PROGRAF 0,5 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PROGRAF 0,5 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 0,5 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate)

Excipient à effet notoire : 62,85 mg de lactose monohydraté.

L’encre d’impression utilisée pour marquer la gélule contient destraces de lécithine de soja (0,48 % du total de la composition de l’encred’impres­sion).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélules de gélatine jaune clair opaque portant les inscriptions rouges «0.5 mg » et « [f] 607 », contenant une poudre blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention du rejet du greffon chez les transplantés hépatiques, rénauxou cardiaques.

Traitement du rejet de l’allogreffe résistant à un traitement pard’autres médicaments immunosuppresseurs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par PROGRAF nécessite une surveillance étroite par unpersonnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires.Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs etayant l’expérience de la prise en charge des patients transplantés sont àmême de prescrire ce médicament et d’instaurer les modifications dutraitement immunosuppresseur.

La substitution par inadvertance, involontaire ou en l’absence de contrôleentre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongéecontenant du tacrolimus, est risquée. Cela peut entrainer un rejet du greffonou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris sous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différencescli­niquement significatives en termes d’exposition systémique au tacrolimus.Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant dutacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulationou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillanceétroite d’un spécialiste en transplantation (voir rubriques 4.4 et 4.8).A la suite de la conversion à toute autre formulation, une surveillancet­hérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements deposologie instaurés afin d’assurer le maintien de l’exposition systémiqueau tacrolimus.

Généralités

Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sontdonnées qu’à titre indicatif. La posologie de PROGRAF doit essentiellemen­treposer sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pourchaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voirci-dessous pour les recommandations des concentrations résiduelles cibles sursang total). En cas d’apparition de signes cliniques de rejet, unemodification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.

PROGRAF peut être administré par voie intraveineuse ou par voie orale. Engénéral, le traitement peut être débuté par voie orale ; si nécessaire, lecontenu de la gélule peut être mélangé à de l’eau et administré parsonde naso-gastrique.

PROGRAF est administré en règle générale en association avec d’autresimmuno­suppresseurs en période initiale postopératoire. La dose de PROGRAF peutvarier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi.

Recommandations posologiques – Transplantation hépatique

Prévention du rejet du greffon – Adultes

Le traitement par PROGRAF par voie orale débutera à0,10‑0,20 mg­/kg/jour, en deux prises séparées (par exemple le matin et lesoir). Le traitement doit débuter 12 heures environ après latransplantation.

Si l’état clinique du patient ne permet pas d’administrer la dose parvoie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à ladose de 0,01–0,05 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures.

Prévention du rejet du greffon – Enfants

Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prisesséparées (par exemple le matin et le soir). Si l’état clinique du patientne permet pas une administration par voie orale, une dose intraveineuse initialede 0,05 mg/kg/jour sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.

Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez lesadultes et les enfants

En général, la posologie de PROGRAF est réduite pendant la périodepost-transplantation. Il est possible dans certains cas d’arrêter les autrestraitements immunosuppresseurs concomitants et d’utiliser ainsi PROGRAF enmonothérapie. L’amélioration de l’état du patient après latransplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiterdes adaptations ultérieures de la posologie.

Traitement du rejet – Adultes et enfants

L’augmentation de la posologie de PROGRAF, l’administration de dosessupplémen­taires de corticoïdes et l’introduction de cures brèvesd’anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter lesépisodes de rejet. En cas d’apparition de signes de toxicité (par exemple encas d’effets indésirables marqués – voir rubrique 4.8), il peut êtrenécessaire de réduire la dose de PROGRAF.

En cas de substitution par PROGRAF, le traitement doit débuter à la doseorale initiale recommandée pour l’immunosuppression primaire.

Pour plus d’informations sur la substitution de la ciclosporine parPROGRAF, se reporter ci-dessous au paragraphe « Adaptations de la posologiechez les populations particulières de patients ».

Recommandations posologiques – Transplantation rénale

Prévention du rejet du greffon – Adultes

Le traitement par PROGRAF par voie orale débutera à0,20‑0,30 mg­/kg/jour, en deux prises séparées (par exemple le matin et lesoir). Le traitement doit débuter 24 heures après la transplantation.

Si l’état clinique du patient ne permet pas d’administrer la dose parvoie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à ladose de 0,05–0,10 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures.

Prévention du rejet du greffon – Enfants

Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prisesséparées (par exemple le matin et le soir). Si l’état clinique du patientne permet pas une administration par voie orale, une dose intraveineuse initialede 0,075‑0,100 m­g/kg/jour sera administrée en perfusion continue sur24 heures.

Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez lesadultes et les enfants

En général, la posologie de PROGRAF est réduite pendant la périodepost-transplantation. Il est possible dans certains cas d’arrêter les autrestraitements immunosuppresseurs concomitants et d’utiliser ainsi un protocolede bithérapie basé sur PROGRAF. L’amélioration de l’état du patientaprès la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus etnécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.

Traitement du rejet – Adultes et enfants

L’augmentation de la posologie de PROGRAF, l’administration de dosessupplémen­taires de corticoïdes et l’introduction de cures brèvesd’anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter lesépisodes de rejet. En cas d’apparition de signes de toxicité (par exemple encas d’effets indésirables marqués – voir rubrique 4.8), il peut êtrenécessaire de réduire la dose de PROGRAF.

En cas de substitution par PROGRAF, le traitement doit débuter à la doseorale initiale recommandée pour l’immunosuppression primaire.

Pour plus d’informations sur la substitution de la ciclosporine parPROGRAF, se reporter ci-dessous au paragraphe « Adaptations de la posologiechez les populations particulières de patients ».

Recommandations posologiques – Transplantation cardiaque

Prévention du rejet du greffon – Adultes

PROGRAF peut être utilisé soit en association avec un traitementd’in­duction par des anticorps (permettant une administration retardée dePROGRAF) soit sans traitement d’induction par des anticorps chez des patientsclini­quement stables.

Après traitement d’induction par des anticorps, le traitement par PROGRAFpar voie orale débutera à la dose de 0,075 mg/kg/jour, administrée en deuxprises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuterdans les 5 jours suivant la transplantation, dès que l’état du patient eststabilisé. Si l’état clinique du patient ne permet pas d’administrer ladose par voie orale, le médicament doit être administré par voieintraveineuse à la dose de 0,01 à 0,02 mg/kg/jour en perfusion continue sur24 heures.

Une autre stratégie thérapeutique a été publiée dans laquelle letacrolimus par voie orale était administré dans les 12 heures suivant latransplantation. Cette approche était réservée aux patients ne présentantpas de dysfonctionnement d’organes (par exemple, insuffisance rénale). Dansce cas, une dose orale initiale de tacrolimus comprise entre 2 et 4 mg parjour était administrée en association avec le mycophénolate mofétil et lescorticoïdes, ou en association avec le sirolimus et les corticoïdes.

Prévention du rejet du greffon – Enfants

PROGRAF a été utilisé avec et sans induction par anticorps chez l’enfanttransplanté cardiaque.

Chez les patients n’ayant pas reçu de traitement d’induction paranticorps, si PROGRAF est administré initialement par voie intraveineuse, ladose initiale recommandée est de 0,03–0,05 mg/kg/jour en perfusion continuesur 24 heures, afin d’atteindre des concentrations résiduelles sanguines detacrolimus comprises entre 15–25 ng/ml. Le passage au traitement par voieorale doit débuter dès que l’état clinique du patient le permet. Lapremière dose du traitement oral doit être de 0,30 mg/kg/jour, en débutant8 à 12 heures après l’arrêt du traitement par voie intraveineuse.

Après traitement d’induction par des anticorps, si PROGRAF est administréini­tialement par voie orale, la dose initiale recommandée est de0,10–0,30 mg/kg/jour, administrée en deux prises séparées (par exemple lematin et le soir).

Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez lesadultes et les enfants

En général, la posologie de PROGRAF est réduite pendant la périodepost-transplantation. L’amélioration de l’état du patient après latransplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiterdes adaptations ultérieures de la posologie.

Traitement du rejet – Adultes et enfants

L’augmentation de la posologie de PROGRAF, l’administration de dosessupplémen­taires de corticoïdes et l’introduction de cures brèvesd’anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter lesépisodes de rejet.

Chez l’adulte, en cas de substitution par PROGRAF, une dose orale initialede 0,15 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple lematin et le soir).

Chez l’enfant, en cas de substitution par PROGRAF, une dose orale initialede 0,20–0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (parexemple le matin et le soir).

Pour plus d’informations sur la substitution de la ciclosporine parPROGRAF, se reporter ci-dessous au paragraphe « Adaptations de la posologiechez les populations particulières de patients ».

Recommandations posologiques – Traitement du rejet, autres allogreffes

Les posologies recommandées en transplantations pulmonaire, pancréatique ouintestinale reposent sur des données limitées d’études cliniquespros­pectives. PROGRAF a été utilisé aux doses orales initiales de0,10–0,15 mg/kg/jour en transplantation pulmonaire, de 0,2 mg/kg/jour entransplantation pancréatique et de 0,3 mg/kg/jour en transplantati­onintestinale.

Adaptations de la posologie chez les populations particulières depatients

Insuffisants hépatiques

Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir lesconcentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées.

Insuffisants rénaux

Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n’est pas affectée par lafonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait êtrenécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, ilest recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment pardes dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinineet la surveillance du débit urinaire).

Population pédiatrique

En général, les doses nécessaires chez l’enfant sont 1,5 à 2 foisplus élevées que chez l’adulte pour obtenir des concentrations sanguinessimi­laires.

Personnes âgées

Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessitéd’adapter la posologie chez les personnes âgées.

Substitution de la ciclosporine

Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d’unprotocole à base de ciclosporine par un protocole à base de PROGRAF (voirrubriques 4.4 et 4.5). Le traitement par PROGRAF doit être instauré en tenantcompte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l’état clinique dupatient. L’administration de PROGRAF doit être différée en cas deconcentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitementpar PROGRAF doit être instauré 12‑24 heures après l’arrêt de laciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doitse poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peutêtre modifiée.

Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sursang total

La posologie doit être basée essentiellement sur l’évaluation cliniquedes signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient.

Afin d’aider à l’optimisation de la posologie, plusieurs techniquesd’im­munoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations detacrolimus dans le sang total et parmi elles, la méthode enzymatiqued’im­munodosage semi-automatisée sur microparticules (MEIA). La comparaisondes concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeursindivi­duelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudenceet en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, enpratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué pardes méthodes d’immunodosage.

Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent êtresurveillées en période post-transplantation. En cas d’administration orale,les taux sanguins doivent donc être déterminés 12 heures environ aprèsl’adminis­tration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante. Lapériodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l’étatclinique. Etant donné la faible clairance de PROGRAF, les modifications desconcentrations sanguines peuvent n’apparaître que plusieurs jours après encas d’adaptation posologique. Les concentrations sanguines résiduelles detacrolimus doivent être surveillées environ deux fois par semaine pendant lapériode post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant letraitement d’entretien. Les concentrations sanguines résiduelles doiventégalement être surveillées après toute adaptation de la posologie, aprèsdes modifications du protocole immunosuppresseur ou après l’administrati­onconcomitante de substances susceptibles d’affecter les concentrations sur sangtotal du tacrolimus (voir rubrique 4.5).

L’analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentration­ssanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, lamajorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire detenir compte de l’état clinique du patient lors de l’interprétation desconcentrations du produit dans le sang total.

En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sontgénéralement comprises entre 5‑20 ng/ml chez les transplantés hépatiqueset 10–20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la périodepost-transplantation immédiate. Au cours du traitement d’entretien, lesconcentrations sanguines sont généralement comprises entre 5–15 ng/ml chezles transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.

Il est recommandé d’administrer la dose orale quotidienne en deux prisesséparées (par exemple le matin et le soir). Les gélules doivent être prisesimmédiatement après avoir été sorties de la plaquette. Il convientd’avertir les patients de ne pas avaler le dessicant. Les gélules doiventêtre avalées avec un liquide (de l’eau de préférence).

En général, les gélules doivent être prises à jeun ou au moins 1 heureavant ou 2 à 3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale(voir rubrique 5.2).

Durée du traitement

L’immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ;par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale nepeut être donnée.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au tacrolimus ou à d’autres macrolides.

Hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance,in­volontaire ou en l’absence de contrôle entre des formulations àlibération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ontété observées. Cela a entrainé des évènements indésirables graves,incluant le rejet du greffon ou d’autres effets indésirables qui pourraientêtre la conséquence soit d’une sous-exposition soit d’une surexposition autacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulationcon­tenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; laformulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous lasurveillance étroite d’un spécialiste en transplantation (voir rubriques4.2 et 4­.8).

Pendant la période post-transplantation immédiate, la surveillance desparamètres suivants doit être effectuée en routine : pression artérielle,ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (enparticulier le potassium), fonctions hépatique et rénale, paramètreshéma­tologiques, hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas demodifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements dutraitement immunosuppresseur doivent être envisagés.

Les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 ne doivent être co-administrésavec le tacrolimus qu'après consultation d'un spécialiste en transplantation,du fait des interactions médicamenteuses potentielles conduisant à des effetsindésirables graves, y compris un rejet ou une toxicité (voirrubrique 4.5).

Inhibiteurs du CYP3A4

L'utilisation concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter lesconcentrations sanguines de tacrolimus, ce qui pourrait conduire à des effetsindésirables graves, tels qu'une néphrotoxicité, une neurotoxicité et unallongement de l'intervalle QT. Il est recommandé d’éviter l’utilisation­concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ritonavir, cobicistat,ké­toconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine,cla­rithromycine ou josamycine) avec le tacrolimus. Si cette utilisationcon­comitante ne peut être évitée, les concentrations sanguines résiduellesdu tacrolimus doivent être surveillées fréquemment à compter des premiersjours de l'administration concomitante, sous la supervision d’un spécialisteen transplantation, afin d’ajuster la posologie du tacrolimus si nécessairepour maintenir une exposition similaire au tacrolimus. La fonction rénale,l'ECG avec l’intervalle QT et l'état clinique du patient doivent égalementêtre étroitement surveillés.

L'ajustement de la posologie doit être basé sur la situation individuellede chaque patient. Une réduction immédiate de la posologie peut êtrenécessaire au moment de l'instauration du traitement (voir rubrique 4.5).

De même, l'interruption des inhibiteurs du CYP3A4 peut modifier lemétabolisme du tacrolimus et conduire ainsi à des concentrations sanguinessub-thérapeutiques de tacrolimus ; par conséquent, une surveillance et unesupervision étroites par un spécialiste en transplantation sont requises.

Inducteurs du CYP3A4

L'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer lesconcentrations sanguines de tacrolimus et potentiellement augmenter le risque derejet du greffon. Il est recommandé d’éviter l’utilisation concomitanted'in­ducteurs puissants du CYP3A4 (tels que rifampicine, phénytoïne,car­bamazépine) avec le tacrolimus. Si cette utilisation concomitante ne peutêtre évitée, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent êtresurveillées fréquemment à compter des premiers jours de l'administrati­onconcomitante, sous la supervision d’un spécialiste en transplantation, afind'ajuster la posologie du tacrolimus, si nécessaire, pour maintenir uneexposition similaire au tacrolimus. Le fonctionnement du greffon doit égalementêtre étroitement surveillé (voir rubrique 4.5).

De même, l'interruption des inducteurs du CYP3A4 peut modifier lemétabolisme du tacrolimus et conduire ainsi à des concentrations sanguinessupra-thérapeutiques de tacrolimus ; par conséquent, une surveillance et unesupervision étroites par un spécialiste en transplantation sont requises.

Préparations de phytothérapie

Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericumper­foratum) ou d’autres préparations de phytothérapie doivent êtreévitées lors de la prise de PROGRAF en raison du risque d’interaction quiconduit soit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et àune diminution de son efficacité clinique, soit à une augmentation de laconcentration sanguine du tacrolimus et à un risque de toxicité du tacrolimus(voir rubrique 4.5).

Autres interactions

L’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit êtreévitée et il convient d’être prudent lors de l’administration detacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voirrubriques 4.2 et 4.5).

Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémian­tsdoivent être évités (voir rubrique 4.5).

Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoirdes effets neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (voirrubrique 4.5).

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination etpeuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moinsefficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Néphrotoxicité

Le tacrolimus peut provoquer une atteinte de la fonction rénale chez lespatients après la transplantation. Les patients présentant une atteinte de lafonction rénale doivent être étroitement surveillés, car il peut êtrenécessaire de réduire la posologie de tacrolimus. Le risque denéphrotoxicité peut augmenter en cas d’administration concomitante detacrolimus et de médicaments associés à une néphrotoxicité (voir rubrique4.5). L’utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments connus pouravoir des effets néphrotoxiques doit être évitée. S’il n’est paspossible d’éviter une administration concomitante, il convient de surveillerétro­itement la concentration résiduelle sanguine de tacrolimus et la fonctionrénale et d’envisager une réduction de la posologie, en cas denéphrotoxicité.

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez despatients traités par tacrolimus. La perforation gastro-intestinale étant unévénement médicalement important pouvant engager le pronostic vital ou êtreresponsable d’un état grave, un traitement adéquat devra être considérésans délai dès l’apparition de signes ou symptômes suspectés.

Les taux sanguins du tacrolimus pouvant changer de façon significative­pendant les épisodes de diarrhées, une surveillance accrue des concentrationsdu tacrolimus est recommandée lors de ces épisodes de diarrhées.

Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant descardiomyopat­hies, ont été observées en de rares occasions. La plupart de cescas étaient réversibles, survenant principalement chez des enfants présentantdes concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevéesque les taux maximums recommandés. Les autres facteurs identifiés commeaugmentant le risque d’apparition de ces signes cliniques sont unecardiopathie préexistante, l’utilisation de corticoïdes, l’hypertension,un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surchargehydrique et des œdèmes. Par conséquent, les patients à haut risque,notamment les jeunes enfants et les patients recevant une immunosuppres­sionimportante, doivent être surveillés par des méthodes telles quel’échocardi­ographie ou ECG avant et après la transplantation (par exemple,le premier examen à 3 mois, puis à 9–12 mois). En cas d’anomalies, unediminution de la posologie de PROGRAF ou un changement du traitementimmu­nosuppresseur doit être envisagé. Le tacrolimus peut allongerl’inter­valle QT et peut provoquer la survenue de torsades de pointe. Laprudence s’impose chez les patients présentant des facteurs de risquesd’allon­gement de l’intervalle QT, y compris les patients ayant desantécédents personnels ou familiaux d’allongement de l’intervalle QT,d’insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmie et d’anomaliesélec­trolytiques. La prudence s’impose également chez les patients avec undiagnostic établi ou une suspicion de syndrome du QT long congénital oud’allongement de l’intervalle QT acquis ou chez les patients recevant destraitements concomitants connus pour allonger l’intervalle QT, provoquer desanomalies électrolytiques ou augmenter l’exposition au tacrolimus (voirrubrique 4.5).

Des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’Epstein-Barr-Virus (EBV)ont été rapportés chez des patients traités par PROGRAF (voir rubrique 4.8).En cas de substitution par PROGRAF, les patients ne doivent pas recevoir untraitement antilymphocytaire concomitant. Il a été rapporté que les trèsjeunes enfants (< 2 ans) EBV-VCA-séronégatifs ont un risque accru dedévelopper un syndrome lymphoprolifératif. Une sérologie EBV-VCA doit doncêtre vérifiée chez ces patients avant d’instaurer le traitement parPROGRAF. Une surveillance étroite avec une PCR-EBV est recommandée pendant letraitement. Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieurs mois etn’indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.

Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs, en raison du risquepotentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l’exposition au soleilet aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs etl’utilisation d’un écran solaire à fort indice de protection.

Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque decancer secondaire est inconnu (voir rubrique 4.8).

Il a été rapporté que des patients traités par tacrolimus ont développéun Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR). Si lespatients sous tacrolimus consultent pour certains symptômes d’un SEPR telsque céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, unexamen radiologique (par exemple IRM) doit être effectué. Si un SEPR estdiagnostiqué, il est recommandé de contrôler étroitement la pressionartérielle ainsi que le statut épileptique et d’interrompre immédiatementle tacrolimus. La plupart des patients se rétablissent complètement après quedes mesures adéquates ont été prises.

Des affections oculaires, évoluant parfois vers une perte de la vision, ontété rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Certains cas ontfait état d’une résolution après le passage à un autre traitementimmu­nosuppresseur. Il est conseillé aux patients de signaler toute modificationde l’acuité visuelle, tout changement de la vision des couleurs, une visiontrouble ou un défaut du champ visuel, et dans de tels cas, une évaluationrapide est recommandée, avec le renvoi vers un ophtalmologue si besoin.

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont PROGRAF, ont un risqueaccru de développer des infections, notamment des infections opportunistes(bac­tériennes, fongiques, virales et à protozoaires) telles que: unenéphropathie à virus BK et une leucoencéphalo­pathie multifocale progressive(LEMP) à virus JC. Les patients présentent également un risque accrud’infections par hépatite virale (par exemple, réactivation et infection denovo par les hépatites B et C, ainsi que l’hépatite E, qui peuvent devenirchroniques). Ces infections, souvent liées à une charge immunosuppres­siveimportante, peuvent entraîner des maladies graves ou fatales, et doivent êtreprises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez lespatients immunodéprimés avec une fonction hépatique ou rénale altérée oudes symptômes neurologiques. La prévention et la gestion doivent êtreconformes aux orientations cliniques appropriées.

Des cas d’érythroblas­topénie acquise (EA) ont été rapportés chez despatients traités par tacrolimus. Tous ces patients présentaient des facteursde risque d’EA tels qu’une infection à parvovirus B19, une maladiesous-jacente ou des traitements concomitants en lien avec une EA.

Comme PROGRAF contient du lactose, les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

L’encre d’impression utilisée pour marquer les gélules de PROGRAF0,5 mg contient de la lécithine de soja. Chez les patients hypersensibles àl’arachide ou au soja, le risque et la gravité de l’hypersensibi­litédoivent être évalués au regard du bénéfice de l’utilisation de PROGRAF.Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé parle CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans laparoi intestinale a également été observé. L’utilisation concomitante demédicaments ou de produits à base de plantes connus comme étant desinhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme dutacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines. De même,l'interruption de tels produits ou de remèdes à base de plantes peut modifierle métabolisme du tacrolimus et, par conséquent, les concentrations sanguinesdu tacrolimus.

Les études pharmacocinétiques ont montré que l'augmentation desconcentrations sanguines de tacrolimus, lorsqu'il est co-administré avec desinhibiteurs du CYP3A4, résulte principalement de l'augmentation de labiodisponibilité orale du tacrolimus due à l'inhibition du métabolismegastro-intestinal. L'effet sur la clairance hépatique est moins prononcé.

Il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentration­ssanguines de tacrolimus sous la supervision d'un spécialiste en transplantationet de surveiller également le fonctionnement du greffon, l'allongement del’intervalle QT (avec ECG), la fonction rénale et les autres effetsindésirables tels qu’une neurotoxicité, lors de toute administration­concomitante de substances pouvant modifier le métabolisme par le CYP3A4 etd’ajuster la posologie ou d’interrompre la prise du tacrolimus, sinécessaire, de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus(voir rubriques 4.2 et 4.4). De même, les patients doivent être surveillésétro­itement lors de l'utilisation concomitante du tacrolimus et de plusieurssubstances qui affectent le CYP3A4, car les effets sur l'exposition autacrolimus peuvent être augmentés ou contrecarrés.

Les médicaments ayant un effet sur le tacrolimus sont répertoriés dans letableau ci-dessous. Les exemples d'interactions médicamenteuses n'ont pasvocation à être complets ou exhaustifs et, par conséquent, les informationscon­cernant la voie métabolique, les voies d'interactions, les risquespotentiels et les mesures spécifiques à prendre concernant une administration­concomitante doivent être consultées dans l'information produit de chaquemédicament associé au tacrolimus.

Médicaments ayant des effets sur le tacrolimus

Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4 ; par conséquent,l’u­tilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments métabolisés parle CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers.

La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d’administrati­onconcomitante avec le tacrolimus. En outre, des effets néphrotoxiques­synergiques/ad­ditifs peuvent se produire. Pour ces raisons, l’administrati­onconcomitante de ciclosporine et de tacrolimus n’est pas recommandée et ilconvient d’être prudent lors de l’administration de tacrolimus à despatients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de laphénytoïne.

Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifssté­roïdiens, avec pour résultat une augmentation de l’exposition hormonale,la prudence est recommandée lors du choix d’une méthode contraceptive.

Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre letacrolimus et les statines. Les données disponibles suggèrent que lapharmacocinétique des statines n’est quasiment pas modifiée en casd’association avec le tacrolimus.

Les études chez l’animal ont montré que le tacrolimus pouvaitpotenti­ellement diminuer la clairance et prolonger la demi-vie du pentobarbitalet du phénazone.

Acide mycophénolique. S’il y a une association de traitements, la prudences’impose lors du remplacement de la ciclosporine, qui interfère avec larecirculation entérohépatique de l’acide mycophénolique, par le tacrolimus,qui est dépourvu de cet effet, car cela pourrait entraîner des changements del’exposition à l’acide mycophénolique. Les médicaments qui interfèrentavec le cycle entérohépatique de l’acide mycophénolique sont susceptiblesde réduire les taux plasmatiques et l’efficacité de l’acidemycophé­nolique. Une surveillance thérapeutique de l’acide mycophénoliquepeut s’avérer appropriée lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus ouvice versa.

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination etpeuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moinsefficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée(voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données observées chez l’Homme montrent que le tacrolimus peuttraverser la barrière fœto-placentaire. Des données limitées issues depatients transplantés n’ont pas mis en évidence de risque accru d’effetsindési­rables sur le déroulement et l’issue de la grossesse pendant letraitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppres­seurs.Cependan­t, des cas d’avortement spontané ont été rapportés. A ce jour, iln’y a pas d’autres données épidémiologiques pertinentes disponibles.Etant donné la nécessité d’un traitement, le tacrolimus peut êtreenvisagé chez la femme enceinte s’il n’existe pas d’alternative plussûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.En cas d’exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandéepour détecter des effets indésirables potentiels du tacrolimus (en particulierles effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré(<37se­maines). Chez le nouveau-né, un risque d'hyperkaliémie se normalisantspon­tanément a été identifié.

Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l’embryon et le fœtus ontété observés à des doses materno-toxiques (voir rubrique 5.3).

Les données chez l’Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans lelait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus,les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par PROGRAF.

De par une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes, lafertilité des rats mâles a été altérée par le tacrolimus (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ceseffets peuvent être majorés si PROGRAF est administré en association avec del’alcool.

4.8. Effets indésirables

Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppres­seursest souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et del’utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.

La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibleset/ou répondent à une réduction de la posologie. L’administration oralesemble être associée à une incidence plus faible d’effets indésirables quel’administration intraveineuse. Les effets indésirables sont présentésci-dessous par ordre décroissant de fréquence d’apparition : très fréquent(≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000,< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Comme avec d’autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant dutacrolimus présentent fréquemment un risque accru d’infections (virales,bacté­riennes, fongiques, à protozoaires). L’évolution des maladiesinfec­tieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généraliséesou localisées peuvent se développer.

Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas deleucoencépha­lopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont étérapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dontPROGRAF.

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risqueaccru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes mais aussimalignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’EBV etdes cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement partacrolimus.

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance,in­volontaire ou en l’absence de contrôle entre des formulations àlibération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ontété observées. Suite à ces erreurs, un nombre de cas de rejet de l’organetransplanté ont été rapportés (la fréquence ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Des douleurs des extrémités ont été décrites dans un certain nombre derapports de cas publiés en tant que syndrome douloureux induit par uninhibiteur de la calcineurine (SDIC). Celui-ci se manifeste typiquement par unedouleur bilatérale et symétrique, intense, ascendante dans les membresinférieurs et peut être associé à des taux supra-thérapeutiques detacrolimus. Le syndrome peut répondre à une réduction de dose du tacrolimus.Dans certains cas, il a été nécessaire de recourir à une immunosuppres­sionalternati­ve.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas desurdosage accidentel ont été rapportés, et les symptômes suivants ont étéobservés : tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections,ur­ticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, etaugmentation des alanine-aminotransférases.

Aucun antidote spécifique du PROGRAF n’est disponible. En cas desurdosage, maintenir les fonctions vitales et assurer un traitementsym­ptomatique.

Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuseet sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on supposeque le tacrolimus n’est pas dialysable. Chez certains patients présentant desconcentrations sanguines très élevées, l’hémofiltration oul’hémodiafil­tration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. Encas d’intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l’utilisationde produits adsorbants (tels que le charbon actif) peuvent être efficacess’ils sont administrés rapidement après l’ingestion du médicament.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de lacalcineurine, code ATC : L04AD02

Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits parla liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l’accumulatio­nintracellula­ire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexeFKBP12‑ta­crolimus se lie à, et inhibe la calcineurine, conduisant à uneinhibition calcium-dépendante du signal de transduction des lymphocytes T, enempêchant ainsi la transcription d’une partie des gènes des lymphokines.

Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l’activité aété démontrée in vitro et in vivo.

Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques quisont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprimel’acti­vation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante deslymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que lesinterleukines-2 et –3 et l’interféron- γ) et l’expression durécepteur de l’interleukine-2.

Résultats des données publiées dans d’autres transplantati­onsd’organes de novo

PROGRAF est devenu un traitement reconnu comme immunosuppresseur primaireaprès transplantation pancréatique, pulmonaire ou intestinale. Dans desétudes prospectives publiées, le tacrolimus a été étudié enimmunosuppression primaire chez près de 175 patients transplantéspul­monaires, 475 patients transplantés pancréatiques et 630 patientstran­splantés intestinaux. Dans l’ensemble, le profil de sécurité dutacrolimus dans ces études publiées apparaît similaire à celui qui a étérapporté dans les grandes études où le tacrolimus était utilisé commeimmunosup­presseur primaire en transplantation hépatique, rénale et cardiaque.Les résultats d’efficacité des plus grandes études dans chaque indicationsont récapitulés ci-dessous.

Transplantation pulmonaire

L’analyse intermédiaire d’une étude multicentrique récente a portésur 110 patients randomisés (1 :1) dans le groupe tacrolimus ou ciclosporine.Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continueà une dose de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de0,05 à 0,3 mg/kg/jour. Pendant la première année post-transplantati­on,l’incidence des épisodes de rejets aigus a été plus faible chez lespatients traités par tacrolimus que chez ceux recevant de la ciclosporine(11,5 % versus 22,6 %), tout comme l’incidence des rejets chroniques(syndrome de bronchiolite oblitérante) (2,86 % versus 8,57 %). Le taux desurvie des patients à un an a été de 80,8 % dans le groupe tacrolimus et de83 % dans le groupe ciclosporine (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US,2004;Abstrac­t 22).

Une autre étude randomisée a été menée sur 66 patients traités partacrolimus versus 67 patients traités par ciclosporine. Le traitement partacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de0,025 mg/kg/jour et le tacrolimus par voie orale a été administré à la dosede 0,15 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenirdes concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 20 ng/ml. Le tauxde survie des patients à un an a été de 83 % dans le groupe tacrolimus et de71 % dans le groupe ciclosporine, et respectivement de 76 % et 66 % à deuxans. Les épisodes de rejet aigu pour 100 patients-jours ont été moinsnombreux (0,85 épisode) sous tacrolimus que sous ciclosporine(1,09 é­pisode). 21,7 % des patients sous tacrolimus ont développé unebronchiolite oblitérante versus 38,0 % sous ciclosporine (p = 0,025).Signifi­cativement plus de patients sous ciclosporine (n = 13) ont dû êtreconvertis au tacrolimus, que de patients sous tacrolimus convertis à laciclosporine (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg1995;60:580).

Dans une autre étude bicentrique, 26 patients ont été randomisés dans legroupe tacrolimus versus 24 patients dans le groupe ciclosporine. Le traitementpar tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à la dose de0,05 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,1 à 0,3 mg/kg/jouravec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentration­srésiduelles cibles comprises entre 12 et 15 ng/ml. Les taux de survie à unan ont été de 73,1 % dans le groupe tacrolimus versus 79,2 % dans le groupeciclosporine. Après transplantation pulmonaire, les patients ne présentant pasde rejet aigu ont été plus nombreux dans le groupe tacrolimus à 6 mois(57,7 % versus 45,8 %) et à 1 an (50 % versus 33,3 %) (Treede et al., JHeart Lung Transplant 2001;20:511).

Ces trois études ont montré des taux de survie similaires. Les incidencesde rejets aigus ont été numériquement plus faibles avec le tacrolimus dansces trois études, et dans l’une d’entre elles, l’incidence du syndrome debronchiolite oblitérante a été significativement plus faible avec letacrolimus.

Transplantation pancréatique

Une étude multicentrique a inclus 205 receveurs d’une doubletransplan­tation rein-pancréas, randomisés dans le groupe tacrolimus (n = 103)ou dans le groupe ciclosporine (n = 102). La dose initiale orale de tacrolimusper protocol était de 0,2 mg/kg/jour, avec ensuite des adaptations de laposologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre8 et 15 ng/ml au 5ème jour et entre 5 et 10 ng/ml après le 6ème mois. Lasurvie à un an du pancréas a été significativement supérieure avec letacrolimus : 91,3 % versus 74,5 % avec la ciclosporine (p < 0,0005), alorsque la survie du greffon rénal a été similaire dans les deux groupes. Autotal, chez 34 patients la ciclosporine a été substituée par le tacrolimus,alors que 6 patients seulement traités par tacrolimus ont dû recevoir unautre traitement (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).

Transplantation intestinale

L’expérience clinique monocentrique publiée, sur l’utilisation dutacrolimus en immunosuppression primaire après transplantation intestinale, amontré que les taux de survie actuariels de 155 patients (65 recevantl’in­testin seul ; 75 recevant le foie et l’intestin et 25 recevant unetransplantation multiviscérale) recevant du tacrolimus et de la prednisone,était de 75 % à un an, de 54 % à cinq ans et de 42 % à dix ans. Pendantles premières années, la dose initiale orale de tacrolimus était de0,3 mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellement améliorés au fur et àmesure de l’expérience accumulée pendant 11 ans. On considère quedifférentes innovations, telles que les techniques permettant la détectionprécoce d’infections à Epstein Barr (EBV) et à CMV, l’augmentation de lamoelle osseuse, l’utilisation en traitement adjuvant de daclizumab(an­tagoniste du récepteur de l’interleukine‑2), la diminution des dosesinitiales de tacrolimus avec des concentrations résiduelles cibles comprisesentre 10 et 15 ng/ml, et plus récemment l’irradiation du greffon dansl’allogreffe, ont contribué à améliorer les résultats obtenus dans cetteindication (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les études chez l’homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbéà tous les niveaux du tractus gastro-intestinal.

Après administration orale de gélules de PROGRAF, les concentration­ssanguines maximales (Cmax) de tacrolimus sont atteintes en 1 à 3 heuresenviron. Chez certains patients, le tacrolimus semble être absorbé de manièrecontinue sur une période prolongée, conduisant à un profil d’absorptionre­lativement plat. La biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus est compriseentre 20 % et 25 %.

Après administration orale (0,30 mg/kg/jour) à des transplantéshé­patiques, l’état d’équilibre des concentrations de PROGRAF est atteinten 3 jours chez la majorité des patients.

Chez des sujets sains, PROGRAF 0,5 mg, PROGRAF 1 mg et PROGRAF 5 mgGélules, se sont révélés bioéquivalents, lorsqu’ils ont étéadministrés à une dose équivalente.

La vitesse et le taux d’absorption du tacrolimus sont augmentés à jeun.Ils sont diminués en présence d’aliments, l’effet étant plus prononcéaprès un repas riche en graisses et moindre après un repas riche en hydratesde carbone.

Chez des transplantés hépatiques stables, la biodisponibilité orale dePROGRAF est diminuée en cas d’administration après un repas à teneurmodérée en graisses (34 % de l’apport calorique). Des diminutions del’AUC (27 %) et de la Cmax (50 %) ainsi qu’une augmentation du tmax(173 %) sont observées dans le sang total.

Dans une étude chez des transplantés rénaux stables recevant PROGRAFimmédi­atement après un petit déjeuner continental classique, l’effet sur labiodisponibilité orale a été moins prononcé. Des diminutions de l’AUC(2 à 12 %) et de la Cmax (15 à 38 %) et une augmentation du tmax (38 à80 %) ont été observées sur sang total.

La bile ne modifie pas l’absorption de PROGRAF.

Il existe une forte corrélation entre l’AUC et les concentration­srésiduelles sur sang total à l’état d’équilibre. Le suivi thérapeutiquedes concentrations résiduelles sur sang total permet donc une bonne estimationde l’exposition systémique.

Chez l’homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineusepeut être décrite par un modèle bicompartimental.

Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié auxérythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrationssang total/plasma d’environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus estfortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement àl’albumine sérique et à la a‑1‑glycoproté­ine acide.

Le tacrolimus est largement distribué dans l’organisme. À l’étatd’équilibre, le volume de distribution déterminé à partir desconcentrations plasmatiques est d’environ 1 300 l (sujets sains). La valeurcorrespon­dante à partir des concentrations dans le sang total est de 47,6 l enmoyenne.

La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairancecorporelle totale moyenne (TBC) de 2,25 l/h a été observée, (déterminée àpartir des concentrations dans le sang total). Chez des patients adultes ayantreçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, ont été respectivement observées. Chez lestransplantés hépatiques, la TBC des enfants est près de deux fois supérieureà celle des adultes. Des facteurs tels que de faibles taux d’hématocrite etde protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus,ainsi qu’une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considéréscomme responsables de l’augmentation des taux de clairance observés aprèstransplan­tation.

La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez des sujets sains, lademi-vie moyenne dans le sang total est d’environ 43 heures. Elle estrespectivement de 11,7 heures et 12,4 heures, chez l’adulte et l’enfanttransplan­tés hépatiques, et de 15,6 heures chez l’adulte transplantérénal. Chez les transplantés, l’augmentation de la clairance contribue à ladiminution de la demi-vie.

Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie (principalement par lecytochrome P450–3A4) et dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ontété identifiés mais un seul présente in vitro une activitéimmuno­suppressive similaire à celle du tacrolimus, les autres métabolites neprésentant qu’une activité immunosuppressive faible voire nulle. Dans lacirculation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent àfaible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas àl’activité pharmacologique du tacrolimus.

Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, laplupart de la radioactivité est éliminée dans les fèces. Environ 2 % de laradioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1 % du tacrolimus estretrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que letacrolimus est presque totalement métabolisé avant d’être éliminéprinci­palement par voie biliaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au coursdes études de toxicité menées chez le rat et le babouin. Chez le rat, letacrolimus a également provoqué des effets toxiques sur le système nerveux etl’œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez lelapin après administration intraveineuse de tacrolimus.

Lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse sous forme deperfusion rapide/bolus à la dose de 0,1 à 1,0 mg/kg, un allongement del’intervalle QTc a été observé chez certaines espèces animales. Le pic deconcentration sanguine atteint avec ces doses était supérieur à 150 ng/ml,ce qui est supérieur à plus de 6 fois le pic moyen de concentration observéavec PROGRAF en transplantation clinique.

Chez le rat et le lapin, une toxicité embryofoetale a été observée etétait limitée à des doses maternotoxiques. Chez le rat femelle, les fonctionsde la reproduction, y compris la parturition ont été altérées. Il a étéobservé une diminution de la viabilité, de la croissance et du poids denaissance de la progéniture.

La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au traversd’une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Composition de la gélule :

Hypromellose, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate demagnésium.

Enveloppe de la gélule :

Dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), gélatine.

Encre d’impression de l’enveloppe de la gélule :

Gomme laque, lécithine (de soja), hydroxypropyl­cellulose, siméticone,oxyde de fer rouge (E 172).

6.2. Incompati­bilités

Le tacrolimus n’est pas compatible avec le PVC. Les tubulures, seringues etautres équipements utilisés pour préparer ou administrer une suspension àpartir du contenu de la gélule de PROGRAF ne doivent pas contenir de PVC.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture du suremballage en aluminium : 1 an.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation concernant latempérature.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

Les gélules doivent être prises immédiatement après l’ouverture de laplaquette.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes PVC/PVDC/Aluminium ou plaquettes PVC/PVDC/Aluminium pourdélivrance à l’unité. Dix gélules par plaquette. Deux, trois, cinq, six oudix plaquettes s avec un dessicant dans un suremballage en aluminium.

Boîtes de 20, 30, 50, 60 et 100 gélules en plaquette.

Boîtes de 20 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 60 × 1 et 100 × 1 gélulesen plaquette pour délivrance à l’unité.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le tacrolimus ayant des effets immunosuppresseurs, l'inhalation ou le contactdirect avec la peau ou les muqueuses par les formulations injectables, la poudreou les granulés contenus dans les médicaments à base de tacrolimus doiventêtre évités pendant la préparation. Si un tel contact se produit, laver lapeau et rincer l'œil ou les yeux atteint(s).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASTELLAS PHARMA

26, QUAI CHARLES PASQUA

92300 LEVALLOIS PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 358 958 8 2 : 50 gélules sous plaquettes(PVC-PVDC/Aluminium)

· 34009 358 753 7 2 : 60 gélules sous plaquettes(PVC-PVDC/Aluminium)

· 34009 358 754 3 3 : 100 gélules sous plaquettes(PVC-PVDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière d’une durée de6 mois.

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