PROHANCE 0,5 mmol/mL, solution injectable en seringue pré-remplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PROHANCE 0,5 mmol/mL, solution injectable en seringue pré-remplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 mL de solution injectable contient 279,3 mg de gadotéridol (équivalentà 0,5 mmol/mL de gadotéridol).

Excipient à effet notoire : Ce médicament contient moins de 1 mmol(23 mg) de sodium par seringue, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (IV) en seringue pré-remplie.

Solution limpide, incolore à légèrement jaune, sans particulesvisibles.

Le pH de la solution est de 6,5 à 8,0 et l’osmolarité est de630 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

PROHANCE est indiqué chez l’adulte et l’enfant de tout âge pourle :

· Rehaussement du contraste en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) desterritoires crâniens, rachidiens et médullaires.

PROHANCE peut également être utilisé pour l’Imagerie par RésonanceMagnétique des pathologies du corps entier.

Il permet la visualisation de structures anatomiques ou des lésionsanormales et aide à la différenciation entre les tissus sains etpathologiques.

PROHANCE ne doit être utilisé que lorsque le diagnostic est nécessaire etque ce diagnostic ne peut pas être obtenu par imagerie par résonancemagnétique (IRM) sans rehaussement de contraste.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose la plus faible permettant un rehaussement de contraste suffisant àdes fins diagnostiques doit être utilisée. La dose doit être calculée enfonction de la masse corporelle du patient et ne doit pas dépasser la doserecommandée par kilogramme de masse corporelle, détaillée dans cetterubrique.

La dose recommandée chez l'adulte et l'enfant est de 0,1 mmol/kg de lasolution 0,5 mmol/mL (0,2 mL/kg).

Dans quelques cas exceptionnels, comme la confirmation du caractère uniqued'une métastase ou la détection de tumeurs leptoméningées, une deuxièmeinjection de 0,2 mmol/kg peut être administrée.

Populations particulières :

Insuffisants rénaux

PROHANCE ne doit être administré aux patients présentant une insuffisancerénale sévère (DFG < 30 mL/min/1,73 m2) et en période périopératoirede transplantation hépatique qu'après une évaluation approfondie du rapportbénéfi­ce/risque et que si les informations diagnostiques sont indispensableset ne peuvent être obtenues au moyen d'une IRM sans rehaussement du contraste(voir rubrique 4.4). S'il est nécessaire d'administrer PROHANCE, la dose nedoit pas excéder 0,1 mmol/kg de masse corporelle. Ne pas administrer plusd'une dose au cours de l'examen IRM. En raison du manque d'information sur lesadministrations répétées, les injections de PROHANCE ne doivent pas êtreréitérées, sauf si l'intervalle entre les injections est d'au moinssept jours.

Nouveau-nés jusqu'à l'âge de 4 semaines et nourrissons jusqu'à l'âged'un an

En raison de l'immaturité de la fonction rénale chez le nouveau-néjusqu'à l'âge de 4 semaines et chez le nourrisson jusqu'à l'âge d'un an,PROHANCE ne doit être utilisé chez ces patients qu'après une évaluationattentive et à une dose n'excédant pas 0,1 mmol/kg de masse corporelle. Nepas administrer plus d'une dose au cours de l'examen. En raison du manqued'information sur les administrations répétées, les injections de PROHANCE nedoivent pas être réitérées, sauf si l'intervalle entre les injections estd'au moins sept jours.

La réalisation d'une IRM du corps entier n'est pas recommandée chez lenourrisson âgé de moins de 6 mois.

Sujets âgés (à partir de 65 ans)

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Utiliser avec prudence chezles sujets âgés (voir rubrique 4.4).

PROHANCE est utilisé en voie intraveineuse et en utilisation monodose.

· Afin de garantir l’administration de la dose prescrite, l'injectiondevra être suivie d'un embole de 5 mL de solution injectable de chlorure desodium 9 g/L.

· L'examen devra être réalisé dans l'heure qui suit l'injection.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

A administrer uniquement par voie intraveineuse.

Veiller à une injection intraveineuse stricte : en cas d'extravasation, onpeut observer des réactions d'intolérance locale, nécessitant des soinslocaux courants.

Ne pas utiliser en intrathécal.

Quelle que soit la dose injectée, un risque d’hypersensibi­litéexiste.

Tous les produits de contraste pour IRM peuvent être à l’origine deréactions d’hypersensibilité mineures ou majeures, pouvant mettre en jeu lepronostic vital. Elles peuvent être immédiates (moins de 60 minutes) ouretardées (jusqu’à 7 jours). Les réactions anaphylactiques sontimmédiates et peuvent entraîner le décès. Elles sont indépendantes de ladose, peuvent survenir dès la première administration du produit, et sontsouvent imprévisibles.

Le risque de réaction anaphylactique implique d’avoir à dispositionim­médiate les moyens nécessaires à une réanimation d’urgence, incluant unchariot d’urgence.

En cas de survenue d’une réaction, les patients devraient bénéficierd’un bilan immunologique immédiat et d’un bilan allergologique spécialiséaprès un délai minimum de 4 semaines.

Les patients ayant déjà présenté une réaction lors d’une précédenteadmi­nistration d’un produit de contraste IRM à base de gadolinium, ayant desantécédents d’allergie, de réactions aux médicaments ou de troubles àtype d’hypersensibilité ont un risque augmenté de nouvelle réaction en casde ré administration du même produit, ou éventuellement d’un autre, et sontdonc considérés comme sujets à risque.

Les chocs anaphylactiques n’ont été que très rarement rapportés avecPROHANCE.

Hypersensibilité aux produits de contraste IRM

Avant l’examen :

· Identifier les sujets à risque par un interrogatoire précis sur lesantécédents.

Les corticostéroïdes et les antihistaminiques H1 ont été proposés commeprémédication chez les patients présentant le plus grand risque de réactiond’into­lérance (intolérants connus à un produit de contraste). Ilsn’empêchent cependant pas la survenue d’un choc anaphylactique grave oumortel.

Pendant la durée de l’examen, il convient d’assurer:

· une surveillance médicale,

· le maintien d’une voie d’abord veineuse.

Après l’examen :

· Après l’administration d’un produit de contraste, le patient doitrester en observation au moins 30 minutes, car la majorité des effetsindésirables graves surviennent dans ce délai.

· Le patient doit être prévenu de la possibilité de réactions retardées(jusqu’à 7 jours) (voir rubrique 4.8).

Insuffisance rénale

Avant l’administration de PROHANCE, un bilan biologique afin de rechercherune altération de la fonction rénale est recommandé chez les patients ayantdes facteurs de risque et chez le sujet âgé.

Des cas de fibrose néphrogénique systémique (FNS) ont été rapportésaprès injection de certains produits de contraste contenant du gadolinium chezdes patients ayant une insuffisance rénale sévère aiguë ou chronique(clairance de la créatinine ou DFG < 30 mL/min/1,73m²). Les patientsdevant bénéficier d’une transplantation hépatique sont particulièrement àrisque, car l’incidence de l’insuffisance rénale aiguë est élevée dansce groupe. Etant donné qu’il est possible que des cas de FNS surviennent avecPROHANCE, ce produit ne doit être administré qu’aux patients présentant uneinsuffisance rénale sévère ou durant la période pré ou post-opératoired’une transplantation hépatique qu’après une évaluation approfondie durapport bénéfice/risque et que si le diagnostic ne peut être obtenu pard’autres moyens que l’IRM avec injection de gadolinium.

La réalisation d’une hémodialyse peu de temps après l'administration dePROHANCE pourrait faciliter l’élimination de ce produit de l’organisme. Iln’est pas établi que l’instauration d’une hémodialyse puisse prévenirou traiter la FNS chez les patients qui ne sont pas déjà hémodialysés.

Nouveau-nés et nourrissons

En raison de l’immaturité de la fonction rénale des nouveau-nésjusqu’à l’âge de 4 semaines et des nourrissons jusqu’à l’âge d’unan, PROHANCE ne doit être administré à ces patients qu’après un examenapprofondi de la situation.

Sujets âgés

L’élimination rénale du gadotéridol pouvant être altérée chez lessujets âgés, il est particulièrement important de rechercher undysfonctionnement rénal chez les sujets âgés de 65 ans et plus.

Troubles du système nerveux central

La probabilité de convulsions lors de l'examen est plus élevée chez despatients souffrant d'épilepsie ou de lésions au cerveau. La surveillance dupatient est nécessaire lors de l'examen. L'équipement et les médicamentsné­cessaires au traitement rapide de possibles convulsions doivent êtredisponibles.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol(23 mg) de sodium par seringue c'est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Bêta-bloquants, substances vasoactives, inhibiteurs de l'enzyme deconversion de l'angiotensine, antagonistes des récepteurs del'angiotensine :

Ces médicaments entraînent une baisse de l'efficacité des mécanismes decompensation cardiovasculaire des troubles tensionnels: le médecin doit enêtre informé avant l'injection de complexe de gadolinium et disposer desmoyens de réanimation.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du gadotéridol chez la femmeenceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidenced'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique5.3.). PROHANCE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Seuls lesexamens absolument nécessaires devraient être effectués pendant la grossesse,lorsque le bénéfice probable dépasse largement le risque pour la mère etle fœtus.

Les produits de contraste contenant du gadolinium sont excrétés dans lelait maternel en très petites quantités (voir rubrique 5.3). Aux dosescliniques, aucun effet n'est prévu chez le nourrisson allaité en raison de lapetite quantité excrétée dans le lait et de la faible absorption intestinale.Le médecin et la mère allaitante doivent décider s'il faut poursuivrel'a­llaitement ou le suspendre pendant les 24 heures suivant l'administration dePROHANCE.

Aucun effet sur la fertilité n’a été observé durant les essais defertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PROHANCE n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques sur 2827 patients, 6,3 % des patients ontprésenté un effet indésirable lié à l’administration de PROHANCE

Les effets indésirables liés à l’utilisation de PROHANCE sontgénéralement d’intensité légère à modérée, et de naturetransitoire

Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés lors del’administration de PROHANCE depuis sa commercialisation sont lesnausées.

Les réactions d’hypersensibilité les plus fréquemment observées sontles réactions cutanées, qui peuvent être localisées, étendues ougénéralisées. Ces réactions sont le plus souvent de survenue immédiate(durant l’injection ou dans l’heure qui suit le début de l’injection) ouparfois retardée (une heure à quelques jours après l’injection).

Les réactions immédiates peuvent comprendre un ou plusieurs types demanifestations cutanées, respiratoires et/ou cardiovasculaires, survenant defaçon concomitante ou successive. Chacun de ces signes peuvent annoncer unétat de choc qui n’évolue que rarement vers un décès.

Des cas isolés de fibrose néphrogénique systémique (FNS) ont étérapportés avec PROHANCE, le plus souvent chez des patients ayant égalementreçu d’autres produits de contraste contenant du gadolinium (voirrubrique 4.4).

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous parSystème Organe Classe et par fréquence en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (³ 1/10), fréquent (³1/100 à 1<1/10), peu fréquent(³1/1 000 à 1<1/100), rare (³1/10 000 à <1/1 000), très rare(<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Réactions anaphylactiques :

Comme avec les autres chélates de gadolinium, des cas de réactionsanap­hylactiques/ d’hypersensibilité ont été rapportés avec PROHANCE. Cesréactions peuvent présenter divers niveaux de gravité incluant le chocanaphylactique voire le décès. Les effets indésirables ont concerné un ouplusieurs systèmes d’organes. Dans la plupart des cas, il s’agissait dessystèmes respiratoires, cardiovasculaires et/ou cutanéo-muqueux. Lessymptômes communément rapportés incluent: rétrécissement de la gorge,irritation de la gorge, dyspnée, inconfort dans la poitrine, sensation dechaleur, dysphagie, sensation de brûlure, œdème du pharynx ou du larynx ethypotension.

Réactions vasovagales

Des réactions vasovagales, allant rarement jusqu’à la syncope vasovagale,ont été rapportées au cours ou immédiatement après l’administration dePROHANCE. Cet état est fréquemment lié à un trouble émotionnel ou à desstimuli douloureux/dé­plaisants (ex : piqûre de l’aiguille lors de la miseen place de l’intraveineuse). Les symptômes fréquemment rapportés incluent:nausées, vertiges et diaphorèse.

Dans des cas graves, pouvant aller jusqu’à la syncope, les patients sonthabituellement pâles et diaphorétiques et présentent une altération de leurétat de conscience ainsi qu’une bradycardie. De plus, il est fréquent queles patients présentent appréhension, agitation, faiblesse et hypersécrétion­salivaire. Lors du diagnostic, il est impératif de distinguer ce type deréaction d’une réaction d’hypersensibilité afin de prendre les mesuresthérape­utiques appropriées contre la stimulation vagale.

Insuffisance rénale aiguë

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez lespatients souffrant d’une insuffisance rénale préexistante.

La fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables chezl’enfant sont similaires à ceux observées chez l’adulte. Néanmoins lesdonnées ne proviennent que d’une seule étude pédiatrique ayant porté sur103 enfants de 6 mois à 20 ans.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun surdosage n'a été rapporté.

En cas de très forte dose, la perte hydrique et électrolytique doit êtrecompensée par une réhydratation appropriée. La fonction rénale doit êtresurveillée pendant au moins trois jours.

PROHANCE peut être éliminé de l'organisme par hémodialyse. Toutefois, iln'est pas démontré que l'hémodialyse soit appropriée dans la prévention dela fibrose néphrogénique systémique (FNS).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Produit de contraste, produit de contrastepour imagerie par résonance magnétique, code ATC : V08CA04.

Le gadotéridol est un produit de contraste, paramagnétique, non ionique,utilisé dans l'imagerie par résonance magnétique.

Le gadotéridol placé dans un champ magnétique diminue les temps derelaxation longitudinaux dans les régions ciblées. Aux doses recommandées,cet effet est particulièrement sensible dans des séquences pondérées par lestemps de relaxation T1.

· osmolalité = 630 mOsm/kg

· viscosité à 20°C = 2 mPa.s

Système nerveux central

ProHance a été évalué dans 3 études cliniques portant sur un total de562 adultes (298 hommes, 264 femmes) dont l’âge variait de 18 à 87 ans,pour lesquels un examen IRM était indiqué pour pathologie intracrânienne oudu rachis. Tous les patients ont reçu une dose intraveineuse unique de0,1 mmol/kg de ProHance. L’accroissement du contraste a été observé danstoutes les études pour au moins 70% des patients avec une pathologiecérébrale et au moins 57% des patients avec une pathologie du rachis. Desinformations supplémentaires ont été obtenues après injection du produit decontraste chez 43 à 76% des patients pour les tumeurs cérébrales etrachidiennes. Les diagnostics ont été modifiés entre les imagespré-contraste et post-contraste dans 54–84% des cas pour les pathologiescé­rébrales et dans 33–76% des cas pour les pathologies rachidiennes.

Une étude a été menée pour évaluer l’efficacité d’une forte dose deProHance (0,3 mmol/kg administrée sous la forme de deux injections cumuléesde 0,1 mmol/kg puis 0,2 mmol/kg) en imagerie par RM de métastasescéré­brales chez 67 patients. La lecture des images en aveugle et en ouvert aconfirmé un nombre significativement plus élevé de lésions métastatiques­détectées avec la dose de 0,3 mmol/kg comparativement à celle de0,1 mmol/kg. Des informations diagnostiques supplémentaires ont été obtenuesen termes de nombre de lésions, d’amélioration de la visualisation deslésions et d’une meilleure définition des bordures des lésions, avec ladose de 0,3 mmol/kg, dans 64 à 78% des cas, selon les lecteurs.

ProHance a également été évalué dans une étude clinique portant sur103 enfants (54 garçons et 49 filles), avec un âge variant de 2 à20 ans, ayant une indication d’IRM cérébrale ou rachidienne. ProHance aété administré en une dose unique de 0,1 mmol/kg. L’accroissement ducontraste a été noté pour environ 60% des images et des informationsdi­agnostiques supplémentaires ont été obtenues pour 30 à 95% desimages.

Tête et cou

ProHance a été évalué à la dose de 0,1 mmol/kg dans deux essais avecanalyse en aveugle des images portant sur un total de 133 adultes (74 hommeset 59 femmes), dont l’âge variait de 19 à 76 ans, chez lesquels étaitindiqué un examen IRM de la tête et du cou extracrânien ou extrarachidien. Unaccroissement du contraste a été noté sur environ 75–82% des images.

Dans 45–48% des cas, les images post-contraste ont apporté desinformations diagnostiques supplémentaires.

Pathologies musculosquelet­tiques et des tissus mous.

Une étude a été conduite chez 174 patients (107 hommes et 66 femmes,1 de sexe inconnu) dont l’âge variait de 11 à 83 ans, suspectésd’être porteurs de pathologies musculosquelet­tiques ou des tissus mous(tumeur primitive ou secondaire et maladie inflammatoire non aiguë). Pourl’analyse de l’efficacité diagnostique, 137 patients ont reçu une dose de0,1 mmol/kg et 56 patients une dose de 0,3 mmol/kg (essentiellement pour destumeurs primitives ou secondaires, des cas d’arthrite rhumatoïde et desmaladies inflammatoires non aiguës). Les résultats ont montré quel’imagerie statique et dynamique à la dose de 0,1 mmol/kg ou de 0,3 mmol/kgap­portait des informations diagnostiques supplémentaires pour un nombresignificatif de patients, comparativement aux images pré-contraste, dans 16 %à 82% des cas pour l’imagerie statique et dans 11 à 95% des cas pourl’imagerie dynamique (tous lecteurs).

Foie

ProHance a été évalué dans une étude portant sur 201 patients adultes(102 hommes et 91 femmes) dont l’âge variait de 18 à 91 ans, chezlesquels une pathologie hépatique focale était fortement suspectée.L’é­valuation des lecteurs en aveugle a montré que les images post-contrastefournis­saient des informations diagnostiques supplémentaires dans 31 % à 68%des cas, comparativement aux images pré-contraste. Les diagnostics ont étémodifiés par l’administration du produit de contraste dans 35 % à 78 %des cas.

Sein

ProHance a été évalué dans 2 essais cliniques chez 327 femmes dontl’âge variait de 20 à 79 ans, et chez lesquelles une pathologie du seinétait suspectée. L’évaluation des images par des lecteurs en aveugle, pourdes doses de 0,1 mmol/kg (111 patientes), 0,2 mmol/kg (109 patientes) et0,3 mmol/kg (107 patientes), a montré que ProHance, à toutes les doses,permettait un accroissement du contraste des pathologies du sein dans 70% à 92%des cas et fournissait des informations supplémentaires chez 57% à 100% despatientes (tous lecteurs en aveugle, dans les 2 études).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La modélisation de la pharmacocinétique humaine a été bien décrite parun modèle de décroissance bi-exponentielle. L’ion gadoteridol est rapidementéliminé du plasma et est excrété dans les urines.

Une analyse pharmacocinétique de la population a été réalisée enconcentration-temps après administration par voie générale, en utilisant lesdonnées de 79 sujets (51 adultes volontaires dont 24 ayant une fonctionrénale altérée, et 28 enfants), âgés de 5 à 73 ans, aprèsadministration intraveineuse de gadoteridol. Le modèle de simulation montre quela cinétique du gadolinium, à partir l’âge de 2 ans, peut être décritepar un modèle bi-compartimental avec des coefficients allométriques standardset un effet de covariance de la clairance de la créatinine (reflétant le tauxde filtration glomérulaire) appliqués à la clairance du gadolinium. Lesvaleurs des paramètres pharmacocinétiques de référence (se basant sur lamasse corporelle chez l’adulte) étaient cohérentes avec la physiologieprésumée sous- jacente de la distribution et de l’élimination deProHance.

Distribution

Le volume de distribution absolu (L) était plus bas chez les sujets jeunes,mais cet effet était largement compensé par la normalisation du volume par kgde masse corporelle. Contrairement à la clairance normalisée, le volume dedistribution normalisé varie peu avec l’âge, les valeurs chez l’enfantétant dans les 15% des valeurs des adultes sans insuffisance rénale. Lesvaleurs du volume de distribution plasmatique chez le sujet sans insuffisancerénale, pour l’ensemble des valeurs agrégées, étaient de 205 ±25 mL/:kg. La demi-vie (alpha) de distribution chez les patients sansinsuffisance rénale était de 0,235 ± 0,119 h. Chez les sujets plus jeunes,la demi-vie de distribution était plus basse, avec, pour la tranche d’âge2–6 ans et celle de 6–12 ans, des valeurs respectivement de 60% et 78% desvaleurs des adultes sans insuffisance rénale. La demi-vie d’élimination(bêta) chez l’adulte sans insuffisance rénale était de 2,00 ± 0,437h.Chez les sujets plus jeunes, les demi-vies d’élimination étaient plusfaibles pour les tranches d’âge 2–6 ans et 6–12 ans, atteignant 66% desvaleurs de l’adulte.

Elimination

Les valeurs de clairance plasmatique, chez l’adulte sans insuffisancerénale, étaient de 1,38 ± 0,03 mL/min/kg. Chez les sujets plus jeunes, onobserve des valeurs normalisées de clairance plus élevées, avec, chez les2–6 ans et les 6–12 ans, des valeurs respectivement de 169% et 166% desvaleurs de l’adulte sans insuffisance rénale. Une simulation a étéréalisée pour évaluer les conséquences de l’utilisation d’une dosed’une mmol/kg chez les sujets les plus jeunes et les nouveau-nés. On aobservé pour les groupes d’âges les plus jeunes, une tendance à desconcentrations plus basses que la valeur médiane des adultes. Les demi-viesalpha ont montré une décroissance progressive avec l’âge, tandis que lesdemi-vies bêta étaient plus basses chez les patients aux alentours de 2 ans.La demi-vie la plus basse était observée chez l’enfant de 0 à 1 mois etétait de 25,5% (garçon) et 26,1% (fille) des valeurs de l’adulte sansinsuffisance rénale. La demi-vie d’élimination (bêta) la plus faible étaitobservée chez les enfants de 12 à 24 mois avec des valeurs de 78,0 et78,5 % de celles de l’adulte sans insuffisance rénale. L’emploi de dosesbasées sur le masse corporelle chez l’enfant de moins de 2 ans donne desvaleurs d’ASC et de Cmax similaires, ou plus faibles, que celles rapportéeschez l’adulte et l’enfant de plus de 2 ans, confirmant qu’aucunajustement de la posologie n’est nécessaire pour cette populationpédi­atrique.

L’excrétion urinaire cumulée moyenne était réduite en fonction dudegré d’insuffisance rénale et représentait 85,8% ± 13,4 de la doseinjectée 7 jours après l’administration, comparativement à celle dessujets normaux (94,4 ± 4,8% de la dose injectée en 24h).

Au cours de l’hémodialyse, le taux de clairance du gadotéridol étaitcomparable à celui de la créatinine et de l’urée sanguine. Environ 72% dela dose injectée ont été éliminés du sang après la première séance dedialyse, 91% après la seconde et 98% après la troisième.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les administrations de dose unique chez la souris et le rat ont montré quela dose maximale non-létale était de 7 mmol/kg et 10 mmol/kg respectivement(plus de 20 et 30 fois, respectivement, la dose clinique maximale de0,3 mmol/kg).

Des modifications de type vacuolisation de l’épithélium cortical rénal,réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observées chez le rat et lechien durant des études sur 28 jours pour des doses supérieures à0,3 mmol/kg et 1 mmol/kg respectivement.

ProHance n’a montré aucun effet génotoxique dans des séries d’essaisin vitro et in vivo.

Dans la mesure où ProHance est destiné à une administration unique, et estdépourvu d’effet génotoxique, aucune étude de carcinogenicité n’aété menée.

Une étude de fertilité a été conduite chez le rat Sprague-Dawley avecProHance à la dose maximale IV de 6 mmol/kg/jour. Aucun effet sur la fonctionrepro­ductive n’a été observé après administration de ProHance.

ProHance n’exerce aucune action négative sur le développementem­bryonnaire ou fœtal, à des doses quotidiennes d’au moins 60 fois la dosehumaine de 0,1 mmol/kg chez le lapin et d’au moins 100 fois chezle rat.

Aucun risque d’irritation locale n’a été mis en évidence aprèsadministration intra-artérielle.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Caltéridol calcique.

Trométamol.

Acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C et dansl’emballage d’origine à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Seringue pré-remplie de 10, 15 et 17 mL, composée d’un corps en verrede type I, un joint de piston en élastomère, un capuchon en élastomère depolypropylène et un luer-lock en polycarbonate transparent. Boîte de1 seringue.

Seringue pré-remplie de 15 et 17 mL en verre de type I avec nécessaired’ad­ministration pour injection manuelle (seringue, raccord, perforateur etcathéter sécurisé 22 G). Boîte de 1 seringue avec nécessaired’ad­ministration.

Seringue pré-remplie de 15 et 17 mL en verre de type I avec nécessaired’ad­ministration pour injecteur automatique Spectris Solaris (Medrad)(seringue, raccord, perforateur et cathéter sécurisé 22 G). Boîte de1 seringue avec nécessaire d’administration.

Seringue pré-remplie de 15 et 17 mL en verre de type I avec nécessaired’ad­ministration pour injecteur automatique Optistar (Guerbet) (seringue,pro­longateur, perforateur et cathéter sécurisé 22 G). Boîte de 1 seringueavec nécessaire d’administration.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

L'étiquette détachable de traçabilité placée sur la seringue doit êtrecollée dans le dossier du patient afin de permettre un suivi précis du produitde contraste à base de gadolinium utilisé. La dose administrée doitégalement être enregistrée. En cas de dossier-patient électronique, le nomdu produit, le numéro de lot et la dose doivent y être enregistrés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur. Les seringues pré-remplies usagées doiventêtre détruites selon les procédures en vigueur applicables aux produits decontraste d’imagerie.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BRACCO IMAGING FRANCE

7 RUE LEONARD DE VINCI

91300 MASSY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 350 827 1 8: 10 mL en seringue pré-remplie (verre detype I).

· 34009 350 828 8 6: 15 mL en seringue pré-remplie (verre detype I).

· 34009 300 119 7 3 : 15 mL en seringue pré-remplie (verre) avecnécessaire d’administration pour injection manuelle (seringue, raccord,perforateur et cathéter).

· 34009 300 119 8 0 : 15 mL en seringue pré-remplie (verre) avecnécessaire d’administration pour injecteur automatique Spectris Solaris(seringue, raccord, perforateur et cathéter).

· 34009 302 196 4 5 : 15 mL en seringue pré-remplie (verre) avecnécessaire d’administration pour injecteur automatique Optistar (seringue,raccord, perforateur et cathéter)

· 34009 350 829 4 7: 17 mL en seringue pré-remplie (verre).

· 34009 300 118 6 7 : 17 mL en seringue pré-remplie (verre) avecnécessaire d’administration pour injection manuelle (seringue, raccord,perforateur et cathéter).

· 34009 300 118 8 1 : 17 mL en seringue pré-remplie (verre) avecnécessaire d’administration pour injecteur automatique Spectris Solaris(seringue, raccord, perforateur et cathéter).

· 34009 302 196 6 9 : 17 mL en seringue pré-remplie (verre) avecnécessaire d’administration pour injecteur automatique Optistar (seringue,raccord, perforateur et cathéter).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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