèsla prise.

Les études pharmacocinétiques réalisées chez des volontaires ont montréqu'après l'ingestion simultanée de deux capsules de PROGESTERONE SANDOZ100 mg, la progestéronémie passe en moyenne de 0,13 ng/ml à 4,25 ng/mlaprès 1 heure, 11,75 ng/ml à 2 heures, 8,37 ng/ml à 4 heures, 2 ng/mlà 6 heures et 1,64 ng/ml à 8 heures.

Compte-tenu du temps de rétention tissulaire de l'hormone, il apparaîtnécessaire, afin d'obtenir une imprégnation tout au long du nycthémère, derépartir la posologie en deux prises espacées d'environ 12 heures.

Il existe de sensibles variations individuelles, cependant un même individuconserve les mêmes caractéristiques pharmacocinétiques à plusieurs mois dedistance, ce qui permet une bonne adaptation individuelle de la posologie.

Dans le plasma, les métabolites principaux sont la 20α-hydroxy,Δ4α-prégnenolone et la 5α-dihydroproges­térone.

L'élimination urinaire se fait pour 95 % sous forme de métabolitesgly­curoconjugués dont le principal est le 3α, 5β-prégnanediol (pregnandiol).Ces métabolites plasmatiques et urinaires sont identiques à ceux retrouvés aucours de la sécrétion physiologique du corps jaune ovarien.

Après insertion vaginale, l'absorption de la progestérone par la muqueusevaginale est rapide, comme en témoigne l'élévation des taux plasmatiques deprogestérone dès la première heure suivant son administration.

La concentration plasmatique maximale de progestérone est atteinte 2 à6 heures après application et se maintient à une concentration moyenne sur24 heures de 9,7 ng/ml après l'administration de 100 mg matin et soir. Cetteposologie moyenne préconisée induit donc des concentrations plasmatiquesphy­siologiques et stables de progestérone, similaires à celles observéespendant la phase lutéale d'un cycle menstruel normo-ovulatoire. Les faiblesvariations inter-individuelles des taux de progestérone permettent de prévoirprécisément l'effet escompté avec une posologie standard.

A des doses supérieures à 200 mg/jour, les concentrations deprogestérone obtenues sont comparables à celles décrites pendant le premiertrimestre de la grossesse.

Dans le plasma, la concentration de la 5β-prégnenolone n'est pasaugmentée.

L'élimination urinaire se fait principalement sous forme de 3α,5β-prégnanediol (pregnandiol) comme en témoigne l'augmentation progressive desa concentration (jusqu'à atteindre la concentration maximale de 142 ng/ml àla 6ème heure).

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lécithine de soja, huile d'arachide.

Enveloppe de la capsule : glycérol, dioxyde de titane (E171), oxyde de ferrouge (E172), gélatine

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 90 capsules molles ou capsules molles vaginales sous plaquette(PVC/A­luminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, avenue Georges Pompidou

92300 Levallois-Perret

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 368 073 9 6 : 30 capsules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 822 3 2 : 90 capsules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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