PROGYNOVA 1 mg, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PROGYNOVA 1 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valérated’estra­diol.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........1,00 mg

Pour un comprimé enrobé

Excipients à effet notoire : lactose, saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit enestrogènes chez les femmes ménopausées (au moins 6 mois depuis lesdernières règles).

L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ansest limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie est fonction de chaque cas individuel, habituellement1 comprimé par jour.

En fonction de l’évolution clinique, la posologie peut être adaptée auxbesoins individuels : l’apparition d’une sensation de tension des seins,d’une anxiété, d’une irritabilité indique en général que la dose esttrop élevée et doit être diminuée.

Si la dose choisie n’a pas corrigé les symptômes de déficitestrogé­nique, il faut l’augmenter.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômespost-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant laplus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

PROGYNOVA 1 mg peut être utilisé selon le schéma thérapeutique :

· Cyclique, (discontinu), pendant 20 à 25 jours, suivis d’un intervallelibre de tout traitement de 5 à 6 jours. Durant cet intervalle, deshémorragies de privation peuvent apparaître.

· Continu, sans aucune période d’arrêt du traitement. Un traitementcontinu, non cyclique, peut être indiqué chez les femmes dans le cas où lessymptômes de déficit estrogénique se manifestent à nouveau fortement aucours de l’intervalle libre.

S’il s’agit d’une prescription chez une femme ne prenant pas de THS oud’un relais d’un THS combiné continu, le traitement peut être commencén’importe quel jour.

Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle detraitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement parPROGYNOVA 1 mg.

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajoutépour s’opposer au développement d’une hyperplasie endométriale induite parl’estrogène. Le traitement séquentiel par des progestatifs doit se faireselon le schéma suivant :

· si le traitement est administré de façon continue, il est recommandé deprendre le progestatif au moins 12 jours chaque mois,

· si le traitement est administré de façon discontinue, le progestatifsera administré durant au moins les 12 derniers jours du traitement parl’estradiol. Ainsi, il n’y aura aucune administration hormonale pendantl’intervalle libre de chaque cycle.

Dans les deux cas, des saignements peuvent apparaître après l’arrêt dutraitement par le progestatif.

Chez les femmes hystérectomisées, il n’est pas recommandé d’associerun progestatif sauf en cas d’antécédent d’endométriose.

En cas d’oubli d’un comprimé, celui-ci doit être pris dans les12 heures suivant l’heure habituelle de la prise.

L’oubli d’un comprimé peut favoriser la survenue de « spottings » etsaignements.

Informations complémentaires concernant les populations particulières

Enfants et adolescentes

PROGYNOVA 1 mg n’est pas indiqué chez les enfants et lesadolescentes.

Personnes âgées

Aucune donnée indiquant qu’un ajustement posologique est nécessaire chezles personnes âgées n’est disponible. Pour les femmes âgées de plus de65 ans, voir rubrique 4.4.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique

PROGYNOVA 1 mg n’a pas été spécifiquement étudié chez des patientesatteintes d’insuffisance hépatique. PROGYNOVA 1 mg est contre-indiqué chezles femmes souffrant d’une maladie hépatique sévère (voirrubrique 4.3).

Patientes atteintes d’insuffisance rénale

PROGYNOVA 1 mg n’a pas été spécifiquement étudié chez des patientesatteintes d’insuffisance rénale. Aucune donnée indiquant qu’un ajustementposo­logique est nécessaire chez ces patientes n’est disponible.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein,

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (parexemple cancer de l’endomètre),

· Hémorragie génitale non diagnostiquée,

· Hyperplasie endométriale non traitée,

· Antécédent d’accident thrombo-embolique veineux ou accidentthrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, emboliepulmonaire),

· Troubles thrombophiliques connus (exemple : déficit en protéine C, enprotéine S ou en antithrombine) (voir rubrique 4.4),

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple :angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral),

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatiquejusqu’à normalisation des tests hépatiques,

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS),il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet(y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), entenant compte des contre-indications et précautions d’emploi. Pendant toutela durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur natureet leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent êtreinformées du type d’anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; cesanomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe «cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriéspar imagerie tels qu'une mammographie, doivent être pratiqués selon lesrecommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédenttraitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Lesaffections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours dutraitement par PROGYNOVA 1 mg, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,

· facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous),

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1erdegré d’hérédité pour le cancer du sein,

· hypertension artérielle,

· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique),

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire,

· lithiase biliaire,

· migraines ou céphalées sévères,

· lupus érythémateux disséminé,

· antécédent d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),

· épilepsie,

· asthme,

· otospongiose,

· chez les femmes présentant un angio-œdème héréditaire, lesestrogènes peuvent induire ou amplifier les symptômes d’unangio-œdème.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’unecontre-indication ou dans les cas suivants :

· Ictère ou altération de la fonction hépatique,

· augmentation significative de la pression artérielle,

· céphalée de type migraine inhabituelle,

· grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d’hyperplasie­endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administrati­onprolongée d’estrogènes seuls. Une augmentation du risque de cancer del'endomètre a été rapportée chez les utilisatrices d’estrogènes seuls parrapport aux non-utilisatrices, de 2 à 12 fois, en fonction de la durée dutraitement et de la dose d'estrogène (voir rubrique 4.8). A l’arrêt dutraitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’association d’un progestatifpendant au moins 12 jours par mois sur un cycle de 28 jours oul’instauration d’une association estroprogestative continue évitel'augmentation du risque associée à un traitement à based’estrogènes se­uls.

La sécurité endométriale de doses quotidiennes supérieures à 2 mgd’estradiol et à 0,625 mg d’estrogènes conjugués équins par voie oraleet à 50 µg par jour pour les patches, associées à un progestatif, n’a pasété démontrée.

Des métrorragies et des “spottings” peuvent survenir au cours despremiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieursmois après le début du traitement ou la persistance de saignements aprèsl’arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente.Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminerune pathologie maligne.

La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation­maligne ou prémaligne des foyers résiduels d’endométriose. L’associationd’un progestatif à l’estrogène doit être envisagée en cas de foyersrésiduels d’endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomiesuite à une endométriose.

Cancer du sein

L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer dusein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, ou chez cellesprenant un THS à base d’estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de ladurée du traitement.

Traitement estroprogestatif combiné

L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiativestudy (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectivesmon­trent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chezles femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné, apparaissant au boutd’environ 3 (1–4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par estrogènes seuls

L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de survenue du cancerdu sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls commeTHS. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légèreaugmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plusfaible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voirrubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus.

Les THS, en particulier le traitement estroprogestatif combiné, augmententla densité mammaire à la mammographie, ce qui peut empêcher la détectionradi­ologique d’un cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analysesuggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THSpar estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs,qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit etdiminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative),sug­gèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associéavec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-emboliques veineux

Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidentsthrombo-emboliques veineux (TEV) (par exemple une thrombose veineuse profonde ouune embolie pulmonaire). La probabilité de survenue d’un tel événement estplus élevée au cours de la première année d’utilisation du THS (voirrubrique 4.8).

Les patientes présentant un état thrombophilique connu ont un risqueaugmenté d’accident thrombo-emboliques veineux et la prise d’un THS peutaccroître ce risque. Les THS sont donc contre-indiqués chez ces patientes(voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont :utilisation d'estrogènes, âge avancé, chirurgie importante, immobilisation­prolongée, obésité (IMC>30 kg/m2), grossesse/pos­tpartum, lupusérythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n'existe aucunconsensus sur le rôle possible des varices dans les accidentsthrombo-emboliques veineux.

Comme chez tous les patients en période postopératoire, les mesuresprophy­lactiques habituelles doivent être strictement appliquées pour prévenirune TEV après la chirurgie. En cas d’immobilisation prolongée suite à uneintervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement4 à 6 semaines avant l’intervention est recommandée. Le traitement ne seraréinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse pour lesquelles unparent au 1er degré a présenté des antécédents de thrombose à un jeuneâge, des examens peuvent être proposés tout en informant de leurs limites(seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de cesexamens). Si un trouble thrombophilique associé à des thromboses chez desmembres de la famille est identifié ou si le trouble est « sévère » (parexemple déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C, oucombinaisons de troubles), le THS est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme paranticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avecprécaution.

La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En cas desurvenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureuxd’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il doit êtreconseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Maladie coronarienne

Il n’existe pas de données d’études contrôlées randomiséesdé­montrant une protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avecou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une associationd'es­troprogestatifs ou par des estrogènes seuls.

Traitement par une association estroprogestative

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lorsd'un traitement par une association estroprogestative. Puisque le risque absolude base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cassupplémentaires de maladie coronarienne due à l'association estroprogesta­tiveest très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, maisaugmentera avec l'âge.

Traitement par des estrogènes seuls

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidenced'augmen­tation du risque de maladie coronarienne chez les femmeshystérec­tomisées utilisant les estrogènes seuls.

Accidents vasculaires cérébraux ischémiques

L’utilisation d’une association estroprogestative ou d’un traitement àbase d’estrogènes seuls est associée à une augmentation du risqued'accident vasculaire cérébral ischémique jusqu'à 1,5 fois. Le risquerelatif ne change pas avec l'âge ou la durée depuis la ménopause. Cependant,comme le risque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortementdépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculairecérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (voirrubrique 4.8).

Autres précautions d’emploi

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientesprésentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitementsur­veillées. Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent donc êtreétroitement surveillées en raison de l’augmentation possible des tauxcirculants du principe actif de PROGYNOVA 1 mg.

· Les femmes avec une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtreétroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rarescas d’augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à unepancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des tauxplasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée ; elle conduità une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totalesmesurées par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurée sur colonneou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixationde la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG.Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Lestaux sériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoidbinding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent êtreaugmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants decorticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libresou actives des hormones restent inchangées. D’autres protéines plasmatiquespeuvent également être augmentées (angiotensinogène/sub­strat de larénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

· L’utilisation du THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Desdonnées suggèrent que le risque de probable démence est augmenté chez lesfemmes débutant une association estroprogestative continue ou un THS à based’estrogènes seuls après 65 ans.

· Etroite surveillance médicale (avec mesure régulière des taux deprolactine) nécessaire chez les patientes souffrant de prolactinome.

· Des chloasmas peuvent se produire en particulier chez les femmes ayant desantécédents de masques de grossesse (chloasma gravidique). Chez les femmesayant une prédisposition au chloasma, l’exposition au soleil ou auxultra-violets devrait être évitée pendant la durée du traitementpar THS.

· Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

· Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l’utilisation­concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier desiso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (p. ex : lesbarbituriques, la phénytoïne, la primidone, la carbamazépine) et lesanti-infectieux (p. ex : la rifampicine, la rifabutine, la névirapine,l’é­favirenz) ainsi que potentiellement le felbamate, la griséofulvine,l’ox­carbazépine, le topiramate et les préparations à base de plantescontenant du millepertuis (Hypericum Perforatum).

L’augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peutconduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à une modification duprofil des saignements utérins.

L’induction enzymatique peut être observée dès les premiers jours detraitement. L’induction enzymatique maximale s’observe généralement enquelques semaines. L’induction enzymatique peut perdurer pendant environ4 semaines après l’arrêt du traitement.

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie duTHS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et aprèsson arrêt.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des hormonessexuelles :

L’administration concomitante d’hormones sexuelles avec de nombreusesasso­ciations d’inhibiteurs de la protéase du VIH et des inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase inverse, dont les associations avec lesinhibiteurs du VHC, peut entrainer une augmentation ou une diminution desconcentrations plasmatiques des estrogènes. Dans certains cas, l’effet net deces modifications peut avoir des conséquences significatives.

Le résumé des caractéristiques du produit de tout traitement du VIH / VHCprescrit conjointement doit donc être consulté pour identifierd’é­ventuelles interactions et des recommandations à ce sujet.

Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 comme les antifongiquesazolés (p. ex : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, levoriconazole), le vérapamil, les macrolides (p. ex : la clarithromyci­ne,l’erythromy­cine), le diltiazem et le jus de pamplemousse peuvent provoquer uneaugmentation des concentrations plasmatiques en estrogènes.

Autres interactions

Examens biologiques

La prise de stéroïdes sexuels peut modifier les résultats de certainsexamens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens,su­rrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) tellesque la protéine porteuse des corticostéroïdes et des fractionslipi­diques/lipopro­téiques, les paramètres du métabolisme des sucres, et lesparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les valeurs restentgénéralement dans les limites des valeurs normales du laboratoire. Pour plusd’information, voir rubrique 4.4. « Autres précautions d’emploi ».

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

PROGYNOVA 1 mg n’a pas d’indication au cours de la grossesse. Ladécouverte d’une grossesse au cours du traitement par PROGYNOVA 1 mg imposel’arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n’ont pas mis enévidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintesexposées par mégarde à des doses thérapeutiques d’estrogènes.

PROGYNOVA 1 mg n’a pas d’indication au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Aucun effet sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines n’a été observé chez les femmesutilisant PROGYNOVA 1 mg.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables graves liés à l’utilisation d’un traitementhormonal substitutif sont mentionnés dans la rubrique 4.4 Mises en gardespéciales et précautions d’emploi.

Le tableau ci-après présente les effets indésirables rapportés par lesutilisatrices de traitement hormonal substitutif, classés par système organe(MedDRA).

Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire chaque réaction et sessynonymes, ainsi que les affections liées sont utilisés.

Risque de cancer du sein

· Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a étérapportée chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendantplus de 5 ans.

· L'augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices­d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'association­sestroprogesta­tives.

· Le niveau de risque dépend de la durée du traitement (voirrubrique 4.4).

· Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus largeessai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus largeméta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentéesci-après.

Plus large méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Etude WHI aux Etats-Unis

Risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1 000 femmesayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS. Chez les femmes ayant unutérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pasrecommandée en raison de l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre(voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer del'endomètre dépendait de la durée de traitement à base d'estrogènes seulset de la dose d'estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires­diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins12 jours par cycle permet de prévenir l'augmentation de ce risque. Dansl'étude MWS, l’utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné (séquentiel oucontinu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR = 1,0(0,8 – 1 ,2)).

Risque de cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaisond'es­trogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentationdu risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé unrisque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS parrapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95 % 1,31–1,56). Chezles femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraînel'appa­rition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmesâgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancerovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période decinq ans.

Risque d'accident thromboembolique veineux

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatifde survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thromboseveineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un telévénement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation duTHS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentésci-après :

Etudes WHI – risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur5 ans de traitement

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez lesutilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans (voirrubrique 4.4).

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une associationes­troprogestati­ve est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risquerelatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmentélors de l'utilisation d'un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement,mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque globald'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voirrubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – risque additionnel d'AVC ischémique sur 5 ans detraitement

Les effets indésirables suivants, considérés comme effets de classe, ontété rapportés lors de l'administration d'un traitementestro­progestatif :

· affections biliaires,

· troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe,érythème noueux,

· purpura vasculaire,

· probable démence au-delà de l’âge de 65 ans (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Un surdosage peut provoquer des nausées et des vomissements et deshémorragies de privation peuvent survenir chez certaines femmes. Il n’existepas d’antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : estrogènes, code ATC : G03CA03.

Le principe actif, le 17 ß-estradiol de synthèse, est chimiquement etbiologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il compensel’arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées etsoulage les symptômes de la ménopause.

Information sur les études cliniques

Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès lespremières semaines de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le valérate d’estradiol est rapidement et complètement absorbé.L’ester stéroïdien est scindé en estradiol et en acide valérique au coursde l’absorption et du premier passage hépatique. En même temps,l’estradiol est largement métabolisé, en estrone, estriol et sulfated’estrone.

Les concentrations maximales d’estradiol dans le plasma sont généralementat­teintes 4 à 6 heures après la prise du comprimé. Par rapport à une doseunique, des taux sériques approximativement deux fois plus élevés sontobservés après administration de doses multiples.

Après interruption d’un traitement par PROGYNOVA 1 mg, les valeurs debase de l’estradiol et de l’estrone avant traitement sont atteintes en 2 à3 jours. L'estradiol se lie à l'albumine et à la Sex Hormone Binding Globulin(SHBG). La proportion d'estradiol non liée dans le plasma est d'environ 1 à1,5 % et celle liée à la SHBG de 30 à 40 %.

Après clivage de l'ester du valérate d'estradiol exogène, le métabolismedu produit suit les étapes de biotransformation de l'estradiol endogène. Laclairance métabolique de l'estradiol a été estimée à environ 30 ml/min/kg.Les métabolites de l'estradiol sont excrétés avec une demi-vie d'environ unjour pour environ 90 % par les reins et pour environ 10 % par la bile.

L'estradiol et ses métabolites ne sont excrétés dans le lait qu'enquantités minimes. Après administration orale de valérate d'estradiol environ3 % de l'estradiol devient biodisponible.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil toxicologique de l’estradiol est connu. Il n’y a pas dedonnées précliniques pertinentes pour le prescripteur autres que cellesmentionnées dans les autres rubriques du résumé des caractéristiques duproduit (RCP).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone (K25), talc, stéarate demagnésium, saccharose, povidone (K90), macrogol 6 000, carbonate de calcium,cire de lignite, glycérol, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium), boîte de1 plaquette.

28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium), boîte de1 plaquette.

28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium), boîte de3 plaquettes.

60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium), boîte de3 plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE SAS

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 318 915 6 7 : 20 comprimés enrobés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium). Boîte de 1 plaquette.

· 34009 351 653 7 4 : 28 comprimés enrobés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium). Boîte de 1 plaquette.

· 34009 351 743 6 9 : 28 comprimés enrobés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium). Boîte de 3 plaquettes.

· 34009 318 916 2 8 : 60 comprimés enrobés sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium). Boîte de 3 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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